细胞信号传导通路

细胞信号传导通路细胞信号传导通路 1. 信息传导通路的基本组成 人体细胞之间的信息转导可通过相邻细胞的直接接触来实现，但更重要的也是更为普遍的 则是通过细胞分泌各种化学物质来调节自身和其他细胞的代谢和功能，因此在人体中，信 息传导通路通常是由分泌释放信息物质的特定细胞、信息物质（包含细胞间与细胞内的信 息物质和运载体、运输路径等）以及靶细胞（包含特异受体等）等构成。 2. 信号转导的基本步骤 信号转导通常包括以下步骤：特定的细 胞释放信息物质信息物质经扩散或血 循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异 性结合受体对信号进行转换并启动细 胞内信使系统靶细胞产生生物学效应 【1】。通过这一系列的过程，生物体对 外界刺激作出反应。 3. 信息物质及其分类 信息物质可分为细胞间信息物质与细胞内信息分子。 凡由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信息物质，即第一信使，按 照细胞分泌信息物质的方式又可将细胞间信息物质分为神经递质、内分泌激素、局部化学 介质和气体信号分子。在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称为细胞内信息物质，其组 成多样化。通常将 Ca2+、cAMP、cGMP、DAG、IP3、Cer、花生四烯酸及其代谢物 等这类在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使。责细胞核内外信息传递的物质称 为第三信使，能与靶基因特异序列结合，发挥着转录因子或转录调节因子的作用。 研究发现一些信息物质能与位于分泌细胞自身的受体结合而起调节作用，称为自分泌信号。 如肝癌细胞能分泌多种血管生成因子，其中 VEGF 是目前发现的刺激肿瘤血管形成最重要 的促进因子，研究表示，肿瘤细胞分泌的 VEGF 除选择性作用于肿瘤血管内皮细胞上的特 异性VEGF 受体（Flt-1 和 KDR），通过酪氨酸激酶介导的信号转导，调控内皮细胞分 化和血管形成外，肿瘤细胞自身也有 VEGF 受体的表达，而且针对 VEGF 及其受体的干预 措施可以改变这些肿瘤细胞的体外增殖活性和其他生物学特征，这些研究表示肿瘤中存在 VEGF 的自分泌机制【2】。自分泌所产生的信息物质也具有其独特而重要的生理功能。 4. 受体分类及与受体相关的信息转导途径 受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分，他能把识别和接受的信 号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应。 存在于细胞质膜上的受体称 为膜受体，化学本质绝大部分是糖镶嵌蛋白；位于胞液和细胞核中的受体称为胞内受体， 传导通路示意图 它们全部为 DNA 结合蛋白。 4.1 膜受体 （一） 环状受体 指配体依赖性离子通道。神经递质与这类受体结合后，可使离子通 道打开或关闭，从而改变膜的通透性。受体在神经冲动的快速传递中发挥重要作用，参与 快速而精确的神经反射调节。 （二） G 蛋白耦联受体 G 蛋白耦联受体及其所介导的信息转导途径在人体中发挥着 至关重要的作用。 1） G 蛋白耦联受体的结构及分类 G 蛋白耦联受体（GPCRs），又称七个 螺旋跨膜蛋白受体，是体内最大的蛋白质超家族， 迄今已报道了近 2000 种不同的 GPCRs【3】。该类受体对多种激素和神经递质作出应答， 配体主要包括生物胺、感觉刺激（如光和气味等）、脂类衍生物、肽类、糖蛋白、核苷酸、 离子和蛋白酶等。GPCRs 因能结合和调节 G 蛋白活性而得名。大多数的 GPCRs 的确是 通过 G 蛋白来调节细胞内的信号传递，但也有研究发现有些 GPCRs 通过酪氨酸激酶、 Src、Stat3 等途径来传递信息，与细胞增殖、细胞转化有关【4】。 GPCRs 的肽链由 N 末端，7 个跨膜 螺旋（TM1TM7），C 末端，3 个胞外环 （ECL1ECL3）及 34 个胞内环（ICL1ICL4）组成。