芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼对呼吸功能的影响

芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼对对呼吸功能的影响呼吸功能的影响 1. 阿片类药物引起呼吸抑制的药理学基础 1.1 阿片受体与呼吸功能 阿片受体是介导内源性阿片肽生物学效应和外源性阿片类物质镇痛等药理学 作用的受体。自 1973 年以来，国外学者相继发现在脑内和脊髓内存在着阿片 受体，这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪行为相关的区域，集中分布在导 水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓罗氏胶质区等。经典的阿片受体可分 为 、 3 种类型，不同类型受体有不同的存在位点及生理作用。三种受体均 属于 G 蛋白偶联受体家族，该类受体具有相同的基本结构：一个细胞外氨基端 区域，七个跨膜域以及一个细胞内羧基端尾区。其中， 受体对呼吸的抑制作 用最为肯定，研究的也最多。它位于脊髓以上水平，广泛分布于中枢神经系统， 尤其是边缘系统、纹状体、下丘脑、中脑导水管周围灰质区，被激活后，可产生 镇痛和呼吸抑制等作用。Matthes 等报道，给予镇痛剂量吗啡（6mg/kg）野生型 小鼠出现呼吸频率下降，而 MOR（ 受体的分子生物学命名）缺失小鼠没有改 变。MOR 缺失小鼠使用极高剂量（1600mg/kg）的吗啡出现死亡时也无典型的呼 吸抑制。人的 受体 DNA 位于第 6 号染色体的 q24-25 和第 3 号染色体的 q26，与大鼠的 受体有 95%的同源性，含有 400 个氨基酸残基。在中脑、纹状 体和丘脑中可以观察到高水平的 受体 mRNA 的表达，而脑皮层则表达量很 低。Pasternak 等用 3H 标记放射性配基进行受体结合研究实验，发现纳洛酮能 抑制放射性配基结合于 1 受体结合位点。体内研究表明，其能够选择性拮抗 吗啡诱导的镇痛反应，不能对抗呼吸抑制和躯体依赖作用，因此提出 型受体 可能存在 1、2 两个亚型。1 受体主要作用是镇痛，镇静，使心率减慢；2 受 体则与呼吸抑制，欣快感和生理依赖性相关。 受体调控通过调节或拮抗 受 体所致的呼吸抑制而发挥其调节呼吸的功能。而主要分布于大脑皮质的 受体 对呼吸功能影响较小。近年来也有报道阿片受体在外周组织如肺，气管，心，肾， 肝，脾等也有分布，其中阿片受体在整个呼吸道分布密度以肺泡壁为最高。 3 种阿片受体能够介导 cAMP 形成的抑制， 和 受体的活化通常会增加 K+ 通道的开放，引起神经元超极化和动作电位生成抑制作用。 受体的活化导致 Ca2 通道的开放抑制，这是一种突触传导抑制的机制。阿片受体活化的整体效 应是抑制神经传导。其对呼吸的影响主要是通过抑制脑桥嘴背侧神经元的自发 放电来实现。 受体通过 G 蛋白 亚基介导，作用于延髓与控制呼吸节律的有 关神经元对呼吸产生影响。在延髓和脑桥的腹侧表面，特别是孤束核和疑核被 认为是阿片受体产生呼吸抑制的重要部位。 受体对呼吸功能产生显著的抑制 作用，包括呼吸频率，潮气量和对 CO2 的敏感性等。 1.2 按照阿片类药物与阿片受体的关系可以分为三类：阿片受体激动剂，主要 激动 受如吗啡，哌替啶，芬太尼族等；阿片受体激动-拮抗剂，主要激动 受 体，对 受体也有一定的激动作用，而对 受体有不同程度的拮抗作用。