系统性红斑狼疮的肺部表现有什么

系统性红斑狼疮的肺部表现有什么系统性红斑狼疮的肺部表现有什么 系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一种多因素参与 的特异性自身免疫性疾病，突出表现有多种自身抗体，并通过自身免疫复合物 等途径，造成几乎全身任何器官系统都可受累。SLE 的肺受累远比其它结缔组 织病更为常见1。SLE 可以累及呼吸系统的任何部位包括胸膜、肺实质、肺血 管和呼吸肌。主要表现为：肺部感染，胸膜炎，急性狼疮性肺炎，肺泡出血， 急性可逆性低氧血症，慢性间质性肺炎(纤维化)，阻塞性细支气管炎伴机化性 肺炎，呼吸肌无力，肺动脉高压，肺血栓栓塞，阻塞性肺病，上呼吸道功能障 碍2-4。 SLE 肺部受累可以在疾病的任何阶段出现，发病率报道不一，有认为达 60%2，5，而另有报道 SLE 起病时胸膜受累者占 17%，肺受累者占 3%，在整 个病程中胸膜受累可达 36%，肺受累达 7%9。轻者如胸膜炎可以没有任何症状， 重者如肺泡出血则可危及生命。SLE 各种肺部病变的临床及影像学表现、甚至 组织病理表现可以相互重叠，部分患者在整个病程当中还可以出现不止一种肺 部症状。SLE 肺部受累提示预后不良，死亡率比没有肺部受累者高两倍以上 6，7。本文将对 SLE 的肺部表现进行综述。 一、胸膜病变一、胸膜病变 SLE 胸膜受累比其它结缔组织病更常见，胸膜炎也是 SLE 最常见的肺部表 现，发病率 17-60%3，8，9，尸检证实胸膜炎或胸腔积液发生率可达 50- 93%9，10，14。胸膜炎可为 SLE 首发症状，45-60%患者表现为胸痛，常伴呼 吸困难、咳嗽、低热，可伴或不伴胸腔积液9。 胸膜炎的病理特点是淋巴细胞和浆细胞浸润，纤维化，纤维素性胸膜炎伴 不同程度机化，苏木精体罕见2，3，9。胸腔镜检查可见脏层胸膜上覆结节， 免疫荧光检查可见免疫球蛋白和补体沉积2，3。胸腔积液外观通常黄色清亮 或呈淡血性，一般非血性。均为渗出液，蛋白及乳酸脱氢酶(LDH)含量增高 9，14。胸腔积液中可以检测出 ANA(滴度大于 1：320)、抗 dsDNA 及典型的狼 疮细胞，具有相对特异性，但敏感性不高2，11。SLE 胸腔积液中补体 C3、C4 降低、免疫复合物水平增高、类风湿因子阳性，但类风湿性关节炎(RA) 也可出现类似变化。与后者不同的是，SLE 胸腔积液中 GLU 的水平更高 (56mg/dl，RA500IU/L)12。 16-50%的 SLE 患者可以通过 X 线平片发现胸腔积液9，但 Fenlon 等13 分析 34 例 SLE，通过高分辨 CT(HRCT)发现仅 21%有胸腔积液。胸腔积液一般为 少到中量，双侧或单侧分布(各占 50%)。大量胸腔积液应注意除外其它疾病。 新出现的胸腔积液必须行诊断性穿刺9。胸腔积液好转后往往会残留少许胸膜 增厚。合并胸膜、心脏和(或)肺部病变的 SLE 患者比单纯胸膜受累者更容易出 现胸腔积液的复发或迅猛加重9。 二、急性狼疮性肺炎二、急性狼疮性肺炎(Acute(Acute LupusLupus PneumonitisPneumonitis，ALP)ALP) ALP 是指突然发生的非感染性肺炎，常伴发热。ALP 多为个例或少数病例报 道，估计发病率为 1-4%9。主要表现为突发呼吸困难、咳嗽(伴或不伴咯痰)、 胸痛、低氧血症、发热，部分表现为咯血9，14。血气分析表现为低碳酸血症 和低氧血症，重者可出现呼吸衰竭2。ALP 可为 SLE 首发症状，也可在 SLE 病 程的任何阶段出现。由于其死亡率高达 50%，所以及时果断的诊断十分关键2。 对年轻女性、不明原因肺部浸润、有狼疮病情活动的证据者，尤其应警惕 ALP。女性患者在产后几天至几周内是 ALP 的高危期2。 ALP 的病理非特异性，其特点为肺泡壁损伤和坏死、炎细胞浸润、出血、 水肿以及透明膜形成。偶可见苏木精体和狼疮细胞，被认为对诊断 SLE 特异性 高2，4，9。