第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药

药药 理理 学学 pharmacology 第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药 离子通道病 细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础，离子通道特定位点的突 变将导致其激活、失活功能异常，引起细胞功能紊乱，形成各种遗传性疾病。近年来，医 学和生物学界开始关注细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道功能改变离子通道基 因缺陷或功能改变与某些疾病的密切关系。随着分子生物学技术的发展，已知一些疾病的 发生与特定通道基因的改变有关，即通道基因的突变会导致其相应的通道蛋白结构与功能 异常，进而诱发机体发生遗传性疾病（即遗传性或原发性离子通道病） ，同时某些疾病又可 使某种离子通道功能甚至结构发生改变（即继发性改变） 。随着离子通道生理学、病理学和 分子遗传学等方面的研究进展，人们对离子通道病的发病机制有了更深入的认识，将有助 于开辟离子通道病治疗的新途径。 离子通道病离子通道病（Ion Channelpathies）是离子通道基因缺陷与功能改变所引起的先天性与 获得性疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。近来大量研究表明，钠、钾、钙及氯通道的分 子结构发生异常，都可以导致疾病的发生。根据引起疾病通道的不同可分为钠通道病、钾 通道病、钙通道病及氯通道病。 第一节第一节 钠通道病钠通道病 电压门控性钠离子通道（简称钠通道）是存在于大多数可兴奋细胞膜上的膜内蛋白质， 它主要在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位 0 期的形成。钠通道蛋白 结构及其编码基因发生改变，将引起相关疾病，即钠通道病。 一、骨骼肌钠通道疾病 成年人骨骼肌钠通道 亚基的编码基因一旦发生突变后可造成一组临床上症状相似的 遗传性疾病，研究资料表明人类染色体 17q23 位上钠通道 亚基 SCN4A 基因突变可诱发 高血钾性周期性麻痹、先天性肌强直或非典型性肌强直等疾病。 （一）高血钾性周期性麻痹 高血钾性周期性麻痹高血钾性周期性麻痹 HyperPP（hyperkalemic periodic paralysis，又称 Gamstorp,s disease） 是一种显性遗传性肌肉疾病。它的临床症状呈一过性肌无力或麻痹，通常在运动 后休息时发作或因摄入富钾食物造成血液中 K+浓度升高所引起。临床上 HyperPP 病人在麻 痹发作前往往会出现肌强直征兆。病人的麻痹性发作与血液中钾离子浓度升高相关。大多 数 HyperPP 是由钠通道 亚基的 M1592V 和 T704M 突变所引起的，A1156T 和 M1360V 突 变也可导致出现 HyperPP 的症状。T704M 位于结构域 S5片段膜内侧，M1592V 位于结 构域 S6片段的膜内侧，这两个结构域中的 S5和 S6片段被认为参与了通道失活化门控部件 接受位点（receptor site）的形成。对 HyperPP 病人活检肌肉纤维的电生理记录显示了一个 持续的钠电流。该电流在低膜电位状态（-70mV）下仍可被激活。虽然对 HyperPP 突变基 因在哺乳动物细胞系中表达后进行了广泛的研究，但突变钠通道诱发骨骼肌麻痹的机制尚 无定论。Cannon 和 Sttritt Meffer 曾报道：大鼠骨骼肌钠通道 M1592V 和 T704M 突变体的 异常失活化过程是由于短时程内通道开放次数和重复发放频率的增加所致。这一结果似乎 与单个钠通道在快和慢门控方式之间自发切换的观察结果及所提出的门控假说相一致，并 更倾向于慢门控机制。与此相反，Cumins 等也对大鼠骨骼肌 T704M 突变体进行了研究。 