N 端在胞外，C 端在胞内，7 个跨膜的 螺旋反复穿过细胞膜的脂双层，每个 TM 由 2027 个疏水氨基酸组成，N 端 有 7595 个氨基酸残基，C 端有 12359 个氨基酸残基，ECL、ICL 各有 5230 个氨 基酸残基【3】。至于 GPCRs 高分辨率的空间结构目前尚未阐明。 按 G 蛋白耦联受体一级结构的同源性，将 GPCRs 主要分为 A、B、C3 族【5】。三族的 GPCRs 都具有各自的结构特征，而结构的特异性也就决定了功能上的独特性，各族受体都 具有各自特有的配体群。一般认为 GPCRs 功能是通过其单体而实现的，近年的研究表明 GPCRs 存在二聚体及多聚体形式，特别对二聚体的研究得到广泛关注。两个单体可能是共 价连接（例如二硫键）也可能是非共价连接（例如跨膜螺旋的疏水作用力），或者两者兼 而有之。近来，人们对 GPCRs 的二聚化功能研究取得了一定的进展，主要有以下方面： 二聚化对受体转运起着作用；二聚化可以扩展药理多样性，不同受体产生的异二聚体 可能有着比单体更多的药理学功能；二聚化可以影响受体的活性和调控等【6】。 2） 与受体耦联的 G 蛋白的结构与分类 G 蛋白是一类与 GTP 或 GDP 结合的、 具有 GTP 酶活性、位于细胞膜胞浆面的 外周蛋白。它由三个亚基组成，分别是 亚基（45kD）、 亚基（35kD）、 亚基（7kD）。总分子质量为 100kD 左右。G 蛋白有两种构像，一种是以 三聚体存在并与 GDP 结合，为非活化型；另一种构象是 亚基与 GTP 结合并导致 G 蛋白示意图蛋白示意图 二聚体的脱落，此为活化型。不同种类的 G 蛋白有相应的基因编码，在各种 G 蛋白亚 基中， 亚基差别最大，常将其作为一个区别不同 G 蛋白的标志。 G 蛋白有很多种，常见的有激动型 G 蛋白（Gs）、抑制型 G 蛋白（Gi）和磷脂酶 C 型 G 蛋白（Gp）。不同的 G 蛋白能特异地将受体和与之相适应的效应酶耦联起来【1】。G 蛋 白在结构上尽管没有跨膜蛋白的特点，但它们可以通过其亚基氨基酸残基的脂化修饰锚定 在细胞膜上。目前已把 G 蛋白结构、氨基酸序列及进化的相似性与功能等结合起来作为分 类的依据，主要包括四类，其中至少含有 21 种不同的 亚基、5 种不同的 亚基和 8 种 亚基【6】。 3） G 蛋白耦联受体的信号转导机制 G 蛋白通过与受体的耦联，在信息转导过程中常发挥着分子开关的作用。其跨膜信号转导 一般分为以下几步：（1）当外部没有信号或没有受外部刺激时，受体不与配体结合，G 蛋白处于关闭（失活）状态，以异源三聚体形式存在，即 亚基与 GDP 紧密结合， 亚 基与 亚基、GDP 的结合较为疏松；（2）当外部有信号时，G 蛋白受体与其相应的配体 结合，随之诱导 G 蛋白的 亚基构象变化，并使 三个亚基形成紧密结合的复合物， 从而使 GDP 与 GTP 交换，但是与 GTP 的结合导致 亚基与 亚基分开， 亚基被激活， 即处于所谓的开启状态，随后作用于效应器，产生细胞内信号并进行一系列的转导过程， 从而引起细胞的各种反应。（3）G 蛋白的 亚基具有 GDPase 的活性，在 Mg2存在的 条件下可以水解 GTP， 亚基与 GDP 复合物重新与 亚基结合，使 G 蛋白失活，处于 关闭状态。以上三个过程依次循环完成信号地传递【6】。G 蛋白在信号转导的过程中主 要发挥了分子开关作用与信号放大作用，通过 G 蛋白的激活与失活的循环，将信息精确无 误地传到细胞并引起一系列的细胞内反应。 4） G 蛋白主要的效应器及相关信息的转导途径介绍 （一）腺苷酸环化酶（AC）系统 腺苷酸环化酶系统主要介导 cAMP蛋白激酶 A 途径，是激素调节物质代谢的主要途径。 胰高血糖素、肾上腺素和促肾上腺皮质激素等与靶细胞质膜上的特异性受体结合，形成激 素受体复合物而激活受体。活化的受体催化 G 蛋白形成 sGTP。释放的 sGTP 能激 活腺苷酸环化酶，催化 ATP 转化成 cAMP，使细胞内 cAMP 浓度升高，cAMP 能进一步激 活 PKA（蛋白激酶 A），PKA 再通过一系列化学反应（如磷酸化其他蛋白质的丝/苏氨酸） 将信号进一步传递，达到信号转导的目的。