ppt课件-地中海贫血

地中海贫血地中海贫血 ThalassemiaThalassemia 南宁市红十字会医院产科南宁市红十字会医院产科 Thalassemia 地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一 全球有3.5亿人为地中海贫血基因携带者（占总人口的2%） 中国南方不同高发地 区人群携带率 3 24% 研究背景 地中海贫血与疟疾 5 5种常见的疾病占种常见的疾病占70007000种出生缺陷的种出生缺陷的25%25% 血红蛋白病的发病率位于第三位血红蛋白病的发病率位于第三位 血红蛋白病是世界上最常见的出生缺陷之一血红蛋白病是世界上最常见的出生缺陷之一 中国南方人群地贫基因携带率 地区 携带率(%) 地贫地贫合计 广西17.66.424.0 广东8.52.511.0 海南12.72.715.4 云南 9.8 7.317.1 贵州 4.25.19.3 重庆5.22.07.2 高发区人群遗传负荷评估高发区人群遗传负荷评估 定义定义 地中海贫血（海洋性贫血、珠蛋白生成障地中海贫血（海洋性贫血、珠蛋白生成障 碍性贫血）：碍性贫血）： 由于遗传性珠蛋白基因缺陷（突变、缺失由于遗传性珠蛋白基因缺陷（突变、缺失 等）引起的一种或多种珠蛋白肽链生物合等）引起的一种或多种珠蛋白肽链生物合 成减少或完全不能合成，导致珠蛋白肽链成减少或完全不能合成，导致珠蛋白肽链 间的正常平衡不能维持，同时成人型间的正常平衡不能维持，同时成人型HbHb（ HbAHbA： 2 2 2 2 ）合成降低的一种遗传性血红蛋）合成降低的一种遗传性血红蛋 白病。白病。 其特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋 白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少 或不能合成，导致血红蛋白的组成成分改 变。本组疾病的临床症状轻重不一，大多 表现为慢性进行性溶血性贫血。 地中海贫血的病理生理 正常红细胞 正常血红蛋白正常血红蛋白 结构结构： Hb=Hb=珠蛋白珠蛋白+ +血红素血红素 血红素血红素= =原卟啉原卟啉+Fe+Fe+ 珠蛋白 珠蛋白= =一对一对 类肽链类肽链+ +一对非一对非 类肽链类肽链 1 1、总共、总共4 4条肽链构成条肽链构成 2 2、只有由两条、只有由两条 类肽链和两条非类肽链和两条非 类肽链组成的四类肽链组成的四 聚体才是最稳定的。聚体才是最稳定的。 功能功能：携带：携带OO 2 2 和和COCO 2 2 。 正常血红蛋白正常血红蛋白 正常血红蛋白正常血红蛋白 正常：22 地贫：4地贫：4 4或4沉积于红细胞膜，红细胞变形能力下降，破坏增加，溶血性贫血 血红蛋白分类血红蛋白分类 胚胎血红蛋白胚胎血红蛋白 Gowerl 1 Gowerl 1 （ 2 2 2 2 ） Gowerl 2 Gowerl 2 （ 2 2 2 2 ） Portland Portland （ 2 2 2 2 ） 胎儿血红蛋白胎儿血红蛋白 HbF HbF （ 2 2 2 2 ） 成人血红蛋白成人血红蛋白 HbA HbA （ 2 2 2 2 ） HbA HbA 2 2 （ 2 2 2 2 ） 珠蛋白肽链基因 第11号染色体 珠蛋白基因 （非类肽链：、） 第16号染色体 珠蛋白基因 （ 类肽链：、） 珠蛋白肽链基因 地中海贫血分型 、及肽链见于成人型Hb HbA（22）， HbA2 （22） 根据肽链合成障碍的不同，将地中海贫血 分为： -地贫、-地贫、-地贫、 -地贫 -地中海贫血 -地中海贫血 地贫主要是珠蛋白基因簇片段缺失、核 苷酸插入或碱基的替代等导致的珠蛋白合 成障碍。 （主要是基因片段缺失，少数是基因点突变） l缺失型地贫 l非缺失型地贫（CS CS、 、QS QS 、 、WS WS） -地中海贫血 根据珠蛋白基因 缺失（突变）程度的不同 分型： l重型-地贫（Hb Barts胎儿水肿综合症） l中间型-地贫（HbH病） l标准型-地贫（轻型-地贫） l静止型-地贫 -地中海贫血 重型重型 地贫地贫 （HbBartsHbBarts胎儿水肿综合征）胎儿水肿综合征） 4 4个个 基因都缺失了基因都缺失了( (- -/ /- -) ) ， 在孕后期或出生后即死亡。在孕后期或出生后即死亡。 -地中海贫血 中间型中间型地贫地贫 （HbHHbH病）病） 缺失缺失3 3个个基因基因( (- -3.7 3.7/ /- - ，- -4.2 4.2/ /- -）或缺）或缺2 2个个 基因另有一个基因另有一个基因突变基因突变 ( (WS WS/ /-，CS CS/ /-， QS QS/ /-) ) ，电泳大多可，电泳大多可 见见HbHHbH区带。区带。HbHb大多在大多在 60-100g/L60-100g/L左右。左右。 -地中海贫血 标准型标准型地贫地贫 （轻型（轻型 地贫地贫 、地贫地贫1 1） 缺失缺失2 2个个基因基因 /-SEA SEA( (东南亚缺失型 东南亚缺失型地贫）地贫） - -3.7 3.7/ /- - 4.2 4.2 - -3.7 3.7/ /- - 3.7 3.7 - -4.2 4.2/ /- - 4.2 4.2 或或2 2个个基因突变基因突变( ( T T /-/- ) ) 或缺或缺1 1个个基因另有一个基因另有一个基因突变基因突变 ( ( T T / / - -) ) 。 轻度贫血或不贫血。轻度贫血或不贫血。 -地中海贫血 标准型标准型地贫地贫 大多无临床症状。大多无临床症状。 血液指标：血液指标： l l HbHb正常或轻度下降正常或轻度下降 l l MCV3.7WS4.23.7WS，CSQSCSQS） 不会贫血。不会贫血。 -地中海贫血 静止型静止型地贫地贫 无临床症状无临床症状 血象正常，血象正常，HbHb正常，正常，MCVMCV、MCHMCH多数下降，多数下降， HbHb电泳正常。电泳正常。 地中海贫血 地中海贫血 地中海贫血是由于地中海贫血是由于珠蛋白基因缺陷所珠蛋白基因缺陷所 致致珠蛋白合成障碍珠蛋白合成障碍 （主要是基因点突变，少数是基因片段缺失（主要是基因点突变，少数是基因片段缺失 ） l l 突变型突变型地贫地贫 l l 缺失型缺失型地贫地贫 地中海贫血 迄今已发现约迄今已发现约180180种种基因突变，绝大多数基因突变，绝大多数 为点突变，如启动子突变、剪切位点突变为点突变，如启动子突变、剪切位点突变 、移码突变、无义突变等，仅、移码突变、无义突变等，仅1010多种为位多种为位 点控制区（点控制区（LCRLCR）突变或）突变或基因缺失。基因缺失。 地中海贫血 我国已发现我国已发现2828种种珠蛋白基因异常，其中常珠蛋白基因异常，其中常 见的基因突变有见的基因突变有6 6种：种： 地中海贫血 我国已发现我国已发现2828种种珠蛋白基因异常，其中常珠蛋白基因异常，其中常 见的基因突变有见的基因突变有6 6种：种： 地贫：以临床贫血程度分级地贫：以临床贫血程度分级 重型重型地贫：地贫：HbHb在在60g/L60g/L以下。以下。 中间型中间型地贫：地贫：Hb60-100g/LHb60-100g/L之间之间 。 轻型轻型地贫：贫血但在地贫：贫血但在100g/L100g/L以上以上 。 