他们发现突变通道活化的电压依赖性朝着负膜电位移动了 10l5mV，而突变型与正常钠通 道在快速失活化的动力学、电压依赖性或恢复过程等方面无明显差别。另据报道，通道活 化的电压依赖性改变会导致活化和失活化过程之间有重叠，该重叠可由在-70-35mV 电压 范围内检测到的持续钠电流以及在病人肌纤维中观察到的去极化加以解释。肌纤维去极化 将导致绝大多数正常钠通道失活化，使肌肉不能兴奋。此外，外部 K浓度升高可引起完 整肌细胞和肌管中突变钠通道的功能异常。相反，在被分离的细胞膜片或异源细胞所表达 的突变钠通道对膜外 K+浓度不敏感，提示 K+可能通过改变膜电位的方式间接发挥作用。 （二）先天性肌强直病 先天性肌强直病（paramyotonia congenita，PC 又称 Eulenburgs disease） 的临床症状 特点是：肌肉强直，寒冷环境会加剧肌肉的僵硬程度，被动的高强度肌肉活动会引起长时 期的肌无力。病人的肌强直症状不能通过肌肉活动得到缓解和恢复。PC 属于常染色体显性 遗传疾病，与钠通道的 T1313M、L1433R、R1448H、R1448C 和 A1156T 等位点突变有关。 此外，A1156T 突变也可产生兼有 HyperPP 和 PC 的临床症状。 T1313M 突变位点位于胞内涉及通道失活装置的结构域连接环上。该环如同铰 链盖调控通道的失活化过程。其中 IFM（14881490）三联残基如同铰链盖，由于 T1313M 突变位点与 IFM 三联残基相邻，可能会减弱 IFM 盖与通道内口间的疏水作用，造 成通道失活化不完全，进而诱发持续较大的钠电流。另三个突变点（L1433R、R1448H 和 R1448C）位于钠通道结构域 S4或 S3膜外口处。这些片段被认为是通道的电压感受器。 将 PC 病人的肌纤维冷却到约 27后，可诱发肌纤维膜的去极化产生自发动作电位和 持续收缩。这一现象归因于钠通道的失活化异常而导致的持续内向钠电流。在哺乳动物细 胞系中表达的 R1448H 和 R1448C 突变体显示钠通道的活化过程有细小改变，且其失活化 速率减慢，而恢复速率则加快。单通道记录显示突变通道重复开放以及开放时间增加。这 些特性与突变钠通道的开放和失活化状态间转换“脱节”相对应，这将导致突变通道的活化 和失活化过程之间部分脱偶联。通道突变可能在一定程度上改变了其蛋白各构象状态的相 对能量水平，从而形成不同的失活化方式。 PC 和 HyperPP 病人肌肉活检标本的电生理记录，发现两者都具有钠电流失活化过程异 常的共性。不同的是：当河豚毒素（TTX）敏感的持续钠电流引起较小的去极化膜电位和 重复发放的动作电位时，可导致 PC，而当持续钠电流引起较大的去极化膜电位，使细胞失 去兴奋性时，则可诱发 HyperPP。 （三） 钾离子恶化性肌强直病 钾离子恶化性肌强直病（K+ -aggravated myotonia, PAM） 其临床症状与 PC 十分相似。 最显著特点是：肌肉在静息后再活动时会出现僵硬症状。病人的肌强直症状不表现温度依 赖性，但症状可被摄入的 K+所加剧。分子病理学研究发现，PAM 与钠通道 SCN4A 基因上 的 S804F、I1160V、G1306E/V/A 或 V1589M 突变有关，临床 PAM 具有显著的 K+依赖性。 S804F 点突变可导致兼有 PC 和 PAM 共同特点的临床症状。S804F 位于结构域 S6膜内侧， V1589M 位于结构域 S6片段的膜内侧，I1160V 位于结构域 S5膜内侧。这些片段均被 认为是参与形成通道失活化门控部件的接受体。 导致 PAM 的 G1306E/V/A 突变位点也位于结构域连接环上。由于 1306-Gly 的 侧链很小，使整个铰链具有高度的弯曲灵活度。一旦 Gly 被其它大分子残基如 Ala、Val 或 Glu 取代，便会降低铰链的弯曲灵活度，导致通道失活化受阻，最终引起疾病的临床表 现。例如，比较在人胚胎肾细胞（HEK293）表达的 PAM 病变钠通道与野生型钠通道的电 生理特性，发现 G1306A 突变体只有 1 值增加，而 G1306V 和 G1306E 突变体的失活化时 间常数（l 与 2）和稳态电流与峰电流的比值（Iss/Ipeak）都明显增加，且 G1306E 突变体 的稳态激活曲线发生漂移。