可见免疫球蛋白及补体沉积。大血管的血管炎改变十分罕见，有 时可见累及毛细血管的微血管炎、小血管中纤维素样血栓形成伴间质性肺炎、 坏死性中性粒细胞浸润，但不常见3，9，14。这些组织改变的发生机制尚存 争议4，9。 胸部平片表现为双侧或单侧、以肺底为主的斑片状实变影、局灶性肺不张、 隔肌抬高。多数伴胸腔积液。 三、弥漫肺泡出血三、弥漫肺泡出血(Diffuse(Diffuse AlveolarAlveolar HemorrhageHemorrhage，DAH)DAH) DAH 很少见，发病率约占 SLE 的 2%，SLE 住院患者的 1.5-3.7%，SLE 因肺 部病变住院患者的 22%16，24。临床表现各异，可为轻症、隐匿或慢性，也 可为急性、重症甚至危及生命。DAH 是 SLE 的潜在危重并发症，死亡率高达 50% 以上15-17，20，近年死亡率有所下降，Badsha 等21报道为 36%，Santos- Ocampo 等18观察的一组 7 例患者存活率达 100%，但大部分报道死亡率仍在 50%左右。预后不良与机械通气、合并感染(尤其是院内感染)、发病时予环磷酰 胺治疗等因素相关16。 DAH 多见于年轻女性，主要表现为咯血、呼吸困难、低氧血症、咳嗽、贫 血18-21，超过一半的患者必须行机械通气16，23，24。一些主要症状如咯 血和低氧血症在起病时可能缺如(约 42-66%)，许多严重的肺泡出血甚至可能一 直完全没有咯血表现16。这些不典型的非特异性临床表现使其诊断困难。血 红蛋白下降及红细胞压积减低是肺泡出血特征性表现，尤其对于没有咯血表现 的患者来说是一个重要线索。Zamora 等16报道红细胞压积平均下降 7.1%，最 重者下降 18%。ANA 及抗 dsDNA 有助于确诊，补体减低也很常见23。有报道 24SLE 合并 DAH 者抗磷脂抗体 (ACL)的阳性率比通常的 SLE 患者中 ACL 的阳 性率高，但 Zamora 等16的报道并没有得出相同的结论。 DAH 通常发生在已确诊 SLE 的患者，常有高滴度抗 dsDNA 抗体阳性以及肺 外活动的表现。但 DAH 患者中有 20%作为 SLE 的首发症状 16，因此对于任何 未确诊 SLE 而有 DAH 表现者，均应行 SLE 相关的血清学检查，以及 ANCA、抗 / GBM 抗体等除外其它肺泡出血原因。DAH 与狼疮性肾炎常常合并出现，但后者并 不是肺泡出血预后不佳的因素16，17。近三分之一 DAH 患者可同时合并肺部 感染，如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、曲霉菌、葡萄球菌、军团菌等6，24。 DAH 的病理改变多为非特异性，包括间质性肺炎、透明膜、肺泡坏死和水 肿以及微血管血栓形成16，24。明显的血管炎或坏死非常罕见。 80%患者可 见肺微血管弥漫损害，称为“毛细血管炎”或“内皮炎”16。50%患者可见肺 泡壁 IgG、C3 或免疫复合物颗粒样沉积2，9。肺泡灌洗液或肺活检标本的肺 泡腔中可见大量充满含铁血黄素的巨噬细胞，而无脓液或其它病原学证据，有 助于 DAH 的诊断。DAH 的发病机制不明，免疫复合物介导的损伤、微血管炎或 毛细血管炎、与感染或其它因素相关的弥漫性肺泡损伤等因素都可能参与其中。 X 线表现为双侧弥漫的、以肺野下带为主的、边界不清的模糊斑片影。肺 部阴影通常为双侧对称，也可为不对称甚至单侧。出血停止后肺部阴影可以迅 速好转，通常在 2-4 天内即可恢复正常9，14。CT 早期表现为散在结节影， 结节大小均匀，直径约 1-3mm。病情进展表现为急性肺泡出血时，CT 可见毛玻 璃样模糊影，掩盖原结节影，有时可见含支气管气相的实变影。慢性期改变主 要是小叶间隔的增厚，可能是早期间质纤维化的表现4。 ALP 与 DAH 无论在临床症状、影象学或病理特点及自然病程上都几乎完全 相同。两者很可能是肺泡-毛细血管急性损伤导致肺部病变的同一疾病谱中的两 种表现4，14。