维生素d对心血管的影响

维生素 D 对心血管系统的影响 2012-09-28 17:01 来源：中华心血管杂志作者：匡 小虎等字体 大小： 随着生活质量和医疗水平的提高及人口老龄化的进展，心血管 疾病（CVD）发病率和死亡率迅速增长。高血压、高脂血症、 糖尿病等已被公认为 CVD 的危险因素，而新的危险因素还在不 断地被发现。近年维生素 D（VitD）与心血管系统的作用受到人 们关注，很多临床观察和动物实验证明 VitD 不足和缺乏引起 CVD 风险增高。本文将简要阐述 VitD 和心血管系统的作用及相 关研究。 一、概述 VitD 是一种开环甾体激素，多数来源于日光中紫外线 B（290 一 320 mm）对皮肤的照射，仅 10%一 20%来自食物。VitD 在肝 脏羟化为 25-羟基维生素 D（250HD） ，再经肾脏由 l-羟化酶合 成具有生物活性的 l，25-二羟基维生素 D（1，250HD，即骨化 三醇） 。骨化三醇通过与其受体（VDR）结合参与基因和非基因 介导的两种内分泌调控机制，两者起协同作用。VDR 广泛分布 于包括内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞和成纤维细胞在内的 各类组织细胞中。上百种基因可能通过 VDR 介导转录或抑制。 骨化三醇半衰期短，故通常以测定 250HD 浓度反映体内 VitD 的 水平。 VitD 不足和缺乏很普遍。NHANES 的数据显示美国约有 41%男 性和 53%女性的 250HD 水平不足。VitD 水平与地域、季节、纬 度、海拔、人种、饮食等多因素相关，黑种人冈皮肤黑色素含 量高而减少了紫外线对 VitD 前体物质 7-脱氢胆固醇的转化作用， 故 250HD 水平低下。另外，女性、肥胖等易发生 VitD 水平不足。 vitD 的代谢有严格的反馈调控。骨化三醇的生成受自身浓度反 馈调节，水平高时合成减少，反之亦然。甲状旁腺激素（PTH） 刺激肾脏产生骨化三醇。肾脏 l-羟化酶活性不仅受钙、磷水 平调节，还受一些炎症和激素机制调控，如纤维母细胞生长因 子 23 抑制其活性。肾外组织如血管内皮细胞、心肌细胞等也具 有 1，25 羟化作用。 二、VitD 对心血管系统的调节和保护作用 1、血管平滑肌细胞（VSMC）和内皮细胞（EC）：VSMC 整齐地 排列于血管中膜，通过感受血流中激素、旁分泌物质和神经体 液传导递质调节管腔内径，维持和调控血管张力。EC 是血管抗 动脉粥样硬化的重要屏障。在炎症因子和氧化低密度脂蛋白的 反复攻击下，EC 丧失血管保护作用，导致 VSMC 增殖并向内膜 迁移。EC 和 VSMC 都表达 1a-羟化酶，VitD 可能直接作用于血 管，通过旁分泌和自身胞内分泌调节炎症反应。研究显示，骨 化三醇和其类似物可抑制和下调 VSMC 的增殖和向内膜的迁移。 另外，骨化三醇还能抑制 EC 表达黏连分子，而黏连分子的表达 是动脉粥样硬化病变早期的重要改变。 2、传统危险因素：VitD 水平与动脉粥样硬化的传统危险因素相 关。NHANES研究显示 VitD 水平与血压呈负相关，如果按 VitD 水平高低将研究人群分为 4 组，最低组与最高组相比收缩压和 舒张压分别高 3 和 1.6 nml Hg（1 mm Hg=0.133 kPa） 。基线 250HD 浓度低于 37.5 nmol/L 的人发展为高血压的风险是基线 250HD 浓度高于 75 nmol/L 的人的 36 倍。 VitD 水平与胰岛素敏感性显著正相关，而 VitD 不足引起胰岛素 分泌和功能障碍。