由此表明，在通道 1306 位点上残基的分子越大，电生理的异常 活动越突出，所对应的 PAM 临床症状也越明显。 同时在 HEK293 细胞中表达的 V1589M 突变体与野生型的电生理特性的比较，发现突 变体的稳态电流与峰电流的比值（Iss/Ipeak）明显增加，且失活化后的恢复过程明显加快 （其两个时间常数 l 与 2 变大） ，表明突变加速了通道由失活化态向关闭状态与开放状态 的转换过程。 胞外 K+浓度升高对 HEK293 中表达的 V1589M 突变体和野生型钠通道的电流都没有影 响。提示 K+浓度升高可能是通过间接方式加剧 PAM 的症状，如胞外 K+浓度升高可诱发细 胞膜的去极化，促发突变钠通道的电活动紊乱，使病人的临床症状加剧。 （四） 非典型肌强直病 非典型肌强直病（atypical myotonia，AM 或 myotonia fluctuans）与 PAM 的临床症状 几乎对应重叠，如肌肉僵硬、温度的非依赖性及由胞外 K+浓度升高引起的影响等。同时， 造成 AM 的病因也被归结于钠通道 SCN4A 基因上 I1160V、G1306E/V/A 或 V1589M 位点 突变。AM 钠通道突变体的电生理记录也与 PAM 相似。此外，另一种被称之为琥珀胆碱诱 发的咬肌僵硬（masseter muscle rigidity，MMR）病因也被认为是由于 SCN4A 基因上的 G1306A 突变所致。尽管存在着上述种种雷同的迹象与因素，在医学上 AM、PAM 和 MMR 是否归属同一病种在现有文献中尚无定论。 二、心脏疾病 （一）第三类长 QT 间隔症（LQT3） 长 QT 间隔症（LQTs） 的临床诊断特征是：心律失常，心电图 QT 间隔延长，心肌细 胞复极化异常。在正常生理条件下，内向电流和外向电流之间存在动态平衡。正常心肌细 胞膜去极化后，细胞的外向电流超过内向电流，使膜复极化。若心肌细胞存在持续的内向 电流或细胞外向电流减小则可使动作电位延长，导致 QT 间隔的延长，引起 LQTs。目前己 鉴别到四种 LQTs 相关的基因座（loci） ，在已被克隆 3 个基因中 2 个为编码钾通道，1 个为 编码钠通道。 LQT3 是 LQTs 病的第三类型，可引起病人意识突然丧失，癫痫发作，甚至猝死。分子 病理学研究表明，位于染色体 3P21-24 上编码心肌钠通道（hH1）SCN5A 突变后可诱发 LQT3。发现其突变部位在构成通道失活化门控部件的和结构域间连接环上缺失了三个 保守氨基酸残基（1505-Lys、1506-Pro 和 1507-Gln） ，和各结构域中连接跨膜片段 S4 和 S5间的环上发生了 N1325S 和/或 R1644H 点突变，或结构域 S4片段中 R1623Q 点突变。 基因突变体可引起延迟钠电流增大，使得膜去极化水平增加，导致 QT 间隔延长。电生理 记录到爪蟾卵母细胞中表达的突变型钠通道的持续内向钠电流。该增大的内向钠电流被认 为可能由两种异常的失活化方式形成：通道失活化态的稳定性降低，加速了失活化后的 恢复过程，使通道重复开放间隔缩短; 通道失活化异常，即由正常门控方式转换为爆发性 活动的门控方式，从而延长其爆发性活动的持续时间。 （二）原发性心室纤颤 原发性心室纤颤（idiopathic ventricular fibrillation, IVF） 许多原发性心室纤颤患者在 第一次发病时猝死，其主要原因是心跳陡然过速（200400 次/min） ，且无规律，导致心脏、 大脑和整个机体供血紊乱。SCN5A 基因被认为是诱发 IVF 的分子基础。诱发 IVF 的基因 突变部位已被确证在三个部位：位于结构域 S1和 S2片段间胞外连接环上的 R1232W 和位于结构域 S3和 S4片段间胞外连接环上的 T1620M；由于在 SCN5A 基因内含子 7 的剪接供体部位添加了两个 AA 核苷酸，使该基因的剪接过程遭到破坏；SCN5A 基因的 1397 位密码子缺失一个核苷酸 A，使通道结构域中 S6片段部分，结构域中 S1S6片 段部分直至通道蛋白的羧基端部分缺损，导致符合阅读框的翻译终止。 