自身免疫系统疾病讲义

第一节 免疫反应的基本概念 一、免疫反应的性质 人体的免疫反应，是从种系发育与进化过程中获得的一种本能。免疫学是 在抗传染的实践中产生的，故其防御感染的观点一开始就占据了支配地位；免 疫反应就是机体能够识别、中和或排斥外来的抗原和变性的自身物质，从而维 持内环境稳定的一系列反应；指人体对病原体或异物通过免疫系统作出的防御 反应。 二、免疫细胞的分类 所有参与免疫感应与免疫应答有关的细胞，均称为免疫细胞，主要分为 T、B 淋巴细胞和单核吞噬细胞系统(MPS)三类细胞。 淋巴细胞 是一个极为复 杂的不均一的群体，人体内淋巴细胞数量很大，且不断的进行更新，在同一所 时间可以存在发育成熟不同阶段的淋巴细胞亚群，不同亚群个具有不同的特征 性抗原，称分化抗原。 （一）T 淋巴细胞及其功能 T 淋巴细胞是来自骨髓多能干细胞，经胸腺微环 境诱导，执行细胞介导免疫，包括迟发型超敏反应、同种异体抑制的排斥反应 以及辅助和调节 B 细胞对多种抗原产生抗体反应。T 细胞分泌多种淋巴因子， 参与细胞介导免疫反应，其中许多因子都是产生局部炎症的因子。 （二）B 淋巴细胞及功能 B 细胞亦来自骨髓多能干细胞，并在骨髓微环境中 诱导分化而来，分布于外周淋巴器官及血循环中，受抗原刺激后可以分化，最 后成为浆细胞。浆细胞产生抗体，执行体液免疫功能。抗体有五种类型，即 LgG、LgA、LgM、LgE 及 LgD。 （三）MPS 也是来自骨髓多能干细胞，分化为单核细胞，在血液循环池中数天 后，进入各种细胞间隙中，发育成熟味各种巨噬细胞，逐渐具有活跃的吞噬能 力。在免疫反应阶段可处理抗原、传递抗原信息给 T 或 B 细胞。 三、免疫反应的二重性 正常的免疫反应对机体有利，能抗御感染，具有自身稳定和免疫监督作用， 从而维持内环境恒定。而异常的免疫反应对机体有害。过高反应常见于变态反 应、自身免疫性疾病；过低反应见于免疫缺陷性疾病和恶性肿瘤等，免疫系统 病理性增值可产生免疫增值性疾病。 第二节 自身免疫疾病 一、自身免疫疾病概述 自身免疫病（autoimmune disease）是指以自身免疫应答反应导致组织器官 损伤和相应功能障碍为主要发病机制的一类疾病，它的确切病因目前还不是很 清楚。机体免疫系统具有识别“自己”与“非己”抗原物质的能力，在正常情 况下，免疫系统对自身组织抗原不产生或只产生极微弱的免疫应答反应，这种 现象称为自身耐受。自身耐受是由免疫系统通过多种机制主动调节来维持的， 借以保证自身细胞成分不致遭受免疫反应的攻击而造成损伤。在某些情况下， 自身耐受性遭受破坏，免疫系统对自身组织成分产生了明显的免疫应答反应， 即在体内产生了针对自身组织成分的抗体或致敏淋巴细胞，称为自身免疫。自 身免疫在许多情况下是属于生理性的，因为在一定限度内的自身免疫应答反应 有助于清除体内衰老退变或畸变的自身细胞成分，并且对免疫应答反应起着调 节作用。只是在自身免疫应答反应超越了生理的限度或持续时间过久，才会造 成自身组织损伤和相应的功能障碍，导致疾病的发生。 目前已被公认的自身免疫病至少有 30 多种，涉及到各个不同系统或组织的 疾病。表 1-1。根据自身免疫反应对组织器官造成损伤的范围，通常将自身免疫 病划分为“器官特异性”或“非器官特异性”（全身性）两大类。见表 1-2 此外，根据 不同系统疾病 自身免疫病举例 结缔组织疾病类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病 神经肌肉疾病多发性硬化症、重症肌无力、脱髓鞘疾病 内分泌性疾病原发性肾上腺皮质萎缩、慢性甲状腺炎、T1DM 消化系统疾病慢性非特异性溃疡性结肠炎、慢性活动性肝炎、恶性贫血 泌尿系统疾病自身免疫性肾小球肾炎、肺肾出血性综合症 血液系统疾病自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、特发性包细胞减少症 表 1-2 两类常见的自身免疫疾病及相应的自身抗原和发病机制 器官疾病自身抗原（举例）主要自身免疫机制 器官特异性自身免疫病 肾上腺细胞原发性肾上腺皮质萎 缩（Addson 病） 细胞色素 P450 抗原自身抗体 脑/脊髓多发性硬化髓磷脂蛋白T 细胞 眼葡萄膜炎葡萄膜抗原T 细胞 胃肠道 胃恶性贫血胃壁细胞、内因子自身抗体 小肠麦胶性肠病转谷氨酰胺酶自身抗体/T 细胞 大肠溃疡性结肠炎或克隆 氏病 未知T 细胞 心脏心肌炎心肌细胞蛋白自身抗体/T 细胞 风湿性心脏病心肌抗原自身抗体 血液系统 血小板特发性血小板减少性 紫癜 血小板抗原自身抗体 红细胞自身免疫性贫血红细胞膜蛋白自身抗体 中性粒细胞自身免疫性粒细胞减 少症 中性粒细胞膜蛋白自身抗体 肾/肺肾炎肺出血综合症肌膜抗原自身抗体 肝脏原发性胆汁性肝硬化肝内胆管/线粒体自身抗体/T 细胞 自身免疫性肝炎肝细胞抗原自身抗体/T 细胞 肌肉重症肌无力乙酰胆碱受体自身抗体 胰岛I 型糖尿病 细胞抗体T 细胞（存在自身抗体） 皮肤天疱疮/其他大疱病Demogleins自身抗体 睾丸/卵巢睾丸炎/卵巢炎未知自身抗体/T 细胞 甲状腺桥本甲状腺炎甲状腺细胞抗原T 细胞/自身抗体 毒性甲状腺肿甲状腺细胞表面 TSH 受体 自身抗体 非器官特异性自身免疫病 多器官/组织系统性红斑狼疮核成分（DNADNA- 核蛋白、RNA、Sm 抗 原）红细胞、血小板、 细胞浆成分 自身抗体 多器官/组织类风湿性关节炎变性 LgG自身抗体 多器官/组织干燥综合征唾液腺管、细胞核、 甲状腺球蛋白 自身抗体 二、自身免疫应答与自身免疫疾病的关系 现在已发现许多疾病的发生与自身免疫应答反应密切相关，自身免疫疾病已 逐渐形成一组独立的疾病。