正常正常 重度重度-地中海贫血地中海贫血 重度重度-地中海贫血地中海贫血 重度重度-地中海贫血地中海贫血 重度重度-地中海贫血地中海贫血 重度重度-地中海贫血地中海贫血 重度重度-地中海贫血地中海贫血 重度重度-地中海贫血地中海贫血 重度重度-地中海贫血地中海贫血 重度重度-地中海贫血地中海贫血 中间型中间型-地中海贫血地中海贫血 轻型轻型-地中海贫血地中海贫血 地中海贫血地中海贫血基因型基因型 静止型静止型 地贫：地贫： l l- - 4.24.2/ / （左缺失）（左缺失） l l- - 3.73.7/ / （右缺失）（右缺失） l l CSCS / / l l QSQS / / l l WSWS / / 地中海贫血地中海贫血基因型基因型 标准型标准型 地贫地贫: : l l / /- -SEA SEA( (东南亚缺失型 东南亚缺失型 地贫）地贫） l l- - 3.73.7 / /- - 4.24.2 l l- - 3.73.7 / /- - 3.73.7 l l- - 4.24.2 / /- - 4.24.2 l l- - 4.24.2 / / CSCS 地中海贫血地中海贫血基因型基因型 中间型中间型 地贫：地贫： l l- - 3.73.7 / /- - l l- - 4.24.2 / /- - l l CSCS / /- - l l QSQS / /- - l l WSWS / /- - 重型重型 地贫：地贫： -/- -/- 地中海贫血地中海贫血基因型基因型 轻型轻型 地贫地贫 0 0 地贫杂合子（地贫杂合子（ 0 0/ / A A ） l l 41-4241-42 / / A A l l 1717 / / A A l l ivs-ivs-654-654 / / A A l l 71-7271-72 / / A A l l ivs-ivs- / / A A 、 地中海贫血地中海贫血基因型基因型 轻型轻型 地贫地贫 + + 地贫杂合子（地贫杂合子（ + +/ / A A ） l l 2828 / / A A l l 2626 / / A A （ 26 26 = = E E ） 地中海贫血地中海贫血基因型基因型 中间型中间型 地贫地贫： l l E E/ / E E ( ( + + 地贫纯合子地贫纯合子 + +/ / + + ) ) l l E E/ / 2828 ( ( + + 地贫双重杂合子地贫双重杂合子) ) 地中海贫血地中海贫血基因型基因型 重型重型 地贫地贫 0 0 地贫纯合子地贫纯合子( ( 0 0/ / 0 0 ) ) l l 41-4241-42 / / 1717 l l 1717 / / 1717 0 0 地贫与地贫与 + + 地贫双重杂合子地贫双重杂合子( ( 0 0/ / + + ) ) 41-42 41-42 / / 2828 地贫筛查地贫筛查 1 1、RBC RBC 参数参数 MCVMCV （3.5%3.5%）地贫地贫 排除地贫 地贫携带者 配偶血液学分析（MCV Hb A2变化） 地贫携带者 产前诊断 被检对象血液学分析（MCV，Hb A2变化 ） 遗传咨询 产前诊断的意义产前诊断的意义 基于医院的模式：能够减少重型或中间型基于医院的模式：能够减少重型或中间型 地中海贫血，但是存在局限性。地中海贫血，但是存在局限性。 基于群体筛查的模式，基本上能够杜绝重基于群体筛查的模式，基本上能够杜绝重 型或中间型地中海贫血，值得推广。型或中间型地中海贫血，值得推广。 通过产前诊断，能够减少甚至基本杜绝重通过产前诊断，能够减少甚至基本杜绝重 型或中间型地贫的出生，减轻社会和家庭型或中间型地贫的出生，减轻社会和家庭 负担，提高出生素质。负担，提高出生素质。 