膜控型多颗粒缓释制剂的包衣技术(三)

膜控型多颗粒缓释制剂的包衣技术（三） （三）离心一流化包衣造粒锅包衣 离心一流化包衣造粒机可同时在一密闭系统内完成混合、起模、成丸、干 燥、包衣全过程，也可直接投入小丸进行包衣。 该法具有以下特点：热风由转盘与外简体间的环缝中进入，能及时干燥 潮湿的粒子，粒子间不易黏连；粒子在离心力和摩擦力的作用下，在转盘与 简体的过渡曲 iii.L 形成涡旋运动的粒子流，使粒子得以翻滚和搅拌，微丸表 面形成衣膜均匀、连续；喷枪可白动调节切线角度，并顺着物料运动方向喷 雾，雾粒到达球丸表面距离短，不至于产生过早干燥，因而附着良好、衣膜紧 密、坚固。 （四）多孔离心装置 该装置最早由美国西南研究所( SWRI)研制。包衣液由离心室上、下部边缘 的纹状管进入，装置底盘旋转时，包衣液与从中央管进入的药物液滴相汇，药 物经涂层后从室壁中部周边孑 L 中被抛出。抛出的微丸在空气中自动冷凝或经 其他方法固化后进行收集，经改良的多孑 L 离心装置有 16 个喷嘴，制微丸速度 为 227kg/h。其粒径可通过进料速度、装置孔径，离心转速及衣液的表面张力 加以调节。 另一种称为 A。omatic Roto-Processor 的设备是将离心和流化作用结合起 来进行设计的。芯粒在转盘内旋转时，受离心力作用而从底部开孔处被抛出并 以一定角度在气流中向上运动。转盘上芯粒上方有两个喷嘴，一个喷包衣液， 另一个喷药物与辅料的混合物。这样载药微粒在装置内滚动一流化的同时，即 不断被包衣液润湿，并干燥成衣。 常用的缓释包衣材料（一） （一）聚丙烯酸树脂 50-:11 聚丙烯酸树脂（商品名：Eudragit，尤特奇）是由丙烯酸和甲基丙烯酸或 它们的酯，n 甲酯、丁酯、二甲胺基乙酯、氯化二甲胺基酯等单体以一定比 例共聚而成的一类高分子 化合物。尤特奇有多种类型，由于构成的成分不同，比例不同，聚合度不 同，所得产品的型号、规格也不同，性状差异较大，如表 4-1 所示。该类聚合 物安全无毒，在体内不被酶破坏，不被吸收和代谢。现在，尤特奇已广泛用于 药物制剂的胃溶包衣、肠溶包衣、缓控释包衣、保护隔离包衣、缓控释骨架材 料和经皮给药制剂的骨架胶黏材料。 各种尤特奇均由几种单体聚合而成。尤特奇 El00 由乳液聚合而成，尤特奇 EI，()是其微粉化产物。尤特奇 RI。100 和尤特奇 RS 100 均是本体聚合产物， 尤特奇 RLI，()和尤特奇 RS PO 分别是前两者的粉碎产物，尤特奇 RL 30D 和尤 特奇 RS 30D 分别是它们在热水中直接乳化的产物。尤特奇 NE 30D 是乳液聚合 产物。 尤特奇 El00 在近中性(pH57)环境中不溶解，在 pH5 以下介质中很快溶解。 由于其叔胺基有很强的亲水性，它在 pH5 以上的介质中有较大的溶胀性，所以 即使在 pH 较高的胃液中仍能崩解。尤特奇 El00 可用于胃溶性薄膜衣，薄膜在 口腔内能滞留 3()60 秒而不溶解，因而可掩盖药物的不良臭味，使病人乐于 服用。尤特奇 El00 也町用于缓释包衣，只要在外面再包一层肠溶衣，药物便可 在消化道内缓慢释放。 常用的缓释包衣材料（二） 利用尤特奇 El00 在酸性条件下溶解的特点，Takashi 等人将时间依赖和 pH 依赖联合制成了一种新的结肠定位释药胶囊( CTDC)。