但是在体内出现自身免疫应答与疾病发生的关系中 有几种情况值得注意。 1. 体内出现自身免疫应答并非全都会导致组织的病理性损伤或疾病。 2. 自身免疫应答反应既可以是直接造成自身免疫病发展的主要原因，但也 是某些疾病发展过程中的伴随现象。（严重烧伤、心肌梗死或心脏大手 术等也会产生自身抗体）这些抗体不是直接引起组织损伤的主要原因， 而是疾病过程中组织损伤所导致的结果，在原发疾病回复后就会自然消 退，不属于自身免疫病的范畴。在判断自身免疫病时应该把两者区别。 三、自身免疫病及基本特点和诊断依据 1. 自身免疫病患者血液中常常出现高滴度的自身抗体和（或）能与自身组 织成分其反应的淋巴细胞。这些自身免疫现象的实验室证据虽然是临床 判断自身免疫病的重要依据，但不是唯一的依据，还必须结合临床的其 他资料才能做出正确诊断。 2. 组织器官的病理性损伤和相应的功能障碍。自身免疫疾病患者体内产生 的自身抗体或 T 淋巴细胞，与相应的自身组织抗原结合，通过不同的方 式造成组织器官的免疫损伤和功能障碍而致病。 3. 自身跟免疫病常可在动物中复制出类似的疾病模型，或者通过将患者血 清或淋巴细胞注入正常动物体内而引起相应的疾病或表现。 4. 除少数继发性自身免疫病外，大多数自身免疫疾病的病因尚未能确定， 5. 自身免疫应答反应的强度与自身免疫病的病情密切相关。 6. 自身免疫病的临床经过常呈现反复发作和慢性迁延的过程。这在某些慢 性活动性肝炎患者表现更为突出。 7. 自身免疫病的发生有一定的遗传倾向性。 并非每一种自身免疫病都同时就备上述的全部特点。总的来说，第一、 二项特点是最重要的，其他各项特点可以作为临床诊断自身免疫病的参 考。 四、自身免疫病的病因发病机制 自身免疫病是在体内出现了异常免疫应答的基础上发生的。他的确切病 因目前尚不清楚，大多认为是多种致病因素作用下，破坏了集体自身耐受状态 而导致持久和过度的自身免疫病理过程所致。这些致病因素可概括为外界环境 因素和机体方面的因素。 （一） 外界环境因素的作用 外界致病因素通过改变自身抗原的性质，或者是与自身组织成分有交叉反应的 外界来抗原进入体内，都可诱发自身免疫过程而致病。 1. 自身组织成分抗原性质的改变 2. 外界抗原与机体组织抗原的交叉反应作用 3. 超抗原 4. 隔离抗原 （二） 遗传、内分泌、免疫系统调节功能紊乱等因素在自身免疫病发展中其重 要作用。 1. 遗传因素 2. 免疫系统调节功能的紊乱 3. 性别、内分泌因素的影响 表 1-3 一些自身免疫病发生率的性别差异 疾病 女性：男性 慢性甲状腺炎 50:1 SLE 9:1 干燥综合症 9:1 甲状腺功能亢进 8:1 胰岛素依赖型糖尿病 5:1 类风湿性关节炎 4:1 重症肌无力 2:1 五、自身免疫反应引起组织损伤的机制 除 I 型变态反应外，其他各型变态反应导致组织损伤的方式都参与自身免疫反 应的致病过程。不同的自身免疫病，造成组织损伤的机制是不同的，有些自身 免疫病的组织损伤是多种机制参与的。 （一） 自身抗体对巴西包表面抗原的作用 自身抗体与靶细胞表面抗原结合并激活不提而引起细胞破坏或溶解，常见于自 身免疫性血细胞减少症（如自身免疫性溶血性贫血、特发性白细胞减少症、特 发性血小板减少性紫癜等）。此外，自身抗体的 Fab 段可与靶细胞表面抗原结 合，而 Fc 段可与效应细胞表面的 Fc 受体结合并激活后者杀伤靶细胞，这种通 过特异性受体桥联促使效应细胞杀伤靶细胞的方式称为抗体依赖性细胞介导的 细胞毒作用。 （二） 免疫复合物对组织的损伤作用 自身抗体与细胞外的有力抗原结合形成的抗原抗体复合物，特别是抗原过量时 所形成的中等大小的可溶性免疫复合物，他们随血液循环在全身小血管基底膜 或滑液囊沉积下来，在局部激活补体系统，并吸引中性粒细胞、血小板积聚和 血管活性胺类释放等，导致局部组织的炎症性损伤。如系统性红斑狼疮时肾小 球病变及血管的炎症性病变就是由免疫复合物导致组织损伤而且引起的。 （三） 致敏 T 淋巴细胞对组织的损伤作用 致敏 T 淋巴细胞对自身组织、细胞造成损伤的确切机制还不完全清楚。可能有 两个 T 细胞亚群参与反应。 六、自身免疫病的防治原则 自身免疫病的确切病因还不清楚，其治疗措施主要是针对发病学来考虑的。 因为自身免疫病的发生是由于自身免疫耐受性被破坏所致，一般采取的治疗方 针是：消除交叉反应抗原的作用或消除使自身抗原改变的各种因素，如预防或 治疗各种感染、避免使用某些容易诱发自身免疫应答反应的药物等；抑制免疫 反应，如使用具有细胞毒性的抗代谢药物或全身淋巴组织照射法以杀伤免疫反 应中的效应细胞，或者采用脾切除方法治疗某些免疫性溶血性疾病；抑制由免 疫反应所致的炎症过程，如使用糖皮质激素等。但这些疗法的效果都很不理想。 近年来在深入研究自身免疫病发病机制的基础上，对治疗提出了一些新的设想， 但大都是在实验研究阶段。例如应用选择性清除某些致病性细胞克隆的方法， 可以预防某些实验性变态反应性脑脊髓膜炎的发生。 第三节 类风湿关节炎 类风湿关节炎(rheurnatoid arthritis，RA)是以对称性多关节炎为主要临床表 现的异质性、系统性、自身免疫性疾病。异质性指患者遗传背景不同，病因可 能也非单一，因而发病机制不尽相同。