第三十五章 肾上腺皮质激素类药

第三十五章 肾上腺皮质激素类药 基本要求重点难点讲授学时内容提要 1 基本要求 TOP 1.1 掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应、应用注意事项及禁忌证。 1.2 熟悉糖皮质激素抗炎作用的作用机制。 1.3 了解盐皮质激素类药的药理作用；促皮质素及皮质激素抑制药。 2 重点难点 TOP 2.1 重点 糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应、应用注意事项及禁忌证。 2.2 难点 糖皮质激素的药理作用及作用机制。 3 讲授学时 TOP 建议 3 学时 4 内容提要 TOP 肾上腺皮质激素按其生理作用可分为糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）和盐皮质激 素(mineralocorticoids)两大类。GCs 在大剂量时所呈现的抗炎和免疫抑制效应是其发挥治疗 作用的主要药理学基础；而它对物质代谢的影响则是其不良反应和并发症的主要原因。应 用 GCs 必须严格掌握适应证。此外，若用于治疗感染性疾病必须与大剂量有效抗菌药物联 合使用。 (一) GCs 的药理作用及其机制 1对代谢的影响 蛋白质代谢：加速蛋白质分解代谢，增高血清氨基酸和尿中氮的 排泄量，造成负氮平衡；大剂量还能抑制蛋白质合成；糖代谢： 减少葡萄糖的利用，促 进糖原异生，增加肝、肌糖原含量，升高血糖；脂质代谢：长期大剂量使用可促使皮下 脂肪分解、重新分布，形成向心性肥胖；核酸代谢：可诱导某种特殊的 mRNA 合成，表 达出抑制细胞膜转运功能的蛋白质，从而使细胞合成代谢抑制，分解代谢增强；水和电 解质代谢：影响较弱，但也有一定保钠排钾作用。 2 2允许作用 对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件， 称为允许作用（Permissive action） 。 3抗炎作用及机制 在急性炎症初期，抑制毛细血管通透性、白细胞浸润及吞噬反 应，减少各种炎性介质的释放，从而减轻渗出及局部水肿；在炎症后期，抑制毛细血管和 纤维母细胞的增生及胶原蛋白的合成，防止粘连及瘢痕形成。 抗炎机制： （1）基因效应：是 GCs 发挥作用的基本机制。热休克蛋白 90（heat shock proteins，HSP90）可与 GC 受体（GR）结合，使受体处于失活状态。一旦 GC 进入细胞与 GR 结合使 GR 构象发生改变，则 HSP 与 GR 分离，且 GR 发生磷酸化，转变为活性态。 活化的 GC-GR 复合物快速地转位进入细胞核，在细胞核内与特异性 DNA 位点即靶基因的 启动子（promoter）序列的 GCs 反应元件（GRE）或负性 GCs 反应元件（nGRE）相结合， 影响基因转录，相应地引起转录增加或减少，改变介质相关蛋白的水平，进而对炎症细胞 和分子产生影响而发挥抗炎作用。具体表现如下：诱生炎症抑制蛋白脂皮素 l；抑制诱生 型 NO 合成酶和环氧化酶 2；抑制细胞因子及粘附分子的表达；诱导炎细胞的凋亡。 （2）快速效应：是 GCs 发挥作用的另一重要机制。主要包括非基因的受体介导效应 和生化效应两类。其主要特点表现为起效迅速，对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感。 4抑制免疫与抗过敏作用 （1）对免疫系统的抑制作用：随动物种属不同而有明显差异。大鼠、小鼠、家兔等较 敏感，而豚鼠、猴和人的敏感性则较差。GCs 能干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖， 阻断致敏 T 淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的募集从而抑制皮肤迟发性过敏反应。 其机制与诱导淋巴细胞 DNA 降解；影响淋巴细胞的物质代谢；诱导淋巴细胞凋亡； 抑制核转录因子 NF-B 活性。 （2）抗过敏作用：能减少过敏介质的产生，因而减轻过敏性症状。 5抗休克作用 常用于严重休克，特别是中毒性休克的治疗。其机理为：（1）稳定 溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardial depressant factor, MDF）的形成。 （2）抑制某些 炎性因子的产生，减轻全身炎症反应综合症及组织损伤，使微循环血流动力学恢复正常， 改善休克状态；（3）提高机体对细菌内毒素的耐受力；（4）兴奋心脏、加强心脏收缩力 和扩张痉挛收缩的血管。 6其他作用 （1）退热作用：用于严重的中毒型感染及晚期癌肿的发热，常具有迅速而良好的退热 3 作用。 （2）中枢神经系统：可使中枢的兴奋性提高，偶可诱发精神失常; 大剂量可致儿童惊 厥。 （3）血液与造血系统：大剂量可使血小板、红细胞及中性白细胞数增多；但却降低中 性白细胞功能。此外，可使血液中淋巴细胞减少，但存在明显的动物种属差异。 （4）骨骼：大剂量长期应用可出现骨质疏松，尤其是脊椎骨，甚至发生压缩性骨折、 楔形及鱼骨样畸形。 (二) GCs 的临床应用 1严重感染或炎症 （1）主要用于中毒型感染或同时伴有休克的严重急性感染者：其目的在于迅速消除机 体的过度炎症反应，减轻症状，以防止心、脑等重要器官的严重损害，争取时间以利于抗 菌药物控制感染。宜在有效、足量抗菌药物治疗感染的前提下，给予 GCs 进行辅助治疗。 病毒性感染一般不用 GCs。但其对流行性腮腺炎、严重传染性肝炎、乙型脑炎和麻疹等， 也有缓解症状作用。 对于多种结核病的急性期，尤其是以渗出为主的结核病，如结核性脑膜炎、心包炎、 胸膜炎、腹膜炎等，在早期应用抗结核药物治疗的同时辅以短程 GCs，可迅速退热、减轻 炎症渗出，使积液消退，减少愈合过程中纤维增生及粘连的发生。 （2）防止某些炎症的后遗症：应用 GCs 可减少炎性渗出，防止组织过度破坏，抑制 粘连及疤痕的形成，从而防止某些炎症后遗症的发生。 2自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病 （1）自身免疫性疾病： 如严重风湿热、全身性红斑狼疮和肾病综合征等应用 GCs 后 可缓解症状。对多发性皮肌炎，GCs 为首选药。不宜单用，一般采用综合疗法，以免引起 不良反应。 （2）过敏性疾病：如血管神经性水肿和过敏性休克等，此类疾病一般发作快，消失也 快，主要应用肾上腺素受体激动药和抗组胺药物治疗。对严重病例或其它药物无效时，可 应用 GCs 作辅助治疗。 （3）器官移植排斥反应：若与免疫抑制剂如环孢霉素 A 等合用，疗效更好，并可减 少两药的剂量。 3抗休克治疗 在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间突击使用大剂量 GCs 用 于感染中毒性休克；在补液补电解质或输血后效果不佳的低血容量性休克者，可合用超大 4 剂量的 GCs 进行治疗。可与首选药肾上腺素合用用于过敏性休克的治疗。 4血液病 对急性淋巴细胞性白血病、粒细胞减少症、再生障碍性贫血、血小板减少 症和过敏性紫癜等均有一定疗效。 5局部应用 局部用药即可对湿疹、肛门搔痒、接触性皮炎、牛皮癣及眼前部炎症等 产生疗效。 6替代疗法 适用于急、慢性肾上腺皮质功能不全者。 (三) GCs 的不良反应 1大剂量长期应用引起的不良反应 （1）医源性肾上腺皮质功能亢进：又称类肾上腺皮质功能亢进综合征，是过量 GCs 引起物质代谢和水盐代谢紊乱所致。 （2）其他：如诱发或加重感染、诱发或加剧胃、十二指肠溃疡、可致动脉粥样硬化和 高血压以及骨质疏松、伤口愈合迟缓、肌肉萎缩等。 2停药反应 （1）医源性肾上腺皮质功能不全：长期大量用药，可导致肾上腺皮质萎缩；若减量过 快或突然停药时，可诱发肾上腺皮质机能不全。临床表现为低血压、休克、恶心、呕吐和 乏力等，需及时抢救。防治措施如下: 停药须经缓慢的减量过程，不可骤然停药；停用 GCs 后应连续应用 ACTH 7 天左右; 在停药 1 年内如遇应激情况，应及时投予足量的 GCs。 （2）反跳现象：指突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。其发生可能与病人对激 素产生了依赖性或病情尚未完全控制有关。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再缓慢 减量、停药。 3禁忌证 严重的精神病(过去或现在)和癫痫、角膜溃疡、活动性消化性溃疡病、新 近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能亢进症、糖尿病、严重高血压、孕妇、 抗菌药物不能控制的感染如麻疹、水痘、霉菌感染等。 （1）小剂量替代疗法：适用于治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全症(包括肾上腺危象、 阿狄森氏病)、肾上腺次全切除术后及脑垂体前叶（腺垂体）功能减退。一般维持量，可的 松每日 12.525mg,或氢化可的松每日 1020mg。 （2）一般剂量长期疗法：多用于结缔组织病和肾病综合征等。常用泼尼松口服，开始 每日 1030mg，一日 3 次，获得临床疗效后，逐渐减量，每 35 天减量 1 次，每次按 20% 左右递减，直到最小维持量。最小维持量应比生理上分泌的 GCs 量稍高，按泼尼松计算， 5 生理量应为 7.5mg（相当于氢化可的松 37.5mg） 。维持量用法有两种：每日晨给药法 即 每晨 78 时 1 次给药，用短时间作用的 GCs，如可的松，氢化可的松等。