该胶囊是将药物和有机酸 装入硬胶囊中，囊壳接口处用 5%(w)乙基纤维素乙醇溶液密封，然后对胶囊进 行包衣，由内至外有 3 层衣膜，即酸溶性衣层(Eudragit El00)、水溶性衣层 （HPMC TC-5，type FW）和肠溶衣层（HPMC,-AS，type MF，在 pH5 的条件 下溶解）。经体内实验证明，胶囊最外层的肠溶衣层保证了药物在胃中不释放， 当胶囊进入小肠上部时，肠溶衣层和水溶性衣层被溶解，酸溶性衣层不受破坏， 仍能保证药物在小肠上部不释放，但由于肠液能渗透过酸溶性衣层，因此随着 胶囊在体内转运的进行，囊体内部的有机酸逐渐被渗入的肠液溶解，使囊体内 部微环境的 pH 值也逐渐降低，当达到一定酸度时，酸溶衣层溶解，药物被快速 的释放 m 来，此时药物恰好到达结肠。对 CTDC 而言，酸溶衣层的厚度是决定药 物释放的主要因素02-53。 尤特奇 RI,/RS 在水中不溶，但能溶胀，是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和 甲基丙烯酸氯化三甲胺乙酯组成的阳离子聚合物。其结构式如下： 季铵盐基团含量决定包衣在水中的溶胀性和渗透性。尤特奇 RS 中季铵盐基 团含量较低，其孑 L 道直径为 0. 10. 6tim，渗透性和溶胀性较小，其形成 的包衣可有效阻滞药物释放；尤特奇 RL 中季铵盐基团含量较高，其孔道直径为 15llm，渗透性和溶胀性较大，调节这两种材料的配比和包衣增重即可调整适 宜释药速率，药物主要通过包衣中季铵盐基团形成的亲水性孔道扩散释放。在 生理 pH 范围内，尤特奇 Rl./RS 的亲水性与 pH 无关，所以其缓释制剂的释药速 率与 pH 无关。 常用的缓释包衣材料（三） 卢哲等选用非 pH 依赖型包衣材料 Eudragit RL 30D 和 RS 30D 水分散体为 混合包衣材料，制备盐酸环丙沙星缓释微丸。先将盐酸环丙沙星药粉、MCC、乳 糖及枸橼酸按 70：14：14：2 的质量比例混合均匀，过 120 目筛，用离心造粒 机、粉末层积法制备 2024 目含药丸芯。再分别考察包衣增重量及包衣液中 RL 与 RS 比例对微丸体外释放的影响，以确定最佳处方。体外释放试验结果表 明，当 RL 与 RS 比例为 1：1.5包衣增重 7%时，缓释微丸的体外释放几乎不受 pH 影响，释放较理想。微丸在不同 pH 值介质巾的释放曲线如图 4-16 所示 04j。 尤特奇 RI,100/RS100 乙醇溶液用于某难溶性药物小丸的包衣：其中药物小 丸：某难溶性药物小丸(0. 8-1. Omm) 250g。 包衣液配方：尤特奇 RS100 10. Og;尤特奇 RL100 5Og;枸橼酸三乙酯 1.Sg;滑石粉 3.8g; 95%乙醇 229. 7g;包衣液共计 250g。 配制方法如下：将尤特奇 RS100 和尤特奇 RL100 溶于 150g 乙醇中，加入枸 橼酸二 i 乙酯，搅匀。将滑石粉倒入剩余乙醇中，用超声波发生器匀化 5 分钟。 将此混悬液倒入上述乙醇溶液中，搅匀，在包衣过程中持续搅拌。 尤特奇 NE 30D 是固含量为 30%的白色胶乳水分散体，具有低黏度，是由丙 烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2：1)组成的中性聚合物。