临床可有不同亚型，表现为病程、轻重、 预后、结局都会有差异。但本病是慢性、进行性、侵蚀性疾病，如未适当治疗， 病情逐渐加重发展。因此早期诊断、早期治疗至关重要。本病呈全球性分布， 是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一。我国 RA 的患病率略低于 0.51的世界平均水平，为 0.320.36左右。 一、病因和发病机制 RA 的病因研究迄今尚无定论，MHC-抗原以及各种炎症介质、细胞因子、 趋化因子在 RA 发病过程中的作用都被深入研究过，但其发病机制仍不清楚。 (一)环境因素 未证实有导致本病的直接感染因子，但目前认为一些感染因素(可能有细菌、 支原体和病毒等)可能通过某些途径影响 RA 的发病和病情进展，其机制为： 活化 T 细胞和巨噬细胞并释放细胞因子；活化 B 细胞产生 RA 抗体，滑膜中 的 B 细胞可能分泌致炎因子如 TNF-，B 细胞可以作为抗原呈递细胞，提供 CD4+细胞克隆增殖和效应所需要的共刺激信号；感染因子的某些成分和人体 自身抗原通过分子模拟而导致自身免疫性的产生。 (二)遗传易感性 流行病学调查显示，RA 的发病与遗传因素密切相关。家系调查发现 RA 先 证者的一级亲属发生 RA 的概率为 11。对孪生子的调查结果显示，单卵双生 子同时患 RA 的概率为 1230，而双卵孪生子同患 RA 的概率只有 4。 许多地区和国家进行研究发现 HLA-DR4 单倍型与 RA 的发病相关。 (三)免疫紊乱 免疫紊乱被认为是 RA 主要的发病机制，是以活化的 CD4+T 细胞和 MHC- 型阳性的抗原递呈细胞(antigen presenting cell，APC)浸润滑膜关节为特点的。 滑膜关节组织的某些特殊成分或体内产生的内源性物质也可能作为自身抗原被 APC 呈递活化 CD4+T 细胞，启动特异性免疫应答，导致相应的关节炎症状。在 病程中 T 细胞库的不同 T 细胞克隆因受到体内外不同抗原的刺激而活化增殖， 滑膜的巨噬细胞也因抗原而活化，使细胞因子如 TNF-、IL-l、IL-6、IL-8 等增 多，促使滑膜处于慢性炎症状态。TNF- 进一步破坏关节软骨和骨，结果造成 关节畸形。IL-1 是引起 RA 全身性症状如低热、乏力、急性期蛋白合成增多的 主要细胞因子，是造成 C 反应蛋白和血沉升高的主要因素。 另外，B 细胞激活分化为浆细胞，分泌大量免疫球蛋白。免疫球蛋白和类 风湿因子（RF）形成的免疫复合物，经补体激活后可以诱发炎症。RA 患者中 过量的 Fas 分子或 Fas 分子和 Fas 配体比值的失调都会影响滑膜组织细胞的正 常凋亡，使 RA 滑膜炎免疫反应得以持续。 可见，RA 是遗传易感因素、环境因素及免疫系统失调等各种因素综合作用 的结果。 二、病理 RA 的基本病理改变是滑膜炎，急性期滑膜表现为渗出性和细胞浸润性。 滑膜下层小血管扩张，内皮细胞肿胀、细胞间隙增大，间质有水肿和中性粒细 胞浸润。病变进入慢性期，滑膜变得肥厚，形成许多绒毛样突起，突向关节腔 内或侵入到软骨和软骨下的骨质。这种绒毛在显微镜下呈现为滑膜细胞层由原 来的 13 层增生到 510 层或更多，其中大部分为具有巨噬细胞样功能的 A 型细胞及纤维母细胞样的 B 型细胞。滑膜下层有大量淋巴细胞，呈弥漫状分布 或聚集成结节状，如同淋巴滤泡。其中大部分为 CD4+T 细胞，其次为 B 细胞和 浆细胞。另外尚出现新生血管和大量被激活的纤维母样细胞以及随后形成的纤 维组织。 绒毛又名血管翳，有很强的破坏性，是造成关节破坏、畸形、功能障碍的 病理基础。 血管炎可发生在类风湿关节炎患者关节外的任何组织。它累及中、小动脉 和(或)静脉，管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着，内膜有增生，导致血管腔的 狭窄或堵塞。类风湿结节是血管炎的一种表现，常见于关节伸侧受压部位的皮 下组织，也可发生于任何内脏器官。结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上 皮样细胞浸润，排列成环状，外被以肉芽组织。肉芽组织间有大量的淋巴细胞 和浆细胞。 三、临床表现 流行病学资料显示，RA 发生于任何年龄，80发病于 3550 岁，女性患 者约 3 倍于男性。RA 的临床表现多样，从主要的关节症状到关节外多系统受 累的表现。RA 多以缓慢而隐匿的方式起病，在出现明显关节症状前可有数周 的低热，少数患者可有高热、乏力、全身不适、体重下降等症状，以后逐渐出 现典型关节症状。少数则有较急剧的起病，在数天内出现多个关节症状。 (一)关节 可分滑膜炎症状和关节结构破坏的表现，前者经治疗后有一定可逆性，但 后者一经出现很难逆转。RA 病情和病程有个体差异，从短暂、轻微的少关节 炎到急剧进行性多关节炎均可出现，常伴有晨僵。 1晨僵 早晨起床后病变关节感觉僵硬，称“晨僵”(日间长时间静止不 动后也可出现)，如胶黏着样的感觉，持续时间至少 1 小时者意义较大。晨僵出 现在 95以上的 RA 患者。晨僵持续时间和关节炎症的程度呈正比，它常被作 为观察本病活动指标之一，只是主观性很强。其他病因的关节炎也可出现晨僵， 但不如本病明显和持久。 2痛与压痛 关节痛往往是最早的症状，最常出现的部位为腕、掌指关 节、近端指间关节，其次是足趾、膝、踝、肘、肩等关节。