腺苷酸环化酶（AC）由 GS 激活而被 Gi 抑制。 这种环化酶的同工酶中，AC2 和 AC4 是被 G 和 G 亚基共同激活; AC1 型被 G 亚基 激活而被 G 抑制,因此不能被 G 蛋白活化; AC3,AC5,AC6 和 AC9 不能与 G 直接作 用【6】。 （二） 磷脂酶 C（PLC）系统 是由 G 蛋白耦联受体介导的一个重要的信息转导途径。促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺 素和抗利尿激素等与靶细胞膜上特异性受体结合后，活化的 G 蛋白直接作用于 PLCB，经 PLCB 调节蛋白转导，可激活磷脂酰肌醇特异性磷脂酶 C（PI-PLC），后者催化膜内侧组 分磷脂酰肌醇 4，5二磷酸（PIP2）水解产生肌醇三磷酸( IP3 )与二酯酰甘油 (DAG) 。后两者都可作为第二信使发挥作用。DAG 生成后仍留在质膜上，在磷脂酰丝氨 酸和 Ca 离子的配合下激活蛋白激酶 C（PKC），蛋白激酶 C 也能通过磷酸化一系列靶蛋 白的丝/苏氨酸残基来达到进一步转导信息的目的。 （三） 相关离子通道的调节 GS 亚基在重组系统中被证明可调节至少两种离子通道：即骨骼肌细胞中的 Ca 离子通 道和心肌中的 Na 离子通道；Gi 也能抑制 Ca 离子通道而激活 K 离子通道。在心肌 K 离 子通道的激活能力上 G 比 Gi 更有效【6】。通过 G 蛋白，调节相关离子通道的开放 来达到信息的转导也是 G 蛋白耦联受体介导的一种有效调控方式。 5） G 蛋白耦联受体传导通路的研究展望 近年来，人们在 G 蛋白耦联受体传导通路的研究上取得了不少进展，但是，仍然存在很多 机制上不清楚的地方，主要有以下方面： （1）GPCRs 显然不仅仅是简单的开关装置，而是高度动态的结构，处于非活性和活性构 象的平衡之中，那么 GPCRs 活化的具体机制是什么，还有对 GPCRs 的各种调节机制特 别是受体的失敏和内吞机制仍不十分清楚，是今后的重要研究方向【7】； （2）在 G 蛋白的研究上也还存在着一些问题，如 G 蛋白仅提供了不同的受体信号相互整 合以及将不同的信号分送到不同的效应系统的最初机会，不同的效应系统通过完全不同的 方式传递信号，诱发生理功能，而有关效应系统之间的联系研究很少；关于活化 G 蛋白和 效应应答之间的联系，目前了解得很少；另外，通过一些实验，如 GTP 结合试验、免疫 反应、分离纯化以及分子生物学和生理实验发现在植物中存在 G 蛋白的类似物,但其结构 是否与动物 G 蛋白相同还不清楚等【8】； （3）G 蛋白在细胞内转导信息的过程中，有很多的路径与相关的效应器，对这些效应器 作用机制仍然缺乏一个全面清晰的了解，因此对具体作用机制的研究也是一个极为重要的 方向。 （三） 单个 螺旋受体 这类受体主要有酪氨酸激酶受体型和非酪氨酸激酶受体型，介导的传递途径包括体内传递 信息的重要路径酪氨酸蛋白激酶体系等，此处从略。 （四） 具有鸟氨酸环化酶活性的受体 4.2 胞内受体 胞内受体多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与 DNA 的顺式作用元件结合，调 节基因转录。能与该型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺激素和维甲酸等。 参考资料 1 生物化学，周爱儒主编，人民卫生出版社，P331 2 王宏光，陈训如，李开宗，等. 肝癌细胞中血管内皮生长因子的内分泌及其意义. 中 国癌症杂志，2004，14（2）：157160. 3 Ji TH et al. Diversity of receptor-ligand interactionsJ. J Biol Chem ,1998, 273(28):17299. 4 赵玉华. G 蛋白耦联受体的研究进展. 国外医学分子生物学分册， 2002，24（5）： 302. 5 Gether U. Uncovering molecular me