肿瘤分子靶向药物简介,历史及上市药物

肿瘤的靶向药物选择 国内外已经上市的分子靶向(MTT)药物. 一、靶向药物（一、靶向药物（targeted medicine）简介）简介 靶向药物靶向药物是目前最先进的用于治疗癌症的药物，是随着当代分子生物学、细胞生物学的发 展产生的高科技药物。靶向药物与常规化疗药物最大的不同在于其作用机理：常规化疗药 物通过对细胞的毒害发挥作用，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时 也会殃及正常细胞，所以产生了较大的毒副作用。而靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它 能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似 的其他机制） ，阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、 阻止其增殖。由于这样的特点，靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小 得多。靶向药物可以分为以下几类： （一）小分子药物 小分子药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的 信号传导通路，从而达到治疗的目的。例如诺华制药生产的格列卫（Gleevec，通用名 Imitinib） 、阿斯利康生产的易瑞沙（Iressa，通用名 Gefitinib）均属此类； （二）细胞凋亡诱导药物 通过特异性地诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗的目的。如美国千年制药公司生产的 Velcade（通用名 bortezomib） 、Genta 公司生产的 Genasense（oblimersen） ； （三）单克隆抗体 例如赫塞汀（Herceptin，通用名 Trastuzumab） ，用于治疗 HER2 基因阳性（过量表达）的 乳腺癌。这类药物是通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞的。 除上述列举的已经进入临床使用的靶向药物外，另外还有多种靶向药物正在开发中。 二、肿瘤的靶向药物上市历史回顾： 白血病 费城染色体开启靶向治疗之门 早在 1960 年，美国费城的研究者发现慢性髓性白血病（CML）患者中存在一个染色体 异常。数年后，研究者发现这是 9 号和 22 号染色体长臂易位的结果。由于这个染色体异常 首先在费城（Philadelphia）发现，故命名为费城（Ph）染色体。该染色体也成为了 40 年后 上市的 CML 靶向治疗的靶点。2001 年，首个被证实可对抗费城染色体分子缺陷的药物 伊马替尼以 FDA 史上最快的速度（仅经过 3 个月评审）获批上市，自此成为 CML 的标准 治疗，使 CML 成为一种可控制的慢性病。 第 2 个治疗 CML 的靶向药物是达沙替尼，2006 年被 FDA 批准用于伊马替尼不耐受或 耐药的 CML，2010 年其适应证扩展至早期 CML 的初始治疗。同年，尼洛替尼获批用于 CML。2012 年，伯舒替尼（bosutinib）和普纳替尼（ponatinib）陆续获批治疗 CML。 肺癌 从 EGFR 到 VEGF、ALK 1987 年，研究者首次证实肿瘤细胞上的受体表皮生长因子受体（EGFR）在非小细 胞肺癌的生长和扩散中发挥重要作用。短短 6 年之后，首个靶向 EGFR 的非小细胞肺癌治 疗药物 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼获 FDA 批准，次年同类药物厄洛替尼获批。 在我国，自主研发的埃克替尼于 2011 年用于临床。 以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的贝伐珠单抗于 2006 年获 FDA 批准与标准化疗 联合，作为不可手术的非鳞癌、已发生肺内或肺外播散，或已复发非小细胞肺癌的初始治 疗。 2011 年，靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）通路药物克唑替尼（crizotinib）获准用于 ALK 阳性晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。 