多呈对称性、持续 性，但时轻时重，疼痛的关节往往伴有压痛，受累关节的皮肤出现褐色色素沉 着。 3关节肿 多因关节腔内积液或关节周围软组织炎症引起，病程较长者 可因滑膜慢性炎症后的肥厚而引起肿胀。凡受累的关节均可肿胀，常见的部位 为腕、掌指关节、近端指间关节、膝等关节，亦多呈对称性。 4关节畸形 见于较晚期患者，关节周围肌肉的萎缩、痉挛则使畸形更 为加重。最为常见的晚期关节畸形是腕和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手 指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈(swan neck)”样及“纽扣花样(boutonniere)”表现。 重症患者关节呈纤维性或骨性强直失去关节功能，致使生活不能自理。 5特殊关节 (1)颈椎的可动小关节及周围腱鞘受累出现颈痛、活动受限，有时甚至因颈 椎半脱位而出现脊髓受压。 (2)肩、髋关节其周围有较多肌腱等软组织包围，由此很难发现肿胀。最常 见的症状是局部痛和活动受限，髋关节往往表现为臀部及下腰部疼痛。 (3)颞颌关节出现于 14 的 RA 患者，早期表现为讲话或咀嚼时疼痛加重， 严重者有张口受限。 6关节功能障碍 关节肿痛和结构破坏都引起关节的活动障碍。美国风湿 病学会将因本病而影响了生活的程度分为四级：I 级：能照常进行日常生活和各 项工作；级：可进行一般的日常生活和某种职业工作，但参与其他项目活动 受限；级：可进行一般的日常生活，但参与某种职业工作或其他项目活动受 限；级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限。 (二)关节外表现 1类风湿结节 是本病较常见的关节外表现，可见于 2030的患者， 多位于关节隆突部及受压部位的皮下，如前臂伸面、肘鹰嘴突附近、枕、跟腱 等处。其大小不一，结节直径由数毫米至数厘米、质硬、无压痛、对称性分布。 此外，几乎所有脏器如心、肺、眼等均可累及。其存在提示本病的活动。 2类风湿血管炎 RA 患者的系统性血管炎(systemic vasculitis)少见，体格 检查能观察到的有指甲下或指端出现的小血管炎，其表现和滑膜炎的活动性无 直接相关性，少数引起局部组织的缺血性坏死。眼受累多为巩膜炎，严重者因 巩膜软化而影响视力。RF 阳性的患者可出现亚临床型的血管炎，如无临床表现 的皮肤和唇腺活检可有血管壁免疫物质的沉积，亚临床型血管炎的长期预后尚 不明确。 3肺 肺受累很常见，其中男性多于女性，有时可为首发症状。 (1)肺间质病变 是最常见的肺病变，见于约 30的患者，逐渐出现气短和 肺功能不全，少数出现慢性纤维性肺泡炎则预后较差。肺功能和肺影像学检查 异常，特别是高分辨 CT 有助早期诊断。 (2)结节样改变 肺内出现单个或多个结节，为肺内的类风湿结节表现。结 节有时可液化，咳出后形成空洞。 (3)Caplan 综合征 尘肺患者合并 RA 时易出现大量肺结节，称之为 Caplan 综合征，也称类风湿性尘肺病。临床和胸部 x 线表现均类似肺内的类风湿结节， 数量多，较大，可突然出现并伴关节症状加重。病理检查结节中心坏死区内含 有粉尘。 (4)胸膜炎 见于约 10的患者。为单侧或双侧性的少量胸腔积液，偶为大 量胸腔积液。胸水呈渗出性，糖含量很低。 (5)肺动脉高压 一部分是肺内动脉病变所致，另一部分为肺间质病变引 起。 4心脏受累 急性和慢性的 RA 患者都可以出现心脏受累，其中心包炎最 常见，多见于 RF 阳性、有类风湿结节的患者，但多数患者无相关临床表现。 通过超声心动图检查约 30出现小量心包积液。 5胃肠道 患者可有上腹不适、胃痛、恶心、纳差、甚至黑粪，多与服 用抗风湿药物，尤其是非甾体抗炎药有关，很少由 RA 本身引起。 6肾 本病的血管炎很少累及肾，偶有轻微膜性肾病、肾小球肾炎、肾 内小血管炎以及肾脏的淀粉样变(amyloidosis)等报道。 7神经系统 神经受压是 RA 患者出现神经系统病变的常见原因。受压 的周围神经病变与相应关节的滑膜炎的严重程度相关。最常受累的神经有正中 神经、尺神经以及桡神经，神经系统的受累可以根据临床症状和神经定位来诊 断，如正中神经在腕关节处受压而出现腕管综合征。随着炎症的减轻，患者的 神经病变逐渐减轻，但有时需要手术减压治疗。脊髓受压表现为渐起的双手感 觉异常和力量的减弱，腱反射多亢进，病理反射阳性。多发性单神经炎则因小 血管炎的缺血性病变所造成。 8血液系统 患者的贫血程度通常和病情活动度相关，尤其是和关节的 炎症程度相关。RA 患者的贫血一般是正细胞正色素性贫血，本病出现小细胞 低色素性贫血时，贫血可因病变本身或因服用非甾体抗炎药而造成胃肠道长期 少量出血所致；此外，与慢性疾病性贫血(anemia of chronic disease，ACD)的发 病机制有关，在患者的炎症得以控制后，贫血也可以得以改善。在病情活动的 RA 患者常见血小板增多，其增高的程度和滑膜炎活动的关节数正相关，并受 关节外表现的影响，血小板增高的机制还不是很明确。 Felty 综合征是指 RA 患者伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和 血小板减少。RA 患者出现 Felty 综合征时并非都处于关节炎活动期，其中很多 患者合并有下肢溃疡、色素沉着，皮下结节，关节畸形，以及发热、乏力、食 欲减退和体重下降等全身表现。 