药物警戒快讯3

药物警戒快讯 2007 年 3 月 2 日 第 3 期（总第 34 期） 内容提要 加拿大加拿大报报道与左氧氟沙星相关的血糖异常与肝道与左氧氟沙星相关的血糖异常与肝损损害害 加拿大加拿大报报道与多潘立道与多潘立酮酮相关的心律失常相关的心律失常 荷荷兰报兰报道与戈舍瑞林相关的男性精神异常道与戈舍瑞林相关的男性精神异常 美研究美研究认为长认为长期使用期使用质质子子泵泵抑制抑制剂剂增加增加髋髋骨骨折的骨骨折的风险风险 国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 中 心 国家食品药品监督管理局药品评价中心 加拿大报道与左氧氟沙星相关的血糖异常与肝损害 左氧氟沙星于 1997 年在加拿大上市，是一种氟喹诺酮类广谱抗生素，用于 治疗成人呼吸道、皮肤及尿道细菌感染1。文献中已有关于左氧氟沙星导致 血糖异常2-4和肝功能异常5,6的报道。 自 1997 年 1 月 1 日至 2006 年 6 月 30 日，加拿大卫生部共收到国内 22 例 与左氧氟沙星相关的血糖异常报告。包括 1 例糖尿病、2 例高血糖症、16 例低 血糖症以及 3 例高血糖症并低血糖症。病例报告中出现血糖异常的患者大部分 患有糖尿病（15/22，68%），年龄中位数为 71 岁（2692 岁）。 有假设认为，左氧氟沙星导致血糖异常的机理之一可能是因为抑制了胰脏 细胞的钾通道。这种抑制作用导致胰岛素的释放，从而出现低血糖症7。左 氧氟沙星的产品说明中已经提示可能导致血糖水平紊乱。 从 1997 年 1 月 1 日至 2006 年 6 月 30 日，加拿大已经收到国内 44 例左氧 氟沙星导致肝胆损害的报告。在这 44 例报告中，有 5 例肝衰竭，9 例肝炎，1 例肝肾综合征，这 15 例肝损害病例中有 5 例死亡；其余 29 例报告包括肝酶水 平增高、淤胆型肝炎以及黄疸。44 例肝胆损害发病时间中位数为 5 天（139 天），年龄中位数为 48.5 岁（1994 岁）。左氧氟沙星的产品说明中已经提 示可能导致肝胆损害。 左氧氟沙星导致肝损害的机制尚不清楚。尽管药物性肝炎的症状可能与急 性或慢性肝胆疾病相似，但特定的药物导致的肝炎往往具有其特定的临床或病 理学特征，并且在肝损害发生之前有一段潜伏期。大多数药物性肝损害的症状 都类似急性肝炎、胆汁淤积或此类综合症状8。已收到的 44 例报告提供了充足 的信息，所观察到的病例包括肝细胞损伤、胆汁淤积以及综合性的肝损伤。药 物导致的毒副作用是肝损伤的一个主要诱因，早期发现能够防止严重肝损害的 发生8。 参考文献： 1. Levaquin (levofloxacin) product monograph. Toronto: Janssen-Ortho Inc.; 2006. 2. Park-Wyllie LY, Juurlink DN, Kopp A, et al. Outpatient gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults. N Engl J Med 2006;354(13):1352-61. 3. Friedrich LV, Dougherty R. Fatal hypoglycemia associated with levofloxacin. Pharmacotherapy 2004;24(12):1807-12. 4. Garon N, Cloutier I. Une hypoglycmie associe la lvofloxacine (Levaquin). Qubec Pharmacie 2001;48(1):71-4. 5. Papastavros T, Dolovich LR, Holbrook A, et al. Adverse events associated with pyrazinamide and levofloxacin in the treatment of latent multidrug-resistant tuberculosis. CMAJ 2002;167(2):131-6. 6. Schwalm JD, Lee CH. Acute hepatitis associated with oral levofloxacin therapy in a hemodialysis patient. CMAJ 2003;168(7):847-8. 7. Saraya A, Yokokura M, Gonoi T, et al. Effects of fluoroquinolones on insulin secretion and -cell ATP-sensitive K+ channels. Eur J Pharmacol 2004;497(1):111-7. 8. Kaplowitz N. Drug-induced liver injury. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 2):S44-8. （加拿大不良反应通讯2007 年第 1 期） 加拿大报道与多潘立酮相关的心律失常 多潘立酮是一种外周多巴胺受体拮抗剂，结构与丁酰苯类似，有止吐和促进 胃肠道蠕动作用1。