隔晨给药法 即 每隔一日，早晨 78 时给药 1 次。皮质激素的分泌具有昼夜节律性，每日上午 810 时为 分泌高峰，随后逐渐下降，午夜 12 时为低潮，这是由 ACTH 昼夜节律所引起。临床用药 可随这种节律进行，即长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总 药量在隔日早晨一次给予，此时正值皮质激素正常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制性 影响较小。此法应当用中效的 GCs 如强的松、强的松龙，而不用长效的 GCs，以免引起对 下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制。 在长时间使用 GCs 治疗过程中，遇下列情况之一者，应撤去或停用 GCs：维持量已 减至正常基础需要量（如泼尼松每日 57.5mg） ，且经长期观察，病情确已稳定不再活动者； 伴有严重副作用或并发症，难以继续用药者；治疗效果差，不宜再用 GCs，需改药者。 （3）大剂量冲击疗法：适用于急性、重度、危及生命的疾病的抢救，常用氢化可的松 静脉给药，首剂 200300mg，一日量可超过 1g，以后逐渐减量，疗程不超过 35 天。例如， 抑制器官移植急性排斥危象时，可采用氢化可的松静脉给药，3 天序贯用量为 3、2 和 1g， 必要时加用环磷酰胺，常可迅速见效。大剂量应用时宜并用氢氧化铝凝胶等以防止急性消 化道出血。 （五）盐皮质激素类药的药理作用、机制及临床应用 盐皮质激素类（Mineralocorticoids）主要有醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮 （desoxycorticosterone）两种，因其对水、盐代谢有较强的作用，而对糖代谢的作用很弱而 得此名。醛固酮主要促进远曲小管中 Na+、Cl-的重吸收和 K+、H+的排出，其中潴 Na+的作 用是原发的。此外，醛固酮对唾液腺、汗腺、肌肉和胃肠道粘膜细胞也同样有潴 Na+、排 K+的作用。 故醛固酮分泌过多可使唾液、汗液和粪中 Na+降低而 K+增高。醛固酮潴钠排 钾机理是：通过与肾远曲小管上皮细胞内特殊受体相结合，转位进入细胞核，作用于染色 质 DNA，引起某种特异 mRNA 的合成，生成一类醛固酮诱导蛋白质(aldosterone induced protein, AIP)，使上皮钠通道（epithelial sodium channel，ENaC）活性增强，表现为 ENaC 开放频率及开放数目增加，从而促进肾小管细胞膜对 Na+的重吸收。去氧皮质酮在机体内 分泌量微，具有与醛固酮相似的潴钠排钾作用。但对糖代谢几无影响。 临床上，去氧皮质酮与 GCs(如可的松或氢化可的松)合用作为替代疗法，治疗慢性肾 上腺皮质机能减退症，以纠正病人失钠、失水和钾潴留等，从而恢复水和电解质的平衡。 6 替代疗法的同时，须每日补充食盐 610g。如伴有其他疾病如活动性结核病者，尚需积极 进行抗结核等原发疾病的治疗。 （六）促皮质素及皮质激素抑制药 1促皮质素 天然的促皮质素（Adrenocorticotrophic Hormone，ACTH）由垂体前叶 嗜碱细胞合成分泌，受下丘脑促皮质素释放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)的调 节，对维持机体肾上腺正常形态和功能具有重要作用。ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎 缩、分泌功能减退。 ACTH 口服后易在胃内被胃蛋白酶破坏而失效，因此只能注射应用。其主要作用是促 进 GCs 分泌，但只有在皮质功能完好时方能发挥治疗作用。临床上可用于诊断脑垂体前叶 -肾上腺皮质功能水平状态及长期使用皮质激素的停药前后的皮质功能水平，以防止因盲目 停药而发生皮质功能不全。 2皮质激素抑制药 皮质激素抑制剂可代替外科的肾上腺皮质切除术，临床常用的有 美替拉酮和米托坦等。 美替拉酮（metyrapone，又称甲吡酮）能抑制 11-羟化反应，干扰 11-去氧皮质酮转化 为皮质酮，抑制 11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松，而降低它们的血浆水平。临床用 于治疗肾上腺皮质肿瘤和产生 ACTH 的肿瘤所引起的氢化可的松过多症；还可用于垂体释 放 ACTH 功能试验。可引起消化道反应、眩晕等不良反应。 米托坦（mitotan，又称双氯苯二氯乙烷，O,P-DDD）为杀虫剂滴滴涕（DDT）一类化 合物。它能相对选择性地作用于肾上腺皮质细胞，对肾上腺皮质的正常细胞或瘤细胞均有 损伤作用；尤其是选择性地作用于肾上腺皮质束状带及网状带细胞，使