由于 作用的受体不同，这类药与纯阿片受体激动剂相比，其引起呼吸抑制作用较轻， 很少产生依赖，但镇痛作用也较小。它们中的一些可被用作拮抗剂，如烯丙吗 啡，而另一些则可用作镇痛药，如喷他佐辛、丁丙诺啡、纳布啡等。但是烯丙吗 啡不能用于拮抗阿片受体激动-拮抗剂引起的呼吸抑制，反而有可能使之加重， 目前已被广泛使用的纳络酮取代；阿片受体拮抗剂，主要拮抗 受体，对 和 受体也有一定的拮抗作用，如纳络酮、纳曲酮和纳美芬等。纳洛酮是目前使用 最多的一种人工合成的阿片受体拮抗剂，其化学结构式为 1-N-烯丙基-14 羟-去 甲二氢吗啡酮，是阿片类麻醉药的特效解毒药，能拮抗阿片受体激动剂和阿片 受体激动-拮抗剂对机体产生的不良反应，具有催醒、解除呼吸抑制的作用。 1.3 不同给药途径对呼吸系统的影响 作为静脉复合麻醉或静吸复合麻醉的重要组成部分，静脉给药途径在阿片类药 物的临床应用中占据相当大的比重，广泛应用于各种手术及危重病人，尤其需 行控制呼吸者，药物的呼吸抑制反而有利于呼吸治疗。随着脊髓胶质区中阿片 受体的发现，又提出了椎管内给药的途径，1979 年临床医生首次在椎管内应用 阿片类药物。经过多年的临床及实验研究发现，与全身用药及其它给药方式相 比，椎管内阿片类药物可以更大程度的减少药物剂量、不良反应，增强镇痛效 果。呼吸抑制是椎管内应用阿片类药物后可能引起的最严重的并发症。硬膜外 腔应用吗啡后可能再 1h 之内出现呼吸抑制；而硬膜外腔应用脂溶性阿片类药 物可能在几分钟之内即出现呼吸抑制。与早期呼吸抑制相比，迟发性呼吸抑制 更难预料。迟发性呼吸抑制与阿片类药物在脑脊液中向头侧弥散有关。硬膜外 腔应用芬太尼或舒芬太尼，脑脊液中药物浓度达到高峰所需的时间分别为 1020min 和 6min；而硬膜外腔应用吗啡后，脑脊液中吗啡浓度达到高峰所需 的时间为 14h，因此椎管内应用水溶性阿片类药物吗啡更容易发生迟发性呼 吸抑制，Bernards 等的研究也证明此观点。 近年来，镇痛技术和药物方面的大量研究旨在探讨新的镇痛药物和新的给药途 径，力图改善镇痛效果，减少不良反应。TTS（经皮肤给药系统）芬太尼贴剂已 经获得了美国 FDA 的认可，这种给药途径虽起效缓慢，但可以在术后 24h 内 提供与静脉注射同等剂量药物时相当的血清药物浓度，且应用 TTS 芬太尼时 发生呼吸抑制现象很少见。其它一些新的给药途径，如可控电离导入法、经口 腔鼻腔以及眼球粘膜给药法，因为给药方便和不亚于其它途径的生物利用度， 有着广泛的应用前景，对呼吸的抑制作用也有待进一步的临床研究。 2. 各种阿片受体激动剂对呼吸功能的影响 2.1 吗啡 吗啡，作为经典的阿片类代表药物，是纯阿片受体激动剂，有着显著的呼吸抑 制作用。主要表现为呼吸频率减慢。潮气量变化则依给药途径而异：静脉注射 后一般都减少；其他途径给药时先增加后减少，则分钟通气量亦随之下降。呼 吸抑制程度与剂量相关，大剂量可导致呼吸停止，这时吗啡急性中毒的主要致 死原因。吗啡对呼吸的抑制，主要在于延髓呼吸中枢对 CO2 的反应性降低；其 次在脑干呼吸调整中枢受抑制。此外，吗啡还降低颈动脉和主动脉化学感受器 对缺氧的反应性。吗啡由于释放组胺和对平滑肌的直接作用而引起支气管痉挛， 对支气管哮喘病人可激发哮喘发作。 2. 