12h培训班第1章 药理学总论-绪言.ppt

第六章 药理学 Pharmacology 第一节 药物效应动力学（药效学） 一、不良反应 （一）副作用（side reaction） 常用剂量下出现的与治疗目的无 关的作用,是药物的固有 作用, 可以预测（阿托品） （二）毒性反应（toxic reaction ） 剂量过大或蓄积过多(时间长), 发生引起的病理损害.包括 急、慢毒性(致畸、致癌、致突变）. （三）后遗效应（residual effect） 停药后血浆药物浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应, 如安眠药. （四）停药反应（withdrawal reaction) 突然停药后原有病症加重，也叫回跃反应,如长期服用降压药 。 （五）变态反应（allergic reaction) 少数人对某种药物的特殊反应,称 “过敏”。如青霉素与药物 效应、剂量无关。 （六）特异质效应（idiosyncrasy） 表现为特异质病人，对某些药物异常敏感。与遗传有关， 如伯氨喹急性溶血性贫血或高铁血红蛋白血症，系患者体内 缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶所致。 二、药物剂量与效应关系（量效关系） (一) 量效曲线、效能及强度 量效关系：在一定范围内药物效应随剂量（或浓度）增加而增加。 量效曲线：纵坐标效应，横坐标剂量。 效能：药物所能达到的最大效应。 强度：产生一定效应时所需药物剂量。 概 念 半数有效量（ED50）：能引起50%阳性反应的量. （半最大效应浓度） 引起50%最大效应的浓度. 半数致死量（LD50）: 引起50%受试动物死亡的剂量. 半数中毒量（TD50）: 引起50%中毒的剂量. 治疗指数 TI = LD50 / ED50 . 三、药物与受体 受体(receptor): 机体组织细胞能与相应配体（递质,激素,自身活性 物质等第一信使）结合的细胞蛋白组分,受体与配体发生特异 性结合,发生相应的信号转导,产生特异效应. 受体激动药（agonist）: 药物与受体有亲和力和内在活性（完全激动药）,能激活受体而 产生效应. 部分激动药: 与受体有亲和力,但内在活性弱。 受体拮抗药: 与受体有亲和力,但无内在活性。 第二节 药物代谢动力学（药动学） 药动学：指药物的体内过程,研究药物的吸收、分布、 代谢和 排泄,血药浓度随时间而变化的规律. 药物的跨膜转运 药物的吸收,排泄需要通过各种生物膜. 一、吸收 吸收：药物经给药部位进入血循环。 首关消除（效应） 口服给药，药物经过肠粘膜细胞和肝脏被代谢灭活,进 入血循环药量减少. 硝酸甘油:首关消除显著（90%）舌下给药可避免,吸收较快. 直肠给药：约50%绕过过肝脏. 二、分布和影响因素 分布：药物吸收后的去向,多数药物分布不均匀，受多种因素影响. （一）药物与血浆蛋白结合 游离型：分子量小,容易被细胞膜转运有活性. 结合型：分子量大,不易被细胞膜转运,暂无活性（流动储库）. 竞争性结合：药物与血浆蛋白结合特异性低,两药可发生竞争与 蛋白结合而置换现象. 如：双香豆素结合率99%,当被保泰松竞争置换而下降1%, 效应增强1倍,可致中毒出血. （二）血脑屏障：血-脑；血-脑脊液；脑脊液-脑组成. 