研究发现 VitD 水平与 1 型糖尿病、2 型糖尿 病和代谢综合征的发生呈负相关。VitD 水平还与糖尿病相关并 发症如糖尿病肾病、周围神经病变的发生有关。动物实验发现 大剂量骨化三醇不仅通过免疫调节延缓糖尿病的发生，还能抑 制炎性细胞因子对胰岛 B 细胞的破坏。另外，VitR 的多态性和 CYP2Rl（编码 VD25-羟化酶）基因突变也与糖尿病的发生有一定 联系。 一项 15 088 人参加的横断面研究显示 VitD 缺乏的患者高血压 （风险比 1.30） 、糖尿病（风险比 1.98）和高脂血症（风险比 1.47）的发生率明显升高（P0.001） 。 3、动脉粥样硬化、炎症反应和血栓形成：动脉粥样硬化的本质 是慢性免疫炎症反应。炎症过程由炎性和抗炎细胞因子介导， 其相互作用与不稳定斑块的破裂、血栓形成密不可分。近些年 VitD 缺乏被认为是动脉粥样硬化的独立危险因素。0h 等发现骨 化三醇能抑制巨噬细胞吞噬胆同醇，减少泡沫细胞的形成。活 化的 VDR 通过调节炎症因子控制动脉粥样硬化进程，表现为抑 制促动脉粥样硬化的肿瘤坏死因子（TNF）- 水平并促进抗动 脉粥样硬化的白细胞介素（IL）-10 水平。体外实验显示骨化三 醇抑制 IL-6 和 TNF- 水平，且呈剂量相关性。临床观察也发现 250HD 与 TNF- 水平负相关。慢性肾病患者多合并全身动脉粥 样硬化，与其合成骨化三醇的能力减弱，无法有效激活 VDR 有 关。未经 VitD 治疗的慢性肾病患者辅助 T 细胞 12 的比例大大 降低，而亿细胞在免疫调节过程中发挥抗动脉粥样硬化作用。 VitD 调节血小板聚集和血栓形成，VDR 活化能增加血栓调节蛋 白表达，抑制组织因子的表达。另外，C 反应蛋白（CRP）是动 脉粥样硬化的重要预测因子，VitD 缺乏患者补充 VitD 后可以降 低 CRP 等炎症指标的水平。 4、动脉僵硬和钙化：动脉僵硬和钙化都反映血管的功能下降， 增加 CVD 风险，VitD 可以改善血管顺应性。对终末期肾病的研 究发现。动脉僵硬与低 250HD 和骨化三醇水平密切相关。脉搏 波传导速度和肱动脉扩张性是反映动脉僵硬度和血管功能的指 标。研究显示血清 250HD 和骨化三醇水平与脉搏波传导速度显 著负相关，与肱动脉扩张性显著正相关。 血管钙化是心血管死亡的危险因素和 5 年生存率的预测因子。 内膜钙化涉及辅助 T 细胞 T1 的侵入、氧化低密度脂蛋白的聚集、 VSMC 向血管损伤部位的迁移和巨噬细胞的活化。激活的巨噬细 胞释放炎症细胞因子激活免疫炎症反应链。同时，基质金属蛋 白酶（MMP）产生增加，导致斑块不稳定和破裂、血栓形成。 动物实验发现抑制 MMP 活性能减少动脉壁钙的沉积，而 VitD 可抑制 MMP-2 和 MMP-9 的表达和炎症细胞因子的产生。另外， 骨形态发生蛋白（BMP）可诱导血管钙化。在低氧、氧化应激、 高血压、炎症反应等刺激下，EC 产生 BMP 诱导 VSMC 向成骨细 胞表型分化。体外实验证明骨化三醇可抑制 BMP 表达。从而减 少钙在血管的沉积。 5、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）：RASS 对心血管系统 发挥重要调节作用。RASS 对血管组织的局部作用可刺激胶原生 成和基质重构；激活氧化应激反应；抑制一氧化氮信号通路的 传导；以及减少弹力蛋白的合成。VitD 是 RASS 的直接负性调控 因子。VDR 敲除的小鼠与野生型小鼠相比，肾素和血管紧张素 的表达增加数倍，导致心脏肥厚和高血压的发生。Xiang 等发 现 VDR 敲除的小鼠心脏肾素 mRNA 显著增加。