多潘立酮（商品名：吗丁啉）于 1985 年在加拿大上市， 但自 2002 年已停止使用，目前一些通用名产品仍在使用中。 多潘立酮用于治疗上消化道动力障碍、慢性或亚急性胃炎及糖尿病性胃轻 瘫，也可用于预防因使用多巴胺激动剂类抗震颤麻痹药而导致的胃肠道反应1。 此外，尽管说明书中未标明，抗多巴胺类药物也被临床用于哺乳期的妇女，以 诱导及维持其泌乳2,3。 自 1985 年 1 月 1 日至 2006 年 8 月 15 日，加拿大卫生部共收到国内 9 例与 多潘立酮相关的心律失常报告。患者年龄范围为 2 个月至 74 岁（年龄中位数为 45 岁）。2 例报告为 QT 间期延长，4 例为扭转型室性心动过速；上述 6 例报告 中有 4 例 QT 间期经过校正。其余 3 例报告中的不良反应包括心律不齐、房颤、 室性心动过速、心动过缓以及心悸。在 8 例报告中多潘立酮被用于治疗胃肠动 力障碍及糖尿病性胃轻瘫，1 例使用目的不明。9 例报告中 5 例结果为治愈，4 例未知。大多数病例都并用了其他药品或伴有其他病史，因此，很难确定这些 报告的因果关系。 多潘立酮的产品说明中已经注明可能导致心律不齐，但并未注明可能导致 QT 间期延长和扭转型室性心动过速。 医学文献中已经报道多潘立酮可能导致 QT 间期延长及扭转型室性心动过速 4,5。其他可能导致 QT 间期延长的因素包括性别为女性、高龄、心动过缓、患 有心脏病以及电解质紊乱6。 多潘立酮主要通过细胞色素 P450 3A4(CYP3A4)代谢。研究表明，酮康唑可 抑制 CYP3A4，从而导致血浆中的多潘立酮浓度增高以及 QT 间期轻度延长7。 其他 CYP3A4 抑制剂包括大环内酯类抗生素、HIV 蛋白酶抑制剂、选择性 5-羟色 胺再摄取抑制剂以及葡萄柚汁1,6,8。多种引起 QT 间期延长的药品同时使用能 够增加发生扭转型室性心动过速的风险9。 应该注意那些可导致 QT 间期延长的药物相互作用及风险因素。加拿大卫生 部将继续监测多潘立酮的不良事件，并与多潘立酮生产商一起提供最新的药品 信息。 参考文献： 1. Motilium (domperidone maleate tablets) product monograph. Toronto: Janssen- Ortho Inc.; 2001. 2. Petraglia F, De Leo V, Sardelli S, et al. Domperidone in defective and insufficient lactation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1985;19(5):281-7. 3. Da Silva OP, Knoppert DC. Domperidone for lactating women. CMAJ 2004;171(7):725-6. 4. Straus SM, Sturkenboom MC, Bleumink GS, et al. Non-cardiac QTc-prolonging drugs and the risk of sudden cardiac death. Eur Heart J 2005;26(19):2007-12. 5. Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med 2004;350(10):1013-22. 6. Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Medicines and QT prolongation. Aust Adv Drug Reactions Bull 2005;24(6):22. 7. Motilium (dompridone). In: Le Dictionnaire Vidal. 82nd ed. Paris: Vidal; 2006. 8. Medicines Control Council. Interaction between ketoconazole and domperidone and the risk of QT prolongation - important safety information. S Afr Med J 2006;96(7):596. 9. Pham CP, de Feiter PW, van der Kuy PH, et al. Long QTc interval and torsade de pointes caused by fluconazole. Ann Pharmacother 2006;40(7-8):1456-61. （加拿大不良反应通讯2007 年第 1 期） 荷兰报道与戈舍瑞林相关的男性精神异常 在荷兰，促性腺释放激素(GnRH)类药品主要批准用于治疗前列腺癌。这些 GnRH 受体激动药（如戈舍瑞林、布舍瑞林和亮丙瑞林）慢性用药可抑制黄体生 成素的产生，从而抑制前列腺癌细胞生长所依赖的睾酮和二氢睾酮的合成。 戈舍瑞林主要用于治疗前列腺癌、围绝经期妇女乳腺癌、子宫内膜异位和 子宫平滑肌瘤，也用于子宫内膜复位术前给药1。