9干燥综合征 约 3040RA 患者在疾病的各个时期均可出现此综 合征，随着病程的延长，干燥综合征的患病率逐渐增多。口干、眼干是此综合 征的表现，但部分患者症状不明显，必须通过各项检查证实有干燥性角、结膜 炎和口干燥征。 四、实验室和其他辅助检查 (一)血象 有轻至中度贫血。活动期患者血小板可增高。白细胞及分类多正常。 (二)炎性标志物 血沉和 C 反应蛋白(CRP)常升高，并且和疾病的活动度相关。 (三)自身抗体 检测自身抗体有利于 RA 与其他炎性关节炎如银屑病关节炎、反应性关节 炎和退行性关节炎的鉴别。RA 新的抗体不断被发现，其中有些抗体诊断的特 异性较 RF 明显提高，且可在疾病早期出现，如抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体，抗核 周因子(APF)抗体、抗角蛋白抗体(AKA)以及抗 Sa 抗体等。 1. 类风湿因子 可分为 IgM、IgG 和 IgA 型 RF。在常规临床工作中主要检 测 IgM 型 RF，它见于约 70的患者血清，其滴度一般与本病的活动性和严重 性呈比例。但 RF 并非 RA 的特异性抗体，甚至在 5的正常人也可以出现低滴 度的 RF，因此 RF 阳性者必须结合临床表现，方能诊断本病。 2. 抗角蛋白抗体谱 有抗核周因子(APF)抗体、抗角蛋白抗体(AKA)、抗聚 角蛋白微丝蛋白抗体(AFA)和抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体。这组抗体的靶抗原为细 胞基质的聚角蛋白微丝蛋白(filaggrin)，环瓜氨酸肽是该抗原中主要的成分，因 此抗 CCP 抗体在此抗体谱中对 RA 的诊断敏感性和特异性高，已在临床中普遍 使用。这些抗体有助于 RA 的早期诊断，尤其是血清 RF 阴性、临床症状不典 型的患者。由于它们的表位都含有瓜氨酸，故称之为瓜氨酸相关自身免疫系统， 此系统可能在 RA 的发病及发展中起作用。 (四)免疫复合物和补体 70患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和 RF 阳性患 者。在急性期和活动期，患者血清补体均有升高，只有在少数有血管炎者出现 低补体血症。 (五)关节滑液 正常人关节腔内的滑液不超过 3.5ml。在关节有炎症时滑液增多，滑液中的 白细胞明显增多，达 2000106L75000106L，且中性粒细胞占优势， 其黏度差，含葡萄糖量低(低于血糖)。 (六)关节影像学检查 1. X 线平片 对 RA 诊断、关节病变分期、病变演变的监测均很重要。初 诊至少应摄手指及腕关节的 X 线片，早期可见关节周围软组织肿胀影、关节端 骨质疏松(工期)；进而关节间隙变窄(期)；关节面出现虫蚀样改变(期)；晚 期可见关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直(期)。诊断应有骨侵蚀 或肯定的局限性或受累关节近旁明显脱钙。 2. 其他 包括关节 X 线数码成像、CT 及 MRI，它们对诊断早期 RA 有帮 助。MRI 可以显示关节软组织早期病变，如滑膜水肿、骨破坏病变的前期表现 骨髓水肿等。CT 可以显示在 X 线片上尚看不出的骨破坏，但由于需要一定条 件，目前不能普遍用于日常临床工作。 (七)类风湿结节的活检 其典型的病理改变有助于本病的诊断。 五、诊断 目前 RA 的诊断仍沿用 ACRl987 年修订的分类标准：关节内或周围晨僵 持续至少 1 小时；至少同时有 3 个关节区软组织肿或积液；腕、掌指、近 端指间关节区中，至少 1 个关节区肿胀；对称性关节炎；有类风湿结节； 血清 RF 阳性(所用方法正常人群中不超过 5阳性)；X 线片改变(至少有骨 质疏松和关节间隙狭窄)。符合以上 7 项中 4 项者可诊断为 RA(第一至第四项病 程至少持续 6 周)。 上述分类标准不仅适用于大规模的流行病学调查、药物验证等病例的选择， 在临床医疗工作中也以此作为诊断标准，但容易遗漏一些早期或不典型的患者， 主要有以下原因：一是早期 RA 多数只有关节炎的表现，缺乏影像学的支持。 二是 RF 并非 RA 的特异性抗体，而且有 2030RA 患者 RF 阴性。再者不 少其他疾病早期也表现为关节炎。 RA 是一种异质性疾病，其起病可缓可急，可为单关节性也可为多关节性， 可为只有关节炎症状，也可同时有关节外表现，甚或以非关节症状如滑囊炎出 现。其病程可能表现为自限性，即一次发作后自行缓解，不再发作；大部分呈 间歇性发作或轻重起伏持续发展；少数为进展性的“恶性型”。在早期诊断的 问题上要特别谨慎，既要避免过度诊断、过度用药，也不能耽误治疗。 六、治疗 由于本病的病因和发病机制未完全明确，目前临床上尚缺乏根治及预防本 病的有效措施。减轻关节症状、延缓病情进展、防止和减少关节的破坏、保护 关节功能、最大限度地提高患者的生活质量，是目前的治疗目标。为达到上述 目的，早期诊断和早期治疗是极为重要的。 治疗措施包括：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗，其中以药物治疗 最为重要。 (一) 一般性治疗 包括休息、关节制动(急性期)、关节功能锻炼(恢复期)、物理疗法等。卧床 休息只适宜于急性期、发热以及内脏受累的患者。 (二) 药物治疗 根据药物性能，治疗 RA 的常用药物分为四大类，即非甾体抗炎药(NSAID)、 改变病情抗风湿药(DMARD)、糖皮质激素(glucocorticoid)和植物药等。 1 非甾体抗炎药 临床应用广泛，用作改善关节肿痛的对症药物，它不能控制原发病的病情 进展。 本类药物有解热镇痛作用，其中许多药还有抗炎、抗风湿作用。这些药物 虽有抗炎、抗风湿作用，但在化学结构上与肾上腺皮质激素不同，故亦称为非 甾体抗炎药（NSAIDs）。 本类药物按化学结构可分为许多类，包括：甲酸类：也称为水杨酸类， 代表药物为阿司匹林、二氟尼柳等；乙酸类：代表药物为双氯芬酸、吲哚美 辛、舒林酸和依托芬那酯等；丙酸类：代表药物有布洛芬、酮替芬、芬布芬、 萘普生、奥沙普秦等；芬那酸类：代表药物有氯芬那酸、甲芬那酸、氟芬那 酸等；吡唑酮类：包括安乃近、氨基比林、保泰松、羟基布他酮等；苯胺 类：代表药物有对乙酰氨基酚、非那西丁等；萘酰碱酮类：代表药物有萘丁 美酮、尼美舒利等；昔康类：代表药物有吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、 氯诺昔康等；昔布类：代表药物有塞来昔布、帕瑞昔布等。 虽然它们的化学结构差别很大，但它们均具有相同的作用，即解热、镇痛、 抗炎作用，而且还具有相同的作用机制抑制合成前列腺素所需要的环氧化 酶（COX）。然而，各个药物在选择性上（如解热或镇痛或抗炎作用）有一定 差异。它们还具有共同的不良反应对消化系统的影响，尤其是比较严重的 反应，如消化性溃疡，这也与其抑制前列腺素的合成有关。 已知环氧化酶具有两种同工异构酶，即 COX-1 和 COX-2，前者出现在胃肠 壁、肾脏和血小板，后者出现在炎症组织。COX-1 属正常组织成分，具有保持 该组织正常生理功能的作用，如维持胃血流量及胃粘膜正常分泌，保护粘膜 不受损害等作用；保持肾血流量，水电解质平衡以及血管的稳定等作用； 由 COX-1 催化而产生的血栓素 A2(TXA2)能使血小板聚集，在出血时可促进血 液凝固，有利于止血。一旦 COX-1 被药物抑制，这种正常生理功能受损，就会 出现胃、肾和血小板功能的障碍，发生僧胃部不适、恶心、呕吐、胃溃疡、穿 孔、血液不易凝结、出血、水肿、电解质紊乱、一过性肾功能不全等不良反应。 目前，按照对 COX-和 COX-2 的作用机制，国际上把 NSAID 分为两类： 非选择性 COX 抑制剂：对 COX-1 和 COX-2 的抑制无生物学和临床意义上的 差别，此类药物均具有普遍的胃肠、肝、肾等不良反应，表现为胃肠道溃疡、 出血、穿孔、肾功能障碍等。按化学结构分类中的 16 类药物绝大多数属此范 畴。例如阿司匹林、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、氨基比林、安乃近、吲哚 美辛、舒林酸、氯唑沙宗等。选择性 COX-2 抑制剂：对 COX-2 的抑制强度 是对 COX-1 的 2100 倍，此类药物在一定剂量下对 COX-1 无影响，但在高剂 量时，则出现有临床意义的与 COX-1 相关的副作用。按化学结构分类中的 79 类药物绝大多数属此范畴。例如萘丁美酮、尼美舒利、吡罗昔康、美洛昔康、 塞来昔布、帕瑞昔布等。 解热、镇痛、抗炎药的药理作用如下： （1） 解热作用：具有较好的解热作用，可使发热患者体温下降至正常， 但不影响正常人体温。目前认为，前列腺素 E2 致热作用最强，人体发热可能 是由于在内生致热原作用下，使体温调节中枢前列腺素（PG）的合成及释放增 加。解热镇痛药的解热作用是由于抑制前列腺素合成酶，使丘脑体温调节中枢 PG 合成减少。 解热以对乙酰氨基酚、阿司匹林较好；吲哚美辛用于长期发热及癌性发热 有效。安乃近一般不作为首选药，仅在急性高热且病情危重，又无其他有效药 可用的情况下，用于紧急退热。 （2） 镇痛作用：本类药物无成瘾性、无镇静安眠作用。 NSAID 类药物的镇痛作用是抑制前列腺素合成的结果。其机制为组织损伤 和炎症会导致炎性介质释放，从而激活外周伤害感受器，后者被激活后，伤害 性信号便会经脊髓上行传导至丘脑和大脑皮层，这些信号在中枢进行整合后使 人产生疼痛感觉；中枢神经系统可经下行传导通路对疼痛进行调控。前列腺素 本身就是致痛致炎物质，同时可使痛觉感受器对致痛物质的敏感性增加，痛阈 降低，痛觉超敏。NSAID 类药物通过抑制前列腺素的合成，从而抑制痛觉超敏， 提高痛阈，发挥镇痛抗炎作用。 （3） 抗炎、抗抗风湿作用：本类药物中除对乙酰氨基酚外，均有较强 的抗炎、抗风湿作用。其机制是抑制 PG 合成，减弱 PG 对缓激肽等致炎介质的 增敏作用。其抗风湿作用主要由于抗炎，另外与解热、镇痛作用亦有关。 对炎性疼痛使用吲哚美辛、氯芬那酸及甲芬那酸等效果较好，其次为保泰 松、氨基比林、阿司匹林。抗炎、抗风湿作用以阿司匹林、保泰松、氨基比林 及吲哚美辛较强，其中阿司匹林疗效确实、不良反应少，仍为抗风湿首选药。 对乙酰氨基酚并无抗风湿作用。 （4） 抗血小板聚集作用：阿司匹林等抑制环氧化酶，从而使由环氧化 酶催化而产生的血栓素 A2（TXA2）生成减少，TXA2 在体内能加速血小板聚 集。所以阿司匹林等有强的抑制血小板聚集作用，阻止血栓形成。可用于防治 冠脉及脑血管栓塞性疾病。 临床常用的解热镇痛药多配伍成复方制剂，其主要成分多为阿司匹林、非 那西丁、氨基比林及安乃近等。