乳腺癌 HER2 阳性患者的靶向治疗获益 以人类表皮生长因子受体 2（HER2）为靶点的首个乳腺癌治疗靶向药物曲妥珠单抗， 可谓改变了 HER2 阳性乳腺癌患者的命运。从 1998 年到 2006 年，其适应证从 HER2 阳性的 晚期乳腺癌扩展至早期乳腺癌。2007 年，拉帕替尼获准用于对曲妥珠单抗无效的 HER2 阳 性乳腺癌；2012 年，帕妥珠单抗也获 FDA 批准，其 HER2 结合位点不同于曲妥珠单抗，二 者联用显示更好疗效。 2013 年新近获批的曲妥珠单抗-微管蛋白抑制剂 DM1 嵌合药物（T-DM1）是一类新药， 显示用于晚期 HER2 阳性乳腺癌，可显著延长患者无进展生存期和总生存期。 结直肠癌 晚期结直肠癌患者的治疗选择 2004 年，FDA 先后批准了贝伐珠单抗和西妥昔单抗用于结直肠癌治疗。前者靶定 VEGF，后者则为 EGFR 抑制剂。这两种药物也是目前我国临床主要使用的结直肠癌靶向治 疗药物。 此外，FDA 于 2008 年批准了 EGFR 抑制剂帕尼单抗（panitumumab） 、于 2012 年批准 血管生成抑制剂阿柏西普（aflibercept）和多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞格非尼 （regorafenib）用于晚期结直肠癌治疗。 肝癌 多分子通路异常，艰难中突破 肝癌分子通路研究在 2000 年后取得较大进展。研究结果提示，肝癌发生与多种通路异 常相关，即肝癌存在很多不同的基因型。这些结果解释了为何针对肝癌的分子靶向药物研 发十分困难，但也为研究者提供了潜在的可探索治疗靶点。突破点来自索拉非尼，其在大 规模研究中显示可延长不可手术晚期肝细胞癌患者的生存期，于 2007 年获得 FDA 批准， 作为肝癌的首个靶向治疗药物，很快成为标准治疗。 三、目前上市的主要肿瘤靶向药物简介（2011）： （一）血管生成抑制剂 Angiogenesis inhibitors： 1罗氏的 阿瓦斯汀 (Avastin，bevacizumab，贝伐单抗)阿瓦斯汀与化疗联合能明 显改善晚期结肠癌和非小细胞肺癌的生存。 （二）单激酶抑制剂 Single-target signal transduction inhibitors： 1百时美施贵宝和默克公司的 Erbitux (Erbitux，cetuximab，西妥昔单抗)Erbitux 是 第一支用于结直肠癌的单克隆抗体，它可和另一抗癌药物 irinotecan 联合使用治疗直肠癌， 如果病人对 irinotecan 不能耐受时，也可单独使用。 2诺华的 格列卫 (Gleevec，imatinib，甲磺酸伊马替尼)世界上首个 MMT 分子耙 向治疗药物，抗癌新药,主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或 -干扰素 治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。 诺华生产的格列卫一度是治疗 CML 的金标准，但部分患者存在抗药性，并且随着治疗年数 的增加和病情的加重，出现抗药性的几率也增大，而进展期 Ph 阳性 ALL 患者(包括处于原 始细胞期者)对伊马替尼产生抗药性的速度更快，原因包括 Bcr-Abl 激酶的序列编译、抗药 基因的过度表达或 SRC 等非 Bcr 激酶信号传导通路的激活。 3罗氏的 赫赛汀 Herceptin (Herceptin，trastuzumab，曲妥珠单抗)选择性作用于 人类表皮生长因子受体 2(HER2),可抑制癌细胞的增生，Herceptin 是针对原癌基因表达产物 HER2 受体的人源化单克隆抗体，能特异地作用于伴 HER3 受体过度的乳腺癌细胞，临床研 究已评价了其药动力学和治疗转移性乳腺癌的客观疗效和安全性。 4阿斯利康的 易瑞沙 （Iressa，gefitinib，吉非替尼）是一种口服表皮生长因子 受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2003-5-5 被 FDA 批准单药用于经含铂 类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌。EGFR 高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、 疗效差，患者预后不好。