电生理记录观察了爪蟾卵母细胞表达的野生型和突变型（R1232W+T1620M）钠通道 的电活动性质。结果表明，二者的稳态激活电导-电压曲线图无明显差异，突变型的稳态失 活化的电压比野生型向正膜电位方向漂移约 l0mV。当电位恢复至约-80mV 时，突变型比 野生型通道的失活化后的恢复过程明显加快，提示突变使得通道的失活化动力学发生了改 变。SCN5A 基因突变虽是诱发 IVF 和 LQT3 的共同病因，但两者间存在着一个明显的电生 理差异，即当可诱发 IVF 的 SCN5A 突变型基因（R1232W+T1620M）在爪蟾卵母细胞中表 达后，观察不到细胞的持续内向钠电流。在心电图上，IVF 病人具有右束支传导阻滞和 ST 段升高的特征，而 LQT3 病人的 QT 间隔却显著延长。 诱发钠通道遗传性疾病的突变点似乎遍布于整个通道的序列，且几乎均与通道的失活 化过程改变有关。 第二节第二节 钾通道病钾通道病 钾通道病是由于编码 K+通道的基因发生突变而引起的一系列疾病。由于 K+通道在调 节膜兴奋性上所起的重要作用，人们认为 K+通道蛋白的异常可导致遗传性和获得性疾病， 涉及神经细胞、骨骼肌细胞和心肌细胞的功能改变，从而导致相关系统的疾病，包括神经 性耳聋、阵发性共济失调、Andersen,s 综合征及 LQT 综合征等疾病。 一、Andersen,s 综合征 Andersen,s 综合征（AS）是由于在表达内向整流钾通道（Kir）家族 Kir2.1 的 KCNJ2 基因上发生了突变，而 Kir2.1 是 K+通道的 1 个 亚基，它在很多类型细胞中可以决定并稳 定静息膜电位。这种罕见的家族性疾病以 3 个主要的临床症状为特征：骨结构发育不良， 周期性麻痹和心律不齐。Kir2.1 异常可引起 AS 综合征的表型，现已测得该突变定位于 17 号染色体长臂的 2 区 3 带上，与编码 Kir2.1 通道的基因 KCNJ2 相邻。17q23 邻接位点包含 了 3 种编码通道的基因，即编码 Kir 通道的基因 KCNJ2、编码钙通道的基因 CACNG1 和编 码钠通道的基因 SCN4A。由于 SCN4A 只引起周期性麻痹和与心律失常或发育不良有关， 而 CACNG1 的编码产物并未在心脏中发现，鉴于 KCNJ2 基因的已知功能和表达方式， KCNJ2 基因是引起 AS 综合征的首要基因。 二、神经性耳聋 KCNQl 是 KCNQ 家族中的第一成员，它的突变除可引起 LQT 综合征外，当 KCNQl/KCNEl（MinK）突变时还会产生一种隐性的先天性两侧耳聋（Jervell 和 Lange- Neilson 综合征） 。最近发现的 KCNQ4，是 KCNQ 钾通道亚单位家族的另一个成员，其突 变后与非症状性显性发展性耳聋（DFNA2）或称显性先天性儿童早期耳聋的形成有关。 KCNQl 和 KCNQ4 二者均表达在内耳，但在不同的细胞类型上。KCNQl 和一个小的辅助亚 单位 KCNE1 组成一个异源多聚体通道复合物，表达在迷路的血管内皮细胞上。这种膜迷 路（螺旋体）用来分泌富含钾离子的淋巴液，它充满耳蜗中腔并浸润用于接收声音的毛细 胞。当 Jervell 和 Lange-Neilson 综合征发作时，淋巴液不能正常分泌，耳蜗中腔塌陷，毛 细胞功能退变。KCNQ4 表达在外毛细胞上，外毛细胞的功能是通过在耳蜗内机械性放大声 音振动强度来增强接收声音的敏感性。目前已探明，DFNA2 的突变是发生在 KCNQ4 的 P 结构域。但 DFNA2 的基因型和表型的关系很复杂，例如，目前尚很难明白为什么 KCNQ4 的突变阻止了通道的传导就可导致听力的逐渐丧失。值得注意的是，KCNQ4 是与 KCNQ3 共表达形成异源寡聚体通道，而不是与 KCNQ2、KCNQl 或 KCNEl。三个异源寡聚体 KCNQ 通道可能表达在不同类型的细胞上。KCNCl（Kv3.1）存在于脑干听觉通路中的一 些特殊细胞上，参与这些细胞产生用于传递声音位置信息的高频放电。