氨基比林、安乃近及非那西丁毒性较大；氨基 比林、安乃近可引起粒细胞缺乏，非那西丁可损害肾脏，严重者可引起肾乳头 坏死，少数患者可诱发肾盂癌及膀胱癌，并且长期使用还可引起对非那西丁的 依赖。卫生部 1982 年已颁布淘汰氨基比林及非那西丁单方制剂，但含有以上成 分的复方解热镇痛药仍在使用，所以对这些复方制剂不可滥用。 NSAID 具镇痛消肿作用，是改善关节炎症状的常用药，但不能控制病情， 必须与改变病情抗风湿药同服。常用 NSAID 的剂量如下： 塞来昔布：每日剂量 200400mg，分 12 次服用，有磺胺过敏者禁用； 美洛昔康：每日剂量 7.515mg，分 12 次服用；双氯芬酸：每日剂量为 75150mg，分 2 次服用；吲哚美辛：每日剂量为 75100mg，分 3 次服用， 胃肠道反应较上述 3 种药物多；属同类结构的有舒林酸、阿西美辛等；萘普 生：每日剂量为 0.51.0g，分 2 次服；布洛芬：每日剂量为 1.23.2g，分 34 次服用。无论选择何种 NSAID，都会出现胃肠道不良反应，使用中必须加 以注意，剂量都应个体化；只有在一种 NSAID 足量使用 12 周后无效才更改 为另一种；应避免两种或两种以上 NSAID 同时服用，因其疗效不叠加，而不良 反应增多；老年人宜选用半衰期短的 NSAID 药物，对有溃疡病史的老年人，宜 服用选择性 COX-2 抑制剂以减少胃肠道的不良反应。 2改变病情抗风湿药 是指可以防止和延缓 RA 关节骨结构破坏的药物，是一组有不同化学结构 的药物或生物制剂，其特点是起效慢，停药后作用的消失亦慢，故曾被称为慢 作用抗风湿药。现纳入该组的生物制剂起效迅速，故称其为慢作用抗风湿药已 显不妥。这组药物借其抑制淋巴细胞作用(抗疟药例外)而达到缓解 RA 的病情， 但不能消除低度的免疫炎症反应，因此非根治药物。 该类药物较 NSAID 发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需 16 个月， 有改善和延缓病情进展的作用。一般认为 RA 诊断明确都应使用 DMARD，药 物的选择和应用的方案要根据患者的病情活动性、严重性和进展而定。从临床 研究疗效和费用等综合考虑，一般首选甲氨蝶呤(MTX)，并将它作为联合治疗 的基本药物。受累关节超过 20 个，起病 2 年内就出现关节骨破坏，RF 滴度持 续很高，有关节外症状者应尽早采用 DMARD 联合治疗方案。各个 DMARE)有 其不同的作用机制及不良反应，在应用时需谨慎监测。现将本类药物中常用者 详述如下： (1) 柳氮磺吡啶：能减轻关节局部炎症和晨僵，可使血沉和 C 反应蛋白 下降，并可减缓滑膜的破坏。本品一般从小剂量开始，逐渐递增至每日 23g，用药后 12 个月起效。不良反应有恶心、腹泻、皮疹、白细胞减低、肝 酶升高等，但一般停药或减量后可恢复正常。 (2)MTX：是二氢叶酸还原酶的抑制剂，可抑制细胞增殖和复制。是目前 国内外治疗类风湿关节炎的首选药物之一。一般主张小剂量及长疗程。每周 7.520mg，一次口服、静注或肌注。48 周起效，疗程至少半年。不良反应 有恶心、口炎、腹泻、脱发、肺炎、肝损害、骨髓抑制等，停药后多能恢复。 (3)来氟米特(1eflunomide)：主要抑制合成嘧啶的二氢乳清酸脱氢酶，使活 化淋巴细胞的生长受抑。其服法为 50mg，每日 1 次，3 天以后 1020mg，每 日 1 次。 (4)羟氯喹和氯喹：前者每日 0.20.4g，分两次服。后者每日 0.25g，1 次 服。长期服用可出现视物盲点，眼底有“牛眼”样改变，因此每 612 个月宜 作眼底检测，少数患者服用氯喹后出现心肌损害。 (5)生物制剂和免疫性治疗：生物制剂如 TNF- 拮抗剂、IL-1 拮抗剂、 CD20 单克隆抗体、细胞毒 T 细胞活化抗原-4(cytotoxic T lymphocyte activation antigen-4，CTLA-4)抗体等，近年在国内外都在逐渐使用，临床试验提示它们有 抗炎及防止骨破坏的作用。为增加疗效和减少不良反应，本类生物制剂宜与 MTX 联合应用。其主要的副作用包括注射部位局部的皮疹，感染(尤其是结核 感染)，长期使用淋巴系统肿瘤患病率增加，TNF- 单抗则可诱发短暂自身免 疫性疾病，出现自身抗体。临床治疗 RA 的常用生物制剂有依那西普、英夫利 西单抗、阿达木单抗、阿那白滞素、利妥昔单抗，有关它们的长期疗效、疗程、 停药复发和副作用还有待进一步研究。 免疫性治疗包括口服诱导免疫耐受药、米诺环素(minocycline)类药，其疗 效待定。免疫治疗还包括以去除血浆中异常免疫球蛋白为主要目的的血浆置换、 免疫吸附等疗法，只用于一些难治的重症患者。 (6)其他 DMARD：金制剂：分为注射及口服两种剂型。常用的注射剂为 硫代苹果酸金钠，每周肌注 1 次，由最小剂量开始，逐渐增至每次 50mg，待有 效后注射间隔可延长，现很少使用。口服金诺芬(auranofin)，每日剂量 6mg，分 两次口服，3 个月后起效。口服金制剂不良反应少，适于早期或轻型患者。 青霉胺：开始剂量为 125mg，每日 23 次，无不良反应者则每 24 周后剂量 加倍，至每日达 500750rag，待症状改善后减量维持。不良反应较多，包括胃 肠道反应、骨髓抑制、皮疹、口异味、肝肾损害等。硫唑嘌呤：抑制细胞的 合成和功能。每日口服剂量为 100mg，病情稳定后可改为 50mg 维持，服药期 间需监测血象及肝肾功能。