脑毛细血管内皮细胞紧密连接通透性低,系脑自 我保护机制。能进入血脑屏障可产生中枢作用. （三）胎盘屏障：是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障,联 系母体与胎儿间的代谢. 通透性与一般毛细血管 相似,药物容易通过. 三、体内药量变化的时间过程 生物利用度（bioavailability, F） 指经血管外给药首关消除后,进入体循环的药量和速度. F = 口服等吸收的药量 / 给药剂量 100% F = AUCpo / AUCiv 100%（绝对生物利用度） F = AUC（受试药）/ AUC（标准药） 100% （相对生物利用度） AUC(area under the curve,AUC): 浓度-时间曲线下的面积. 四、药物消除动力学 含义：血药浓度随时间而衰减的规律 公式：dC /dt = -kCn C:血药浓度 t:时间 k: 消除速率常数（h-1）,单位时间内消除的百分率. n = 0(零级动力学)；n = 1(一级动力 学) （一）一级动力学消除的特点: （1）恒比消除，单位时间内按固定百分率消除. （2） t 1/2不变，（不受给药量，方法影响）. （3） 一次给药后，经过5个 t 1/2药物可消除96.9%. （4）恒定间隔给药：经过5个 t 1/2 达稳态血药浓度. （二）零级消除动力学 dC /dt = -kC0 特点： (1) 其t 1/2 不固定,随C0的下降而降低. (2) 体内药量过大，药物以最大能力，恒量消除. 药物 t1/2 与其在体内累积排泄量 t1/2数 累积排泄量 1 50 % 2 75 % 3 84.5% 4 93.8% 5 96.9% 传出神经系统药理概论传出神经系统药理概论 一、一、传出神经：包括自主神经、运动神经。传出神经：包括自主神经、运动神经。 节前节前 节后节后 交感交感N N 中中 效效 枢枢 应应 副交感副交感N N 神神 器器 经经 髓质髓质 运动运动N N 骨骼肌骨骼肌 胆碱能神经胆碱能神经 ( (释放释放AChACh) ) ; ; 被胆碱酯酶迅速水解 去甲肾上腺素能神经去甲肾上腺素能神经(NA)(NA) ; ; 被神经末梢再摄取 75-95% 二、传出神经受体二、传出神经受体 ( (一一) ) 胆碱受体的分型、分布及效应胆碱受体的分型、分布及效应 1. 1. M(M(胆碱胆碱) )受体受体：与：与AchAch结合的受体结合的受体, ,对毒蕈碱（对毒蕈碱（muscarinemuscarine）敏感）敏感. . 部位：部位：副交感支配的效应器（内脏平滑肌、心脏、腺体）副交感支配的效应器（内脏平滑肌、心脏、腺体）. . 效应：效应：腺体分泌腺体分泌 ，胃肠、膀胱平滑肌收缩，缩瞳、，胃肠、膀胱平滑肌收缩，缩瞳、 心脏抑制心脏抑制 (M(M样作用样作用). ). 2. 2. N N受体：受体：对烟碱（对烟碱（nicotinenicotine）敏感）敏感 N N N N （N N 1 1 ）: : 在神经节（在神经节（neuronalneuronal）, ,兴奋作用兴奋作用. . N NMM (N (N 2 2 ): ): 位于骨骼肌（位于骨骼肌（musclemuscle）, , 兴奋作用兴奋作用. . （二）肾上腺素受体的分型、分布及效应 1 效应：血管收缩，血压，扩瞳，胃肠平滑肌 舒张。 