EGFR 的表达与肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性有关，EGFR 过表达的 肿瘤细胞接受细胞生长信号，激活细胞内某些基因表达，加速细胞分化，释放更多的血管 生成因子和促转移因子。抑制 EGFR 的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长。适用于治疗既 往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。目前 Iressa 主 要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。 5罗氏的 特罗凯 （Tarceva，erlotinib，埃罗替尼) 全球首肯的 NSCLC 靶向治疗 药物，它是一种高效、口服、高特异性、可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR )。它通过抑制 EGFR(HER1) 自身磷酸化，从而抑制了下游信号传导与细胞增殖。在头 颈部鳞( HNSCC )与非小细胞肺癌的肿瘤体外移植瘤模型中，特罗凯通过抑制肿瘤细胞生长 或促进肿瘤细胞凋亡达到抗肿瘤作用。特罗凯是目前唯一被证实的对晚期非小细胞肺癌具 有生存优势的 GER1/EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，对各类别非小细胞肺癌患者均有效，且耐 受性好，无骨髓抑制和神经毒性，能显著延长生存期，改善患者生活质量。 6卫材的 Targretin (Targretin，bexarotene 蓓萨罗丁)用于早期和晚期难治性皮肤 T 细 胞淋巴(CTCL)，CTCL 是一种罕见的非何杰金氏淋巴瘤，它通常是缓慢进展的疾病。 （三）多激酶抑制剂 Multi-targeted inhibitors ： 1拜耳的 多吉美 (Nexavar，sorafenib，索拉非尼) 用于肾癌患者的抗癌治疗， 是一种多激酶抑制剂。多吉美通过干扰新生血管和细胞生成过程降低肿瘤的血液供应，减 慢肿瘤生长，阻止癌细胞的生长和扩散。另外它对晚期肝癌也显示出良好的疗效，临床研 究表明应用多吉美治疗可延长肝癌患者的生命时间。 2百时美施贵宝的 Sprycel (dasatinib)用于对伊马替尼等一线药物化疗不敏感的各 期慢性粒细胞白血病(CML)的成年患者，以及对其他疗法无效或不能耐受的 Ph 染色体阳性 的急性淋巴细胞白血病(ALL)。在已批准上市的药物中，Sprycel 是第一种能够抑制多种构型 酪氨酸蛋白激酶 Abl 的口服化疗药。 3辉瑞的 Sutent (sunitinib)治疗肾细胞肿瘤和胃肠道间质肿瘤新药。2006 年 1 月 FDA 批准上市，Sutent 通过阻止肿瘤细胞得到生长所需的血液和养分起到治疗作用，既能 治疗胃肠道间质肿瘤，又能抑制晚期肾细胞癌。临床试验表明，该药能延缓胃肠道间质肿 瘤的生长速度，并能缩小肾细胞肿瘤的尺寸。 （四）细胞生长周期和凋亡调节剂 Cell cycle and apoptosis targeted agents： 1千年制药公司的 Velcade (bortezomib)用于治疗先前至少用过 2 种药物治疗和 最近 1 次治疗显示病情加重的多发性骨髓瘤。Velcade 是新一类蛋白酶体抑制剂，蛋白酶体 是存在于所有细胞内的酶复合物，在控制细胞周期和细胞处理的降解蛋白质中起到重要作 用。Velcade 通过阻滞蛋白酶体来干扰多条生物途经（涉及癌细胞的生长和存活） 。 （五）免疫调节和联合治疗 Immunomodulatory and immunoconjugated therapeutics： 1葛兰素史克的 Bexxar (tositumomab, 托西莫单抗) 是托西莫单抗131 碘标记托 西莫单抗的复方制剂（tositumomabIodine I 131 tositumomab）用于治疗表达 CD20 抗原 的复发性或难治性低分度滤泡状或已变形的非霍奇金淋巴瘤患者，包括那些对利妥昔单抗 无应答的难治性非霍奇金淋巴瘤患者。 2Berlex 公司的 Campath (MabCampath;alemtuzumab)用于对烷化剂和氟达拉宾治 疗无效的 B 细胞性慢性淋巴细胞性白血病的治疗。 