但敲除 KCNCl（Kv3.1）基因小鼠虽有正常的听力，但对剧烈声音表现出异常变化。 三、阵发性共济失调 阵发性共济失调（Episodic ataxia, EA）是一种常染色体显性遗传性神经系统（中枢和 外周）疾病。患者首发症状是双腿行走不稳，产生共济失调。这些症状表明患者小脑功能 间歇性失调。有时一些患者还伴有短暂的认知丧失和运动失调，突发的外来刺激（物理或 情感方面） ，如惊吓，常常可引起该病的发作。Litt 及其同事（1994）认为，EA 与 KCNAl 基因突变有关。KCNAl 基因是一个属于 Shaker 类亚家族的电压依赖性钾通道基因。众所 周知，成年 Shaker 果蝇在用乙醚麻醉后表现出不正常的肢体颤动，而且其幼虫就己表现出 运动神经末梢的非正常的过度兴奋。通过使用特异性抗体，研究人员发现 KCNAl 通道所 处的位置对于调节小脑输出非常关键。而这种输出就是指篮状细胞的轴突和神经末梢能使 抑制性突触作用传递到普肯耶氏细胞轴突的近端处。在小脑脑片上用膜片钳记录篮状细胞 末端，结果发现分布有极高密度的钾通道，每平方微米超过 1000 个通道。用 -dendrotoxin 阻滞这些 KCNA 通道可使普肯耶氏细胞上的自发抑制性突触后电位显著增加，这表明 KCNA 通道可调节篮状细胞突触前末端的兴奋性。另外，该通道可能还参与抑制可导致肌 纤维颤动的异常动作电位的产生。在表达体系爪蟾卵母细胞上，人们发现突变诱发的 EA 引起 KCNAl 基因的表达减少，电流强度降低，通道功能减弱。目前，敲除 KCNAl 基因的 小鼠是研究 EA 非常理想的动物模型。令人感兴趣的是，在 Tempel 和他的同事培育的 KCNAl 敲除小鼠中零等位基因杂合型小鼠行为表现正常，而突变的纯合型小鼠却经常产生 癫痫样症状。另外，在敲除 KCNAl 小鼠上人们也发现类似临床上的现象，小鼠在正常环 境下协调功能轻微丧失，而在低温环境刺激下，导致小鼠对影响神经肌肉传递的温度极为 敏感，非常容易产生颤抖和明显的共济失调，电生理实验证实这些小鼠的神经肌肉和小脑 篮状细胞的突触前是处在过度兴奋状态中。 K+通道在所有可兴奋性和非兴奋性细胞的重要信号传导过程中扮演着重要角色，其家 族成员在调节神经递质释放、心率、胰岛素分泌、神经细胞分泌、上皮细胞电传导、骨骼 肌收缩以及细胞容积的过程中发挥了重要作用，故其编码基因突变会影响生命活动的许多 基本功能。 第三节第三节 钙通道病钙通道病 现有研究显示，所有遗传性钙通道病均为常染色体显性遗传，通常表现为蛋白质功能 改变，而不是简单缺失，可表现为多种突变，如单核苷酸替换的错义突变而产生长度正常 但功能异常的蛋白质；移码和拼接位点突变导致过早终止而产生截短的蛋白质；三核苷酸 重复序列扩增等。以下是常见的几种钙通道病。 一、低钾性周期性麻痹 低钾性周期性麻痹（hypokalemic periodic paralysis）是常染色体显性遗传病，儿童或成 年早期发病，为发作性躯干和肢体无力，持续数小时至数天，延髓肌、呼吸肌和心肌通常 不受累。发作时常伴血清钾降低，补钾和醋氮酰胺治疗有效。该病至少有 3 种不同核苷酸 替换，引起 CACNL1A3 基因上可能为电压敏感性的片段发生错义突变，此基因编码骨骼 肌二氢吡啶受体上的 1S亚单位，二氢吡啶受体是电压感受器和型钙通道。这种突变可 通过干扰去极化信号传递给肌浆网中 RYR（ryanodine 受体）而影响兴奋-收缩偶联，但该 病的发作性和低钾现象却无法解释。也有些病例并不与 CACNL1A3 位点连锁，显示了低 钾性周期性麻痹遗传的异质性。 二、家族性偏瘫型偏头痛 家族性偏瘫型偏头痛（familial hemiplegic migraine）是一种显性遗传综合征，头痛伴 有偏瘫先兆，一级亲属中至少有 1 人同样发作。发作通常始于儿童期或青春期，典型者为 短暂性偏瘫，持续数小时至数天，也有时呈持续性。也可发生眼颤、共济失调和小脑萎缩 等。约 50%家族与 19 号染色体短臂上的一个位点连锁。已鉴定了 CACNL1A4 基因的 4 种 错义突变，此基因编码/电压门钙通道的 1亚单位。