其化学结构式如下： 尤特奇 NE-30D 所成包衣材料不溶于水和消化液，但能在其中溶胀，渗透性 不佳，在水分散体中可加入水溶性成膜材料（如 HPMC、PVA，PVP，PEG 等）可 制成缓释包衣膜，其渗透性可随上述水溶性膜材用量的增多而增大，从而获得 不同释药速率的缓释包衣制剂。该分散体的塑性较好，易成膜，无需添加增塑 剂。 在前述盐酸环丙沙星缓释微丸的研究中，作者另用 NE30D 与 I30D55 混合 使用对微丸包衣，在低 pH 下，药物主要通过所加致孔剂 PEG6000 溶解形成孑 L 道和 NE30D 溶胀形成的孑 L 道释放，从而达到缓释效果；高 pH 下，L30D55 溶 解，混合包衣膜通透性大幅提高，因而药物释放较快。由体外释放数据（图 4- 17）可知，包衣后的缓释微丸在较低的 pH 下具有缓释特征，当经过和超过其最 佳吸收部位即在较高 pH 下，可以较快释放，这样有利于提高该制剂的生物利用 度。 常用的缓释包衣材料（四） （二）醋酸纤维素 本品是用棉花或木纤维以少量硫酸为催化剂，与冰醋酸和醋酸混合液经部 分或全部乙酰化而制得。醋酸纤维素(Cellulose Acetate，CA)结构式为： 含乙酰基为 29. 00/44. 8%(g/g)，每个结构单元约有 1.53.0 个羟基 被乙酰化。乙酰基含量下降，亲水性增加，水的渗透性增加。因分子中所含结 合酸量的不同，有一醋酸纤维素、二醋酸纤维素和三醋酸纤维素之分。结合酸 量的多少，会影响形成包农膜的释药性能。一醋酸和二醋酸纤维素常供药用， 缓释和控释包衣材料则多用后者。二醋酸纤维素的分子式为C H7 02( OCOCH)。 (OH)。，式巾 n 为 200400;x 为 2.9SZ-2. 49。缓释和控释所用的二醋 酸纤维素的平均相对分子质量(M。)约为 50 000，为，_1 色疏松小粒、条状 物或片状粉末，无毒，不溶于水、乙醇、酸、碱溶液；溶于丙酮、氯仿、醋酸 甲酯和二氧六环等有机溶剂，溶液具有好的成膜性能。与用同样方法制成的乙 基纤维素膜相比更牢固和坚韧。纤维素具生物相容性，可作肾渗析膜及透皮吸 收制剂的载体。 （三）乙基纤维素 L 们 o 本品是用纸浆或棉纤维经碱处理所得碱纤维，再用氯乙烷乙基化而制得。 纤维素分子是由 8 一葡萄糖酐单元通过乙缩醛键联结在一起，每个葡萄糖酐单 元有三个可取代的羟基，这些羟基被乙氧基取代后即为乙基纤维素 ( ethylcellulose，EC)。羟基被取代的程度（取代度）为 2. 252. 60 个乙 氧基，相当于乙氧基含量为 44.0%51.0%。 由于分子中乙氧基含量的不同，乙基纤维素可有各种类型，不同类型的性 质如抗张强度、伸展度、柔软度及黏度等均有差别，取决于聚合的程度，例如 聚合度由小到大，则黏度反映 m 南高到低。乙基纤维素在药剂中应用较为广泛， 如：可用作片剂黏合刹、薄膜包衣材料，亦可用作骨架材料制备多种类型的骨 架缓释制剂，用作微囊辅料制备缓释微囊，作为载体材料广泛地用于制备固体 分散体，而更多的是作为包衣材料制备缓控释制剂。由于乙基纤维素单独包衣 时，形成衣膜渗透性较差，经常与一些水溶性的成膜材料如甲基纤维素、羟丙 基纤维素、羟丙甲纤维素、渗透型丙烯酸树脂等混合应用，以获得适宜释药性 能的包衣膜。 