2 效应：负反馈调节NA释放。 1 效应：兴奋心脏；收缩力传导心率。 肾小球旁细胞：分泌肾素 2 效应：气管、支气管舒张；血管舒张； 骨骼肌收缩。 第三节 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 一、乙酰胆碱（acetylcholine,ACh） 激动MM、 N N受体受体 药理作用：为胆碱能神经递质，激动M、N受体，选择性差，副 作用多，迅速水解代谢，无临床价值. 1.舒张血管：激动突触前膜M受体，NA释放. 2.抑制心脏：心率传导心收缩力. 3.兴奋胃肠道：张力收缩幅度蠕动 恶心、呕吐、排便、 腹痛等. 4.兴奋泌尿道：泌尿道平滑肌、膀胱收缩，括约肌舒张排尿. 5.兴奋腺体：唾液腺、汗腺、泪腺、消化道、呼吸道腺体分泌. 6.缩瞳（激动括约肌M受体）、调节近视；兴奋神经节（Nn受 体）：兴奋骨骼肌（NM）. 二、毛果芸香碱（二、毛果芸香碱（pilocarpinepilocarpine, , 匹鲁卡品）匹鲁卡品） 【作用作用】选择激动选择激动MM受体，对眼、腺体明显，其他作用弱。受体，对眼、腺体明显，其他作用弱。 1 1对眼的作用对眼的作用 (1)(1) 缩瞳缩瞳：激动虹膜括约肌：激动虹膜括约肌MM受体受体 (2)(2) 降低眼内压降低眼内压：缩瞳：缩瞳前方角间隙前方角间隙 , , 巩膜静脉窦开放巩膜静脉窦开放眼内压眼内压 (3)(3)调节痉挛调节痉挛：激动：激动MM受体，睫状肌收缩受体，睫状肌收缩 悬韧带松弛悬韧带松弛晶状体呈晶状体呈 球型球型视近物清楚，看远物不清。视近物清楚，看远物不清。 2. 2. 兴奋腺体：皮下注射，汗腺、唾液腺分泌兴奋腺体：皮下注射，汗腺、唾液腺分泌 。 【应用应用】 1. 1. 青光眼青光眼：主要为闭角型（充血）；开角型早期有效，：主要为闭角型（充血）；开角型早期有效， 机制不清。机制不清。 2. 2. 虹膜炎虹膜炎：与扩瞳药交替使用。：与扩瞳药交替使用。 3. 3. 抢救阿托品中毒抢救阿托品中毒： 需全身给药。需全身给药。 毒蕈碱（毒蕈碱（muscarinemuscarine） 选择性激动选择性激动MM受体，无治疗价值，食用毒菌（含受体，无治疗价值，食用毒菌（含 毒蕈碱）中毒毒蕈碱）中毒流涎、流泪、呕吐、腹流涎、流泪、呕吐、腹 痛、视力障碍、痛、视力障碍、 心动过缓、血压心动过缓、血压 休克等。休克等。 阿托品治疗阿托品治疗 第四节 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 一、易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明（neostimine） 口服吸收差，皮下的1/10，不易通过血脑屏障 药理作用：兴奋骨骼肌强大；兴奋胃肠、膀胱平滑肌较强； 对心血管、眼、腺体弱. 机制：1. 抑制胆碱酯酶：新斯的明+AchE复合物裂解出 胆碱酯酶，解离速度慢，Ach堆积拟胆碱作用。 2. 直接兴奋NM受体. 3. 促Ach释放. 临床应用 1. 重症肌无力 2. 术后腹气胀、尿潴留 3. 阵发性室上性心动过速 4. 解救肌松药中毒：适于非去极化型，如箭毒碱. 二、难逆行抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类 中毒机制： 有机磷+AChE磷酰化AChE单烷氧基磷酰 化AchE（老化） Ach蓄积中毒 1. 