这些突变可能通过改变电压敏感 性、离子选择性或渗透性、通道失活特性影响通道功能。小鼠直立基因中一种相似的错义 突变可产生蹒跚（tg）表型，表现运动性癫痫发作和共济失调。/型通道功能损害所致 的 5-羟色胺释放缺陷，可能提供 CACNL1A4 突变和偏瘫型偏头痛发病间的联系。 三、发作性共济失调型 发作性共济失调型（episodic ataxia type ）是常染色体显性遗传病，表现共济失调、 眼颤、构音不清和眩晕，可呈进行性，常见发作性眼颤和小脑萎缩。在儿童后期或青春期 发病，常因应激、运动或疲劳诱发，持续数小时至数天。约 50%患者有偏头痛症状，包括 基底动脉型偏头痛。醋氮酰胺治疗有效。与发作性共济失调型相比，无肌纤维颤搐。本 病与家族性偏瘫型偏头痛的同一基因 CACNL1A4 突变有关，移码和拼接位点突变可导致 过早终止，产生截短和无功能性通道。突变严重者表现失神发作、严重的共济失调和早亡。 四、脊髓小脑共济失调型 脊髓小脑共济失调型（spinocerebellar ataxia , SCA ）为常染色体显性遗传病。 SCA型均表现逐渐进行性全小脑功能障碍，多于成年发病，可伴或不伴有认知功能、 眼、锥体系、锥体外系和周围神经受累。已发现多处位点基因缺损，其病变本质是由编码 多聚谷氨酰胺系统的 CAG 三核苷酸重复序列扩增所致。三核苷酸 CAG、CGG 或 GAA 重 复序列扩增被证实是数种神经疾病的原发病因，其中 CAG 重复扩增与神经退行病变有关， 均为晚发性和进行性中枢神经元退变。但机制尚不十分清楚，可能与参与细胞死亡程序的 蛋白作用有关，亦可能与转谷氨酰胺酶转变为毒性代谢产物后的破坏作用，及肽类的异常 堆积有关。在一些 SCA家族中，CAG 重复序列扩增影响 CACNL1A4 基因，CAG 重复序 列从正常的 416 个增加至 2127 个。症状出现于 4050 岁，可进展 2030 年。临床特 点包括眼颤、构音困难、肢体和步态共济失调、振动觉和位置觉损害，病程晚期可出现吞 咽困难。影像学显示小脑萎缩，尸体解剖显示小脑和脑干萎缩，伴有普肯耶细胞、颗粒细 胞、齿状核和下橄榄核神经元丧失。 五、中央轴空症（central core disease） 中央轴空症是一种先天性非进行性常染色体显性遗传性肌病。临床特点是婴儿或儿童 期出现肌张力低下和近端肌无力，腱反射减弱或消失，骨骼肌和心肌异常，易出现恶性高 热。在有或无恶性高热的中央轴空症家族中都有骨骼肌 RYR 错义突变的报道。 钙通道病分子学研究可推动治疗学的发展，醋氮酰胺是可以有效治疗反应性低钾性周 期性麻痹的功能增强型通道拮抗剂。证实遗传的异质性，如偏头痛，可用现有的治疗药物 达到更合理的个体化治疗。 第四节第四节 氯通道病氯通道病 氯离子通道在细胞兴奋性调节、跨上皮物质转运、细胞容积调节和细胞器酸化作用等 过程中发挥重要作用。这种功能的多样性与不同种类的氯离子通道基因编码不同有关。截 止现在，只有 ClC-0 的通道构型研究得比较清楚，因为 ClC-0 的单通道电导约 l0pS，可实 现单通道记录。对 ClC-l，由于其单通道电导只有约 12pS，很难进行单通道记录。其他 ClC 通道的构型目前也尚未见明确报道。因此，氯离子通道发生突变的位点亦不如其它通 道病明确。 一、ClC-1 的突变引起肌强直 ClC-1 主要表达于骨骼肌，但在肾脏、心脏和平滑肌中也有少量表达。啮齿类动物在 出生后的几周内，其蛋白表达水平急剧增加，并伴有骨骼肌细胞膜氯离子电导的快速增加， 因此，ClC-1 是骨骼肌细胞中主要的氯离子通道。在先天性肌强直病人和肌强直动物模型 中都发现了骨骼肌氯离子电导的减小，因此，ClC-1 与先天性肌强直疾病关系密切。人类 先天性肌强直疾病的根本原因是 ClC-1 基因的突变。这种先天性肌强直疾病分为常染色体 隐性遗传（Becker 型）和常染色体显性遗传（Thomsen 型）两种。目前，已经克隆得到了 引起人类这种疾病的多个 ClC-1 基因的突变体，并对其表达的通道特性进行了研究。ClC-1 基因突变引起通道功能的全部丧失、通道电压依赖性改变或单通道电导的减