下述组合需要做产前诊断下述组合需要做产前诊断 父母双方均携带地中海贫血基因时需行产前诊断 东南亚缺失型 地贫 /- -SEA SEA 静止型地贫 东南亚缺失型 地贫 /- -SEA SEA 静止型地贫 中间型地贫 标准型地贫例例 如如- - 3.7 3.7 / /- - 4.24.2 东南亚缺失型 地贫 /- -SEA SEA 标准型地贫例例 如如- - 3.7 3.7 / /- - 4.24.2中间型地贫 25% 25%25% 25% 25% 25% 25% 25% 东南亚缺失型 地贫 /- -SEA SEA 中间型地贫 25% 25% 50%50% 25%25% 静止型地贫例例 如如/ T T 25% 25% 50%50% 25%25% 25%25% 25%25% 25% 25%25% 25% 静止型地贫例例 如如/ T T 东南亚缺失型 地贫 /- -SEA SEA 25%25% 25%25% 25% 25%25% 25% 静止型地贫例例 如如/ T T 中间型地贫 25% 25% 25%25% 25% 25% 25%25% 标准型地贫例例 如如-/-/ T T 东南亚缺失型 地贫 /- -SEA SEA 25% 25% 25%25% 25% 25% 25%25% 标准型地贫例例 如如/-/- T T 东南亚缺失型 地贫 /- -SEA SEA 下述组合不需要做产前诊断下述组合不需要做产前诊断 父母一方携带地中海贫血基因时 不需行产前诊断 100% 100% 标准型地贫例例 如如- - 3.7 3.7 / /- - 4.24.2 25% 50% 25%25% 50% 25% 静止型地贫 50% 50%50% 50% 静止型地贫 / T T 父母分别为父母分别为 和和 时？时？ 正常：22 地贫：4地贫：4 4或4沉积于红细胞膜，红细胞变形能力下降，破坏增加，溶血性贫血 合并合并 地贫时地贫时 正常：22 地贫合并地贫 地贫合并地贫时，链与链仍保持平衡，贫血可能不严重 小结小结 父母一方确认地贫，配偶需行基因检测父母一方确认地贫，配偶需行基因检测 父母为父母为 地贫，需行产前诊断地贫，需行产前诊断 父母为父母为 地贫，不一定行产前诊断，但需遗地贫，不一定行产前诊断，但需遗 传咨询传咨询 父母为不同类型地贫携带者，不需行产前父母为不同类型地贫携带者，不需行产前 诊断诊断 B B超用于地贫的产前诊断超用于地贫的产前诊断 重型地贫(barts综合症) 表现为胎儿腹水、 胎盘水肿、肝大等 出现于妊娠20-37周 广西地区胎儿水肿绝大多 数为barts综合症 建议：高危妊娠28周行 超声，并动态观察 无创性产前基因诊断无创性产前基因诊断 母亲外周血中有核红细胞母亲外周血中有核红细胞 缺点：含量少，易扩增失败缺点：含量少，易扩增失败 母亲外周血中游离胎儿母亲外周血中游离胎儿DNADNA 缺点：含量少；不易区分母体或胎儿缺点：含量少；不易区分母体或胎儿DNADNA 目前尚处实验室阶段，尚不能推广目前尚处实验室阶段，尚不能推广 绒毛活检（绒毛活检（CVSCVS） 活检时间：孕活检时间：孕9 9周以后周以后 方法：方法：B B超引导下超引导下 l l 经宫颈经宫颈CVS CVS （妊娠（妊娠9-119-11周）周） l l 经腹经腹CVSCVS（妊娠（妊娠10-1310-13周）周） 用于胎儿染色体和基因分析用于胎儿染色体和基因分析 绒毛穿刺获取胎儿细胞绒毛穿刺获取胎儿细胞 绒毛穿刺获取胎儿细胞绒毛穿刺获取胎儿细胞 绒毛活检（绒毛活检（CVSCVS） 并发症并发症 l l 胎儿丢失胎儿丢失 l l 胎儿肢体发育缺陷（胎儿肢体发育缺陷（LRDLRD） l l 宫内感染宫内感染 羊膜腔穿刺羊膜腔穿刺 最常用的侵袭性产前诊断技术最常用的侵袭性产前诊断技术 时间：孕时间：孕16162020周周 用于胎儿染色体病和先天性代谢病的用于胎儿染色体病和先天性代谢病的 产前诊断产前诊断 羊膜腔穿刺术羊膜腔穿刺术 羊膜腔穿刺术羊膜腔穿刺术 羊膜腔穿刺羊膜腔穿刺 并发症：并发症： l l 胎儿丢失：与之相关的流产率仅胎儿丢失：与之相关的流产率仅0.50.5 l l 绒毛膜羊膜炎：发生率绒毛膜羊膜炎：发生率1-2%1-2% l l 羊水渗流：发生率羊水渗流：发生率1-2%1-2% l l 穿刺部位的出血、血肿穿刺部位的出血、血肿 经皮脐血管穿刺 时