农药及环境杀虫剂 2. 化学武器：沙林、塔朋、梭曼等 中毒途径：胃肠、呼吸道，皮肤，粘膜。 急性中毒：轻度M样症状； 中度M+N症状 重度M+N症状+中枢症状 M样症状 眼： 缩瞳、视力模糊、眼痛. 腺体: 分泌, 流涎、出汗. 呼吸困难： 支气管收缩、分泌、肺水肿等. 消化道兴奋：恶心呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁. 泌尿道兴奋：小便失禁. N样症状 激动NM：骨骼肌兴奋，肌震颤、抽搐麻痹. 中枢症状：兴奋抑制：烦躁不安、抽搐昏迷、呼吸抑制等. 抢救：1 . 常规：洗胃（2%碳酸氢钠、1%盐水，）导泻等。 2特异性抢救药：阿托品 + 胆碱酯酶复活药 （碘解磷定） 第五节 M胆碱受体阻断药 阿托品（atropine） 【作用作用】 1. 1. 抑制腺体分泌抑制腺体分泌 汗腺、唾液腺最强汗腺、唾液腺最强 泪腺、呼吸道腺体泪腺、呼吸道腺体 胃酸胃酸 分泌（较弱）分泌（较弱） 治疗量治疗量皮肤干燥，口干。皮肤干燥，口干。 2 2 眼的影响眼的影响 ：与毛果芸香碱相反：与毛果芸香碱相反 （1 1）扩瞳扩瞳：阻断括约肌：阻断括约肌MM受体，辐射肌相对占优势。受体，辐射肌相对占优势。 （2 2）眼内压增高眼内压增高：瞳孔扩大：瞳孔扩大虹膜退向周边虹膜退向周边前房角间隙变窄前房角间隙变窄 房水回流受阻，眼内压房水回流受阻，眼内压 。 （3 3）调节麻痹调节麻痹：阻断：阻断MM受体受体睫状肌松弛（退向周边，悬韧带睫状肌松弛（退向周边，悬韧带 拉紧拉紧晶状体变扁平）视近物模糊，视远物清晰。晶状体变扁平）视近物模糊，视远物清晰。 3. 抑制内脏平滑肌： 与功能状态有关，对痉挛平滑肌显著 胃肠平滑肌抑制显著，解除痉挛绞痛. 膀胱逼尿肌抑制作用，缓解尿急、尿频. 胆道、输尿管、支气管 作用弱，单用效差. 4. 4. 心血管：主要为抗迷走作用心血管：主要为抗迷走作用 心率心率 小剂量（小剂量（0.5mg0.5mg）心率）心率 大剂量（大剂量（12mg12mg）心率）心率 （窦房节解除（窦房节解除MM 2 2 对起搏点的阻断）对起搏点的阻断） 5. 5. 中枢；中枢；1-2mg1-2mg兴奋中枢；中毒剂量兴奋中枢；中毒剂量10mg 10mg 兴奋转为抑制，死亡兴奋转为抑制，死亡. . 临床应用 1. 缓解内脏痉挛 胃肠绞痛、膀胱刺激症状疗效好。 胆、肾绞痛单用差+镇痛药。 遗尿症有效（松弛膀胱） 2. 抑制腺体分泌 （1）麻醉前给药 （2）严重盗汗、流涎症 3. 眼科用药： （1）虹膜睫状体炎 （2）眼底检查：扩瞳1周，后马托品替代 （3）配镜验光：麻痹睫状肌，准确测屈光度，但作用几天， 仅用于儿童。 4. 抗慢型心律失常 窦性心动过缓、传导阻滞等。 5. 抗休克 感染性休克（中毒性菌痢、肺炎、流脑） 改善微循环，高热、心率快不用。 6. 解救有机磷中毒；毒蕈中毒 【不良反应】作用广泛，副作用多。 抑制腺体：口干、皮肤干燥、体温升高。 对眼影响：视力模糊、升高眼压禁用青光眼 抑制平滑肌：排便、排尿困难。 心血管：剂量大心率快。 中枢毒性：兴奋抑制抑制呼吸致死。 第六节 肾上腺素受体激动药（称拟交感胺） 一、去甲肾上腺素 1 2受体激动药 【作用】主要兴奋受体（+） 对1受体作用较弱（+），对2受体几无作用 1. 