常用的缓释包衣材料（五） 早期主要采用 EC 的有机溶液包衣方法，有机溶媒包衣液具有易于成膜的优 点，但同时带来了安全、毒性、成本、环保等一系列问题，目前较为成熟的是 水分散体包衣技术，采用固体含量高且黏度低的水性分散体包衣可克服这些缺 点，取代有机溶媒，因此受到广泛的研究和应用。Aquacoat 和 Surelease 是两 种 EC 水分散体品种，其处方组分如表 4 2 所示。Aquacoat 介质 pH 呈中性，而 Surelease 以氨水为介质，斟而呈碱性。二者均具有固含量高、黏度低的特点， 有利于包衣操作和缩短包农时间。 Aquacoat 是 FDA 批准的第一个水分散体材料，收载于 USP 中，为乙基纤维 索（N 型，10cI）的伪胶乳，是用直接乳化溶剂蒸发方法制备。含 25%( g/g) 乙基纤维素，固体含量约 30%，内含相当于乙基纤维素重量 2.7%的十二烷基硫 酸钠及和 5%十六醇作稳定剂，有时还可加少量聚二甲基硅氧烷为消泡剂和抗菌 剂，用时尚须加增塑剂。表面活性剂的作用是降低聚合物溶液与水相间的界面 张力，并防止贮存时分散的聚合物粒子的凝聚和结块。十六醇起辅助乳化剂的 作用，同时对乙基纤维素可起增塑作用。此水分散体中乙基纤维素分散粒子大 小为 0. 10. 3m。用该分散体包衣可制得的缓释制剂包衣结束后尚未达 到膜愈合完全，必须经过包衣后热处理 T 艺才可促使衣膜完全愈合。 S。irelease 用相转变法制备，为具氨气味含 25%固体粒子直径为 0.2f m，黏度为 20cI的乙基纤维素水分散体，为混悬液。除含乙基纤维素外，还 含有稳定剂油酸、增塑剂癸二酸二丁酯、氨水，有时尚含有抗黏剂轻质硅胶。 应用时可用纯水稀释至 8%-15%，低速搅拌 15 分钟后即可包衣，为保持其均匀 的分散状态，在包衣全过程中应始终不停地搅拌。目前苏丽丝有三种型号：苏 丽丝（E-7-7050）称普通型或标准型；苏丽丝 X( EA-7100)和苏丽丝 XM( E-7- 7060)。苏丽丝 X 比苏丽丝含较多的抗黏剂轻质硅胶，可达 15%;而苏丽丝 XM 则 用精馏椰子油代普通型中的 DBS 作增塑剂。 Surelease 在合理丁艺条件下，包 衣过程中即可实现膜愈合完全，微丸无须包衣后热处理。 陈挺等以 Aquacoat 和 Surelease 包衣材料，流化床包衣制备盐酸苯丙醇胺 缓释微丸，研究微丸在不同 pH 介质中的释药特性和微丸释药机制。结果表 明Surelease 包衣微丸的体外释放度不受介质 pH 影响，在合理工艺下，包衣 过程中即可膜愈合完全，无须经包衣后热处理。理想包衣温度为 3438，高 于最低成膜温度 10150C、。而未热处理的 Aquacoat 包衣微丸可能出现 pH 依 赖性释药现象，通过包衣后热处理或增塑剂的选择可以避免这一现象。理想增 塑剂用量为 18%-30%，过低用量下衣膜可能 m 现龟裂现象。理想热处理温度应 高于衣膜玻璃化转变温度 2030。包衣微丸体外释药机制为：渗透压驱动作 用下药物通过衣膜的扩散50-56。 常用的缓释包衣材料（六） （四）硅酮弹性体 硅酮弹性体（siIicone elastomer，或称硅橡胶），