3惠氏公司的 Mylotarg (gemtuzumab，吉妥组单抗)Mylotarg 是重组人源化抗 CD33 单抗与细胞毒药物卡奇霉素的复合制剂，其中单抗为人鼠源氨基酸序列，与细胞毒抗 肿瘤抗生素（卡奇霉素）偶联而成。用于白血病细胞中 CD33 表达 80%以上的急性髓性白 血病（AML）患者的治疗。 4罗氏的 美罗华 Rituxan (rituximab，利妥昔单抗)单独用于治疗复发性或难控制 的低度或卵泡型 CD20 阳性的 B 细胞非何杰金淋巴瘤，或者和 CHOP（环磷酰胺阿霉素 长春新碱泼尼松）或其他的蒽环类化学疗法联合做为一线疗法治疗巨 B 细胞非何杰金淋 巴瘤。该药在美国、日本和加拿大的商品名为 Rituxan。在美国，由基因泰克公司和 Biogen Idec 公司联合上市销售；在日本，由中外制药 Zenyaku Kogyo 公司联合上市销售。在欧洲， 以 MabThera 为商品名，由罗氏负责上市销售。 5Biogen Idec/Schering AG 的 Zevalin (ibritumomab)Zevalin是世界上第一个放射 性标记的单克隆抗体，2002 年在美国上市，被批准用于难治复发 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的 治疗。Zevalin结合了单克隆抗体出色的靶向性和放射性同位素强大的放射治疗作用，因此 可以最大程度地杀灭肿瘤细胞。Zevalin由放射性同位素钇 90 和 CD20 单抗组成，与其他 放射性同位素相比，钇 90 放射纯 射线，具有更强的射线能量。同时，由于钇 90 不产生 射线，对医护人员及患者家属非常安全，因此 FDA 批准 Zevalin可用于门诊病人，并无 需隔离防护。 6卫材的 Ontak (Onzar; denileukin)是一种白介素 2 融合毒素，可以大幅降低癌症 患者体内“调节 T 细胞”的水平，使治疗性疫苗发挥作用。Ontak 已经被美国 FDA 批准用 于治疗皮肤性 T 细胞白血病的患者。 （2011 新近上市的有：多吉美用于治疗肾癌，易瑞沙用于治疗肺癌，特罗凯用于治疗 肺癌） 四、靶向药物应用注意事项 靶向药物与常规化疗药的另一个不同在于其用药的判断上。医生在给病人使用常规药物时， 一般是根据病人的身体状况、症状等条件选择用药，而药物的有效性要通过一段时间的治 疗观察才能判定。而靶向药物通过与肿瘤细胞的特征性位点结合，干预控制肿瘤细胞生长 增殖的基因信号传导通路；而肿瘤细胞是有多样性的，并非所有肿瘤细胞都具有一样的特 征性位点（因人而异） ，因此只要在使用前检测患者体内是否有符合条件的基因，判断其肿 瘤细胞上是否有符合条件的位点，就可以预知该药物是否会奏效，这从临床上节省了金钱 和时间。这样的检测被称为“基因突变检测” 。对于一些靶向药物来说，使用前进行突变检 测是保证安全、有效用药的必要步骤。 例如，易瑞沙是用于治疗非小细胞肺癌的靶向药物，它通过抑制肿瘤生长信号传导通路中 的表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶（TK）来阻断该信号通路。在易瑞沙的早期使 用过程中，曾发现其有效率并不高，甚至因此而被美国药监局叫停；对临床资料的统计表 明，这两种靶向药物更适合东方人、不吸烟者、女性和腺癌/肺泡癌患者（这也是文中提到 的） ；随后，进一步研究结果表明，只有当患者的 EGFR（表皮生长因子）基因发生突变， 并且 K-RAS 基因没有发生突变的时候，易瑞沙才会收到很好的效果，否则疗效不明显。因 此，美国药监局现在已经强制要求在选择使用这两种靶向药物之前必须先进行 EGFR 和 K- RAS 基因的突变检测，以确定是否适合用药，这有些像我们打青霉素之前必须做皮试一样， 是安全、合理、有效用药的保障。符合上述条件的患者在服用易瑞沙之后普遍收到了良好 的疗效。其他类似的需要进行突变检测的药物还有默克的特罗凯（Tarceva，用于治疗非小 细胞肺癌） ，用于治疗结直肠癌的爱必妥（Erbitux）和维克替比（Vectibix） ，用于治疗肾细 胞癌的多吉美（Nexavar）等，它们需要检测的基因不尽相同，但都只有在患者符合相关条 件时才能奏效。 在我国，多种靶向药物都已经进入临床应用了，早先医生是根据临床经验判断用药（女性、 不吸烟、腺癌） ，最近一两年来用于指导用药的相关基因突变检测也已逐步开展，靶向药的 用药指导逐渐步入了正轨