收缩所有血管（除冠脉） 激动1受体收缩血管（小动、静脉） 皮肤粘膜血管最强肾血管明显其它血管 冠脉舒张（兴奋心脏，腺苷） 2. 心脏：兴奋作用弱于AD 兴奋1受体 (心肌收缩力 ,传导 ,心率 ) 整体情况：血管收缩Bp反射性心率 自律性心律失常（弱于AD）。 3血压：升压（收缩压；舒张压） 应用 1. 抗休克： 仅用于某些休克早期（神经原性、药物中毒等）保证血供； 或补足血容量而外周阻力低，心输出量。不宜长时间用. 2.上消化道出血： 食道、胃底静脉曲张破裂出血，1-3mg，生理盐水稀释口服， 或胃腔内滴注。 不良反应 1. 局部组织坏死：浓度高、时间长或 外漏引起。 处理：（1）改变给药部位（2）局部热敷（3）普鲁卡因浸润注射 2. 急性肾功能衰竭：尿量25ml/h 二、受体激动剂 肾上腺素（adrenaline，AD，epinephrine， ED） 【作用】直接兴奋（+）、受体 （+）， 比NA强。 1兴奋心脏：激动1受体 ,心收缩力，心率，传导， 心输出量，心肌耗氧量. 用于各种原因引起的心脏停跳，但不能用于充血性心衰, 易发生快型心律失常，严重可致室颤。 2. 血管：主要小动脉和毛细血管；对大动、 静脉作用弱. 激动受体：收缩皮肤、粘膜血管强烈； 收缩肾血管显著； 收缩脑、其他内脏血管弱.。 激动2受体：舒张骨骼肌血管（1，2）； 舒张冠状血管 3血压：剂量不同，变化不一 治疗量：收缩压（激动1，心输出量） 舒张压不变 舒张骨骼肌血管（2） 或稍降 收缩皮肤、粘膜血管（1） 大剂量：收缩压舒张压。 4平滑肌 舒张支气管（激动2） 收缩粘膜血管（激动）消除粘膜水肿 抑制肥大细胞释放组胺 血管通透性粘膜水肿改善通气平喘。 5. 促进代谢： 耗氧量血糖（激动2糖原分解；抑制胰岛素释 放葡萄糖利用） 应用 1心脏停搏：各种原因骤停（溺水、麻醉、药物中毒）。 电击骤停配合除颤 （利多卡因，或除颤 器）以防室颤。 2. 过敏性休克：青霉素过敏休克首选 3. 支气管哮喘：控制急性发作。 4减少局麻药吸收： 配伍局麻药收缩血管，局麻时间吸收 5. 局部止血：鼻粘膜、齿龈出血：0.1%浓度。 三、多巴胺 (dobamine, DA) 作用 激动DA、（+）、1（+）受体; 对2无作用. 1兴奋心脏：不及AD，治疗量对心 率影响不大. 2. 血管、血压 小剂量：收缩压（心脏兴奋）； 舒张压不变或稍升. 激动DA受体 (肾、冠脉、肠系膜血管舒张) 受体作用弱（收缩血管）。 大剂量：兴奋1受体占优势，还促NA释放，血压. 3. 肾脏 （1）舒张肾血管，肾血流量肾小球滤过率 （2）增加尿量、尿钠排出。 （3）大剂量1占优势，收缩肾血管. 应用 1 . 用于各种休克：强心、利尿适于少尿、 心收缩无力休克，很常用。 2. 急性肾衰：常合用利尿药。 不良反应 用药过量，兴奋心脏心悸、心律失常等。 四、异丙肾上腺素 受体激动药 作用 激动12（+），对受体 无作用. 1兴奋心脏：加快传导、心率AD（对异位起搏点弱） 扩血管： 明显舒张骨骼肌血管、舒张冠脉 小剂量静滴：兴奋心脏收缩压； 舒张血管舒张压略降。 大剂量：舒张压降低明显，平均血压。 2舒张支气管：作用强于AD。 应用 1. 支气管哮喘：用于控制急性发作，长期使用 产生耐受性. 2房室传导阻滞：II、III传导阻滞. 