它们与 SLE 的其它常见肺部并发症也很难鉴别，例如感染、肺 栓塞、心衰、尿毒症14。但这些病因的鉴别十分关键，尤其对激素和免疫抑 制剂治疗的患者，各种细菌感染或机会性感染更常见。因此，必须积极行血培 养、痰培养、支气管镜检查或开放肺活检以除外其他引起肺部病变的原因 4，9。 四、慢性间质性肺病四、慢性间质性肺病(ChronicInterstitialPneumonia(ChronicInterstitialPneumonia，CIP)CIP) 相对于其它结缔组织疾病如 RA、硬皮病来说，SLE 患者慢性间质性肺病的 发病率不高，约 3-13%2-4，但加上无症状受累者发病率则可能更高，有报道 SLE 肺功能检查异常者达三分之二9，14。CIP 可能为反复发作的 ALP 进展而 来3。 SLE 合并 CIP 可以在疾病的任何阶段出现，但肺部症状往往是疾病最初、 最主要的表现。它的临床症状、影象学及病理特点与特发性肺间质纤维化 (IPF)很 相似，但前者往往病情更轻，进展也更缓慢，进展迅速而危重者罕见3，4。 CIP 发病平均年龄 46 岁，临床特点包括进行性呼吸困难、干咳。查体可见发热、 紫绀、杵状指、双肺底爆裂音2，9。肺功能检查特点为潮气量、肺总量及弥 散量下降。 CIP 与 IPF 的病理特点类似。疾病早期表现为肺泡炎，肺泡壁及肺泡腔内 可见大量活化的免疫细胞及炎细胞，支气管周围淋巴样增生，II 型肺泡细胞增 生。反复炎症致肺泡结构损毁变形。成纤维母细胞增生及大量胶原和细胞外基 质的产生导致致密瘢痕形成。病变进展不均一，炎症活动与致密纤维化同时存 在 4。肺泡灌洗液中可见大量炎细胞、免疫球蛋白、免疫复合物、细胞因子 及生长因子4。 影像学异常发现(6-24%)可能比 CIP 的临床症状发生率稍多3，4。病情早 期即使有症状或肺功能已出现异常者，X 线也可能无异常改变 13。随着疾病 的进展，X 线表现为双侧肺底不规则线状模糊影及毛玻璃样改变25。晚期则 为蜂窝状改变及肺容积缩小25。HRCT 则主要表现为以肺底为主的不规则线状 模糊影，毛玻璃样改变，蜂窝状改变，牵拉性肺不张。散在结节影及小叶间隔 增厚较少见25。纵隔淋巴结轻度肿大也属常见。尽管 HRCT 在诊断 SLE 合并 肺纤维化中的作用尚需进一步研究，但 HRCT 确实是一项值得推崇的用于了解肺 蜂窝状改变或炎症程度的无创性检查。 五、肺血管病变五、肺血管病变 1、 急性可逆性低氧血症 急性可逆性低氧血症近来报道多见于危重病人。临床表现胸痛或胸部不适、 呼吸困难、低氧血症、阻塞性血管病引起的弥散功能障碍、肺泡-动脉氧浓度差 扩大2。与弥漫性肺实质病变无关。可能的发病机制为增生的内皮细胞及补体 的激活导致肺血管内中性粒细胞淤滞，血管细胞黏附因子(VCAM)及细胞间黏附 因子(ICAM)也起到一定作用2。大多数患者对大剂量激素治疗反应较好。小剂 量激素与大剂量阿司匹林联合应用有助于改善肺部症状，但对控制全身病情活 动不够。 2、 血管病(包括肺动脉高压) SLE 肺实质病变可能同时合并肺血管受累，但血管炎并不是大多数肺实质 病变的基本损害。相反，在完全没有任何肺实质受累的患者却可以出现明显的 肺血管病变以至进展为肺心病甚至死亡14。SLE 合并肺动脉高压的发生机制 尚不清楚，可能的机制包括间质性肺炎、肺小动脉血管炎、原位血栓形成或肺 血栓栓塞、肺血管收缩。SLE 合并肺动脉高压发病率约 10%14，其临床表现与 原发性肺动脉高压相似。以 18-49 岁中青年多见，女：男=10：1。主要表现为 进行性呼吸困难，活动耐量下降，右心功能不全，最终进展为肺心病。75%同时 合并雷诺现象，ACL 阳性率 60-68%2。外周水肿，尤其是双下肢水肿的患者往 往提示肺心病。SLE 合并肺动脉高压提示预后不好，两年存活率不超过 50%3。 SLE 常常出现肺血管受累，近 50%患者有肺血管病理改变，但不同报道其发 生率各不相同4。