另外，VitD 治疗 可下调小鼠 RASS 各组分的表达，包括肾紊、肾素受体、血管紧 张素和血管紧张索受体。 6、心肌细胞和心力衰竭：VitD 对心肌细胞的作用可分为直接作 用和间接作用。直接作用包括：抑制 RASS；调控钙的流出和心 肌收缩力，加速心肌细胞的舒张；平衡 MMP 和基质金属蛋白 酶抑制剂（TIMP）的水平。调控细胞外基质的更新；抗心肌细 胞肥大、增殖和分化作用等。间接作用包括：防止 PTH 升高对 血管和心肌的损害；抗高血压、炎症免疫反应、动脉粥样硬化 等作用。 心力衰竭患者 VitD 水平较低。在一项 3000 人参加的队列研究 中，骨化三醇水平与左室功能不全、纽约心功能分级和 N 末端 B 型脑钠肽水平负相关。在接受心脏移植评估的慢性心力衰竭 患者中，VitD 缺乏比例也很高。研究证实 VitD 缺乏早在心力衰 竭发展前就已出现，即低 VitD 水平是心功能不全的原因而不仅 仅是其结果。而心力衰竭的发生也是 VitD 对心脏心肌细胞和血 管等多个环节作用的综合结果。 三、VitD 的血管毒性 VitD 的毒性作用指 VitD 水平过高引起的高钙血症、血管钙化和 肾脏钙质沉积，其血管毒性主要表现为血管钙化。一些基础研 究发现大剂量 VitD 可诱导血管钙化的提前发生。矛盾的是，前 面提到动物试验和临床观察都显示 VitD 可减少血管钙化的发生。 Zittermann 等提出 VitD 对血管钙化的双向剂量相关性曲线，即 低和高水平 VitD 都易导致血管钙化。高水平 VitD 诱导血管钙化 的机制包括高钙血症、MMP 产生增加、动脉中膜钙化以及动脉 僵硬度增加。试验发现，大剂量骨化三醇喂养的小鼠发生主动 脉钙化，且钙化程度与喂养时间呈正比。有趣的是，取消骨化 三醇喂养后的血管钙化迅速逆转。虽然具体机制仍有待研究， 但提示细胞清除钙磷可能是一个主动过程。重要的是，动物研 究中引起血管钙化的 VitD 剂最并不能简单的复制到人类的临床 研究中。在一般人群中，VitD 中毒和相关的血管钙化十分罕见， 这与人体 VitD 的严格调控和获得有限有一定关系。 四、VitD 和心血管事件 一项样本量 1739 人的非随机前瞻性研究显示，250HD 水平小于 37.5 nmol/L 与大于 37.5 nmol/L 相比，发生心肌梗死、冠状动脉 供血不足和心力衰竭等心血管事件的风险比是 1。62。而 WHI 研究中，每天 1000 mg 钙和 l10ug VitD 与安慰剂相比不能明显 降低心肌梗死、缺血事件、心力衰竭入院和心原性死亡等心血 管事件的发生。但 WHI 研究并没有测量两组的血清 250HD 和骨 化三醇水平，VitD 剂量也偏小，故结果并不可靠。最近的一项 前瞻队列研究人组了 3258 例行冠状动脉造影的患者，中位随访 时间 7.7 年，其问 737 例（22.6%）死亡，463 例死于心血管事 件。如果按 250HD 水平高低将患者分为 4 组，低水平的 2 组全 因死亡（风险比 2.08，95%CI1.60 一 2.70；风险比 1.53，95%CI1.172.01）和心血管性死亡（风险比 2.22，95%CI1.573.13；风险比 1.82，95%CI1.292.58）明显 高于最高组。 尽管从目前的观察数据来看 VitD 对 CVD 的保护作用令人鼓舞， 但尚缺少论证力强的大规模多中心随机对照试验。迄今为止， 规模最大的随机对照研究 WHI 研究并没有得到 VitD 有效减少心 血管事件的阳性结果。另外，由于 VitD 对血管钙化的影响呈双 向剂量相关性，保护心血管系统的最佳 VitD 剂量