2 哌替啶和苯哌利定 这两药亦是纯阿片受体激动剂，对呼吸都有明显的抑制作用，与吗啡相似，其 程度与剂量相关。 2. 3 芬太尼族类 芬太尼族类镇痛药的作用强度大大高于吗啡。芬太尼效价为吗啡的 100 倍，而 芬太尼与舒芬太尼、瑞芬太尼的效价比为 1:12 和 1:1.2。其镇痛作用主要是通 过激活 1 型受体介导的，同时也会激活部分 2 型受体和 受体，后两者被认 为主要涉及到对呼吸动力的抑制作用。几乎所有的阿片类药物均会产生剂量依 赖的通气抑制作用，因此芬太尼族类对于呼吸功能的影响一直受到国内外学者 的关注。 2. 3.1 芬太尼 芬太尼合成于 1960 年，和吗啡一样，发挥有效的镇痛作用的同时往往引起显 著的呼吸动力的减弱。静脉应用芬太尼对呼吸驱动力、呼吸时间、呼吸肌活动 均有抑制作用。主要表现为呼吸频率减慢，静脉注射后 510min 呼吸频率减慢 至最大程度，抑制程度与等效剂量哌替啶相似，持续约 10min 后逐渐恢复。快 速静脉注射芬太尼可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬而致影响通气。剂量较大时潮气 量也减少，甚至停止呼吸。其呼吸抑制时间长于镇痛时间。此外，在长时间的连 续注射后芬太尼的蓄积作用会更加明显，可出现呼吸抑制和延迟复苏。 Ferquson 等研究芬太尼对呼吸模式的作用结果使吸气持续时间增加了 30%，呼 气持续时间增加了 95%，潮气量的增加与吸气时间成比例。同时吸气时的气流 模式发生了改变，吸气起始时的气流增加率有所减少。 由于芬太尼的脂溶性很强，易于透过血脑屏障而进入脑，也易从脑重新分布到 体内其他组织，尤其是肌肉和脂肪组织。单次注射的作用时间短暂，与其再分 布无关。如反复多次注射，则可产生蓄积作用，其作用持续时间延长。注药后 2090min 血药浓度可出现第二个较低的峰值。因此芬太尼如反复注射或大剂 量注射，可在用药后 34h 出现延迟性呼吸抑制，临床上极应引起警惕。 2. 3.2 舒芬太尼 舒芬太尼合成于 20 世纪 70 年代中期，与芬太尼相比，它对 1 型受体具有更 高的选择性，镇痛作用是芬太尼族类中最强的，且维持时间持久。舒芬太尼对 呼吸也有抑制作用，其程度与等效剂量的芬太尼相似，引起胸壁僵硬的作用也 相似，只是持续时间较芬太尼长。但是另一方面，舒芬太尼的时量相关半衰期 （静脉恒速输注药物一段时间停药后，中央室药物浓度下降 50%所需的时间）与 芬太尼相比下降了 7 倍，因此也减少了蓄积的危险性。舒芬太尼对呼吸抑制的 时间短于镇痛时间，复苏时间也短于芬太尼。Conti 等的研究结果显示，舒芬太 尼的连续输注可以用来作为一种单纯的镇静剂，用来使患者缓解不适，和达到 所需要的清醒状态下的镇静水平，同时并不引起显著的对呼吸动力，分钟通气 量，呼吸频率和呼吸模式的影响。 2. 3.3 瑞芬太尼 瑞芬太尼是芬太尼家族中的新成员，合成于 20 世纪 90 年代初，是纯 型阿片 受体激动剂，清除半衰期仅 6min，是超短时，强效的阿片类镇痛药，具有起效 快，作用时间短，恢复迅速，无蓄积作用，麻醉深度易于控制等优点。较之芬太 尼和舒芬太尼，瑞芬太尼在无痛人流，无痛胃、肠镜等短小手术领域中的应用 已显示出明显的优越性。瑞芬太尼对呼吸也有抑制作用，其程度亦与等效剂量 的芬太尼相似，但持续时间较短，停药后恢复更快，停止输注后 35min 恢复自 主呼吸。