布舍瑞林用于治疗转移性前 列腺癌2。亮丙瑞林用于治疗转移性前列腺癌、子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤 术前治疗、女性初潮后特发性中枢性性早熟3。由于适应症不同，戈舍瑞林、 亮丙瑞林既可处方给男性患者，也可处方给女性患者，而布舍瑞林只可处方给 男性患者。 截至 2006 年 5 月 20 日，荷兰药物警戒中心共收到 5 例与 GnRH 受体激动药 相关的男性精神异常的报告（见下表）。其中 1 例使用布舍瑞林，4 例使用戈 舍瑞林，没有收到亮丙瑞林引起男性精神异常的报告。接受布舍瑞林治疗的 A 患者不良反应发生时间为用药后 7 个月，接受戈舍瑞林治疗的患者不良反应发 生时间为用药后 1 周到 5 个月。2 例患者接受了抗抑郁或抗精神病治疗。所有 报告均未提及激素（睾酮）水平。然而，A 患者在停止使用布舍瑞林后抑郁症 状好转，但发生在睾酮水平升高前。E 患者是唯一有过精神病史（抑郁症）的 患者。 表表 与布舍瑞林和戈舍瑞林相关的男性精神事件报告与布舍瑞林和戈舍瑞林相关的男性精神事件报告 患者 药品及剂量 合并用药 不良事件 不良事件发生时间 年龄 适应症 结果 A 9.45mg 布舍瑞林 未报告 抑郁, 7 个月 56 前列腺癌 情绪不稳定 治愈（去激发阳性） B 10.8mg 戈舍瑞林 维生素 C, 特非那定, 情绪不稳定 1 周 67 前列腺癌 色甘酸钠,Finimal, 未报告 lomusol 鼻喷雾剂 - C 10.8mg 戈舍瑞林 氨苯蝶啶/氢氯噻嗪 失眠,便秘 3 周 63 前列腺癌 吲哚洛尔,环丙孕酮 未治愈（4 个月后） - D 10.8mg 戈舍瑞林 坦洛新 抑郁,精神病 , 未报告 74 前列腺癌 睡眠障碍, 未治愈（使用米 氮 瘙痒 平和奥沙西泮治疗） - E 10.8mg 戈舍瑞林 比卡鲁胺,可乐定 精神病 5 个月 80 前列腺癌 治愈（用氟哌啶醇 和奥沙西泮,继而使 用奥氮平和奥沙西泮） 在戈舍瑞林的说明书中虽然对情感障碍（即抑郁）进行了描述，但强调与 妇女雌二醇水平降低有关1。布舍瑞林和亮丙瑞林说明书中已经提到 GnRH 受 体激动药和男性精神系统不良反应的相关性。在布舍瑞林说明书中，神经过敏、 情绪不稳定, 焦虑、抑郁作为罕见(0.01-0.1%)不良反应列出2。亮丙瑞林说 明书中列出了男性可能出现抑郁、失眠、易怒等精神症状，另外，抑郁、情绪 不稳定、失眠、神经过敏、焦虑、幻觉作为女性出现的精神系统不良反应单独 列出3。 文献报道：男性睾酮水平下降与无力、疲劳、性欲降低、抑郁、情绪低落、 沮丧、焦虑、易怒、失眠、劳动和运动能力降低、注意力不集中和记忆损害有 关4。40 例男性前列腺癌患者用使用雄激素阻断药（氟他胺和亮丙瑞林）治疗， 抑郁和焦虑分数增加5。 性激素影响男性情绪和引起其他精神异常的确切的机制还不清楚。一个可 能的原因是药物去势（castration）作用的影响，与天然促性腺释放激素相比， 戈舍瑞林的效力是天然 GnRH 的 100 倍，布舍瑞林为 16 倍7。 参考文献： 1. Dutch SPC Zoladex. (version date 27-06-2003) http:/www.cbg-meb.nl/IB- teksten/12277-18562.pdf 2. Dutch SPC Suprefact. (version date 02-12-2005) http:/www.cbg-meb.nl/IB- teksten/21170.pdf 3. Dutch SPC Lucrin. (version date 21-03-2006) http:/www.cbg-meb.nl/IB- teksten/30198.pdf 4. Amore M. Partial androgen deficiency and neuropsychiatric symptoms in aging men. J Endocrinol Invest. 2005;28(11 Suppl bis):49-54 5. Almeida OP, Waterreus A, Spry N, Flicker L, Martins RN. One year follow-up study of the association between chemical castration, sex hormones, beta-amyloid, memory and depression in men. Psychoneuroendocrinology. 2004 Sep;29(8):1071-81 6. Seidman SN, Spatz E, Rizzo C, Roose SP. Testosterone replacement therapy for hypogonadal men with major depressive disorder: a randomized, placebo-controlled clinical trial. J Clin Psychiatry. 2001 Jun;62(6):406-12. 7. Inf