急性损害表现为类纤维蛋白坏死和血管炎。慢性损害表现为 动脉内膜或外膜周围纤维化、中层肥厚以及弹力层断裂。通常只累及小血管， / 而以肌层动脉最常见、最严重。尚可有不同程度的平滑肌(中层)肥厚和增生、 内层纤维化、肺小动脉炎细胞浸润、弹力层破坏以及原位血栓形成4，9。 疾病早期 X 线可为正常。进展期表现为右心室扩大、中心肺动脉扩张、远 端动脉因血管阻塞而呈残根状。肺通气/血流显像与肺动脉造影可除外肺栓塞。 心脏彩超可测量右心室及肺动脉压力、各房室内径，并可除外心内分流，敏感 性高4，9。 3、 肺栓塞 SLE 患者狼疮抗凝物阳性是血管内血栓形成的危险因素。急慢性肺栓塞与 抗磷脂抗体(ACL)相关26。一项对 842 例 SLE 患者的研究 27表明，ACL 阳 性者 IgG 和 IgM 两种亚型分别占 24%和 13%，与 ACL 阴性者相比肺栓塞的发生率 明显增高(分别为 30%和 9%)。而另一项对 390 例 SLE 患者的分析28发现 ACL 阳性率为 47%，但与肺栓塞却没有相关性。因此有可能只是 ACL 的某种亚型与 肺栓塞相关。 反复血栓栓塞的患者应终生抗凝。此外，应同时予积极的激素和免疫抑制 剂的治疗以控制血栓。 六、呼吸肌病变六、呼吸肌病变 SLE 患者胸片上常可见到膈肌上抬、肺容积进行性缩小，伴进行性呼吸困 难，被称为萎缩肺综合征(shrinking lung syndrome)。原发性膈肌肌病可能是 原因之一，尤其是最严重的限制性呼吸困难患者4。膈肌运动减弱也可能与胸 膜粘连有关2。主要表现为呼吸困难，也可出现胸痛、发热、少量胸腔积液。 激素治疗后发热和胸膜炎大多好转，但呼吸困难改善不明显，尤其是已出现明 显膈肌抬高的患者。尽管起病时呼吸受限和呼吸困难症状很重，但膈肌功能障 碍的总体预后较好4。在随访多年后，许多患者并没有出现潮气量的进一步减 少。 两侧膈肌抬高在 SLE 患者的胸部平片上很常见，同时膈肌的运动也减弱。 膈肌上方还可见到亚段肺不张，偶可见边界不清的模糊斑片影。 七、呼吸道病变七、呼吸道病变 1、上呼吸道病变 相对于类风湿性关节炎、韦格氏肉芽肿、复发性多软骨炎等疾病而言，上 呼吸道病变在 SLE 中并不常见。有报道 SLE 并发咽下溃疡，喉部炎症，会厌炎， 声门下狭窄，声带麻痹2。活动期 SLE 尤其容易在气管插管后出现上气道并发 症2。 2、下呼吸道病变 阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎(Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia，BOOP)是指病理特点为小气道及肺泡管内肉芽组织栓，常与细支气 管及肺实质炎症合并存在。BOOP 可为特发性，也可继发于误吸、感染、胶原结 缔组织病等多种疾病。近年来屡有文献报道 SLE 患者合并 BOOP2，4，9，29， 中年女性多见。BOOP 起病可为急性或亚急性，临床表现不特异，主要表现为发 热、咳嗽、呼吸困难、低氧血症、斑片或弥漫间质浸润影。肺功能检查典型者 提示限制性通气障碍。确诊常需肺活检，激素治疗有效。总体预后较好，三分 之一患者可以自行缓解。 BOOP 病理表现为呼吸性细支气管及肺泡管内，由未成熟的纤维母细胞和马 森小体(Masson bodies)组成的纤维组织阻塞，伴细支气管及其周围间质的炎症 改变。 BOOP 典型影象学表现为双侧散在毛玻璃样阴影或含气实变影，所有肺带均 可受累29。最常见的 CT 改变是双侧含气实变影。50-60%明显沿胸膜分布。可 见支气管扩张、毛玻璃样改变和散在中央小叶结节影。纵隔淋巴结肿大和胸腔 积液各占三分之一4，29。 BOOP 作为独立的临床病理类型，又与 SLE 其它肺部病变的临床及影象学存 在相似之处，因此存在漏诊9。随着对 SLE 合并急性或亚急性肺损害患者肺活 检率的增加，对 SLE 合并 BOOP 的认识将更加深入。 八、肺部感染八