也可引起肌僵硬，但发生率较低。Noseir 等的研究结果显示，瑞芬太尼 也会产生剂量依赖的呼吸频率减慢及 ETCO2 的上升，且这种抑制与注射速度 有关，减慢注药速度可减少呼吸抑制的发生率。Glass 等15对 48 名健康志愿 者的研究发现，单次推注瑞芬太尼 0.0625-2g/kg 或阿芬太尼 8-32 g/kg，动脉 氧和二氧化碳分压得变化都在注药后 5min 达最大效应。而然，这种效应的持 续时间，瑞芬太尼要比阿芬太尼短一些（20vs.30min）。一组志愿者在无任何外 界条件刺激，吸入气中保持 8%CO2 浓度的条件下，持续输注瑞芬太尼 0.05- 0.1g kg-1 min-1 可以使分钟通气量下降 50%。Babenco 等的研究结果显示， 单次推注瑞芬太尼的呼吸抑制最早在给药后 2.5min 出现，50%患者出现呼吸 抑制的效应位浓度 EC50 为 1.12ng/ml。Bouillon18等的研究结果强调，瑞芬太 尼是一种强效的呼吸抑制剂，通气抑制的 C50 约为 0.92ng/ml，特别是在单次 推注的情况下最有可能出现临床显著的低通气状态。同时辅以异氟醚吸入或异 丙酚输注，可使患者保留自主呼吸的瑞芬太尼最大输注速率为 0.05g kg-1 min-1 19,20。 2. 3.4 芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼对呼吸功能影响的比较 Engoren 等在比较了芬太尼，舒芬太尼和瑞芬太尼后得出结论使用超短时麻醉 镇痛药舒芬太尼和瑞芬太尼的心脏外科病人术后所需的机械通气时间和 ICU 的监护时间和芬太尼组的差别没有显著差别（P0.05）。Bilgin 等在比较了阿芬 太尼、芬太尼和舒芬太尼对血流动力学和呼吸参数的影响得出结论，芬太尼组 的平均心率和 SpO2 要小于阿芬太尼和瑞芬太尼组，但三组间的差异没有显著 性，而且三组的平均 SpO2 都大于 94%。Casati 等通过双盲试验评估 30 例健康 患者在上腹部外科手术中使用七氟醚全麻，加用小剂量舒芬太尼或瑞芬太尼， 并联合术后硬膜外止痛法对呼吸的影响。结果显示，手术期间瑞芬太尼和舒芬 太尼的作用效应无明显差别，但是瑞芬太尼组的拔管时间早于舒芬太尼组 （P=0.05），而且在术后 7h 内 SpO2 的下降小于舒芬太尼组(P=0.001)，舒芬太尼 组中有 7 人（n=15）术后气 7h 内至少发生一次 SpO2 低于 90%，且长达 1min 以 上（P=0.006）。Guggenberger 等的研究显示给进行冠状动脉手术的病人术中应 用大剂量的瑞芬太尼和舒芬太尼，所有研究对象术后的 CO2 的反应敏感性，一 秒钟用力呼气量，肺活量和功能残气量于基线相比均有所减少。但是瑞芬太尼 组的受试对象的 CO2 的反应敏感性下降和肺膨胀不全要低于舒芬太尼组 （P0.05），且瑞芬太尼组的术后住院时间也短于舒芬太尼组（P0.05）。Beloeil 等比较瑞芬太尼和舒芬太尼用于保留自主呼吸的冲击波体外碎石术的随机双 盲研究结果显示，两组术中镇痛效果相似，术中瑞芬太尼组与舒芬太尼组呼吸 抑制的发生率分别为 53%和 73%，术毕这个比例分别降至 20%和 53%。Cortinez 等也通过比较在体外震波碎石术中靶控输注芬太尼或瑞芬太尼 得出结论，芬太尼和瑞芬太尼的 EC50（即使 50%的受试者获得足够镇痛效果 的