环孢素：是近年来治疗本病的免疫抑制剂，每日 剂量为每 35mgkg，分 12 次口服。其突出的不良反应为血肌酐和血压上 升，服药期间宜严密监测。 3. 糖皮质激素 是类风湿关节炎治疗中的“双刃剑”。若用法得当，激素可 有效减轻炎症、缓解病情，否则可引起明显的不良反应。一般说来，激素不作 为治疗 RA 的首选药物。但在下述四种情况下可选用激素：类风湿血管炎： 包括多发性神经炎、Felty 综合征、类风湿肺及浆膜炎等。过渡治疗：在重症 类风湿关节炎患者，可用小量激素缓解病情。经正规 DMARD 治疗无效的患 者。局部应用：如关节腔内注射可有效缓解关节的炎症。 近年的研究认为，小剂量泼尼松(7.510mg/d )可缓解类风湿关节炎患者的 关节症状，并可减缓关节的侵蚀性改变。一般可 515mg/d，病情缓解后将激素 减量至7.5mg/d，甚至低至 2.5mg/d. 4植物药制剂 常有的植物药制剂包括：雷公藤多苷，有抑制淋巴、单 核细胞及抗炎作用。用法：3060ragd，分 3 次服用，其不良反应为对性腺 的毒性，出现月经减少、停经、精子活力及数目降低、皮肤色素沉着、指甲变 薄软、肝损害、胃肠道反应等。青藤碱：青藤碱 60rag，饭前口服，每日三次。 常见不良反应有皮肤瘙痒、皮疹等过敏反应，少数患者出现白细胞减少。白 芍总苷：常用剂量为 0.6g，每日 23 次。其不良反应有大便次数增多，轻度腹 痛，纳差等。 (三)外科手术治疗 包括关节置换和滑膜切除手术，前者适用于较晚期有畸形并失去功能的关 节。滑膜切除术可以使病情得到一定的缓解，但当滑膜再次增生时病情又趋复 发，所以必须同时应用 DMARD。 七、预后 近年来，随着 DMARD 的正确使用以及新疗法的不断出现，已使类风湿关 节炎的预后明显改善。若能早期诊断、规范化治疗，类风湿关节炎患者均可得 到控制，甚或完全缓解。 第四节第四节 系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（systemic lupus erythermatosus, SLE) 一、概念：一、概念：自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病， 简称 SLE。 二、临床特征：二、临床特征：血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是 SLE 的两个主要临床特征。 三、临床表现：三、临床表现：SLE 好发于生育年龄女性，多见于 1545 岁年龄段，男女比例 为 1 : 79。SLE 临床表现复杂多样。SLE 常累及多系统、多器官，病人中约有 1/42/3 有肾脏损害的临床表现，称狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN），是常见 的继发性肾脏疾病之一。 关节炎和面部红斑常见于肾炎，约 1/4 病人以肾脏病变为首发表现，其中 5%肾 脏受累持续数年之后才有全身多系统受累的表现。临床上肾脏受累表现可与肾 外器官受累不平行一致。 肾外表现： 发热：几乎 100%患者有发热，其中绝大多数起病即有发热，少数在病程 中出现发热，热型多不规则，可呈弛张热。一般无明显寒颤，亦可为持续低热。 皮肤和粘膜：70%90%患者有皮肤损害，常见于皮肤暴露部位，有对称 性皮疹，约 50%患者有面部蝶形红斑，这种皮损为不规则水肿性红斑，色鲜红 活紫红，边缘清楚或模糊，表面光滑，有时可见鳞屑，病情缓解时，红斑可消 退，少数表现为明显色素沉着。约 25%患者有雷诺现象（是一种以皮肤苍白、 青紫而后潮红为特征的疾病），活动期患者有口腔溃疡，50%患者有脱发。 关节与肌肉： 80%90%患者有关节受累，多数患者表现为关节痛，多侵 犯指、趾、足、膝、踝、腕关节，急性期可有肿胀，但一般无畸形。多数患者 伴肌痛，有时出现肌炎。 肝、脾、淋巴结肿大：30%40%患者有无痛性肝、脾、淋巴结肿大，病 理活检可显示坏死性淋巴结炎病变。 其他：可伴有心、肺、浆膜等脏器以及神经系统受累表现。 肾炎表现 狼疮性肾炎患者除有 SLE 的肾外症状，肾脏损害的临床表现类似原发性肾 小球肾炎。常表现为水肿、高血压、蛋白尿、血尿、管型尿、肾病综合征、肾 功能损害等。 四、狼疮性肾炎的病因：四、狼疮性肾炎的病因： 1.遗传因素 SLE 有遗传倾向性及家族发病聚集性，同卵孪生者共 SLE 的 频率占 25%70%，而异卵孪生者仅占 1%3%；SLE 近亲中本病的发生率高于 一般人群，说明遗传因素对 SLE 发病有重要影响。 2.环境因素：日光：光过敏见于 40%SLE 患者，表现为光照部位出现红 斑，皮疹加重或全身情况恶化等。波长为 290320nm 的紫外线 B 可诱发本病发 作，它使上皮细胞中无抗原性的 DNA 转化为胸腺嘧啶二聚体，增加抗原性， 刺激免疫系统，产生全身性免疫反应。感染：有人认为 SLE 的发病与某些病 毒感染有关。患者肾小球内皮细胞胞浆、血管损伤内皮细胞中都可以发现类似 包涵体的物质。患者血清对病毒的抗体效价增加，尤其对麻疹病毒、副流感病 毒、风疹病毒等。亦有人认为 SLE 的发病与结合或链球菌感染有关。药物： 致 SLE 的药物可分为两类：第一类是诱发 SLE 症状的药物，如青霉胺、磺胺类、 保泰松等，第二类是引起狼疮样综合征的药物，如肼屈嗪、普鲁卡因