3心脏骤停：用于窦房结衰竭、传导阻滞所致. 常与NA、间羟胺合用，心内注射. 4感染性休克：用于低排高阻性休克. 第七节 肾上腺素受体阻断药 一、受体阻断药 肾上腺素作用翻转：能使肾上腺素的升压作用翻转为降压作用. 酚妥拉明 作用 选择性阻断受体. 1舒张血管，血压下降。 2兴奋心脏：心率收缩力心输出量 机理（1）扩张血管反射性兴奋交感，释放 NA，AD . （2）阻断突触前膜2受体，促进NA释放. 3拟胆碱及组胺样作用 （兴奋胃肠平滑肌；胃酸分泌；皮肤潮红） 应用 1. 外周血管痉挛性疾病：肢端动脉痉挛, 栓塞性脉管炎 2对抗NA对组织的损害：NA静滴外漏. 3用于嗜铬细胞瘤诊断，危象治疗，术前给药 4. 抗休克：兴奋心脏，扩张血管，可改善微循环 酚妥拉明+NA，对抗受体，保留强心作用. 5充血性心衰 舒张动脉外周阻力后负荷改善心功 舒张静脉少回心血量左室舒张末压消除肺水肿. 二、受体阻断剂 普萘洛尔(心得安） 作用 1. 心血管 抑制心脏：阻断心脏1，心率心收缩力 传导心输出 量心肌耗氧量 正常人血压变化不大（抑制心脏，外周阻力） 高血压者降压效果肯定（长期用药） 2. 收缩支气管：阻断2受体 正常人：影响小 哮喘人：敏感，诱发、加重哮喘 3. 代谢：作用比较复杂 4. 阻断肾小球旁器1受体，肾素（参与降压）. 应用 1. 心律失常：快型心律失常，对室上性优于室性 2. 心绞痛 心肌梗塞：降低心肌耗氧，改善缺血区供血 3. 高血压：起效缓慢，为一线药。 4.充血性心衰：改善舒张功能，缓解儿茶酚胺对心脏损害， 上调受体 5. 甲亢及危象：缓解心率快、心律失常、震颤、焦虑 不良反应 1抑制心脏：心率血压，心动过缓、传导阻滞禁用。 2阻断2受体：诱发支气管哮喘（哮喘禁用） 3. 不可突然停药（反跳） 第八节 局部麻醉药 【局麻方法】 1、表面麻醉：局麻药液涂、喷或滴于粘膜表面， 常用于咽喉、鼻腔、眼睛、尿道手术。 2、浸润麻醉：药液注入皮下或深部组织，麻醉局部 神经末梢，用于浅表小手术（常加AD）。 3、传导麻醉：药液注入神经干附近，阻断传导，用于四肢手术 4、蛛网膜下腔麻醉（腰麻）：药液注入腰椎蛛网膜下腔，阻断 脊神经根. 5、硬脊膜外麻醉：注入硬脊膜外腔，麻醉脊神经根. 普鲁卡因：作用弱，毒性小，穿透力差，不表麻。 少数人过敏（利多卡因），皮试。 利多卡因：作用较强，较长（1-2h），具穿透力，万能局麻药 丁卡因（地卡因） 作用：局麻强，普鲁卡因10倍，时间长（2-3 h）。 不用于浸润麻醉 。 第九节 镇静催眠药 苯二氮卓类：苯二氮卓类：如如地西泮地西泮 （安定）、（安定）、三唑仑三唑仑等等 t t 作用和用途作用和用途 1. 1. 抗焦虑：抗焦虑：低于镇静剂量效果良好，明显改善恐慌、紧张、低于镇静剂量效果良好，明显改善恐慌、紧张、 震颤、出汗等症状。震颤、出汗等症状。 2 2镇静：镇静：较小剂量，缓解紧张、烦躁情绪。较小剂量，缓解紧张、烦躁情绪。 催眠：催眠：安全范围宽，反跳轻（对快动眼睡眠影响小）。安全范围宽，反跳轻（对快动眼睡眠影响小）。 麻醉前给药：麻醉前给药：减少恐惧情绪。减少恐惧情绪。 3. 抗惊厥：用于破伤风、子痫、小儿高热、物中毒惊厥。 抗癫痫：安定安定治疗癫痫持续状态首选药之一，对大发作、 小发作均有效。 4. 中枢性肌松作用： 治疗中枢性疾病的肌僵直、肌紧张。 第十节 抗癫痫药和抗惊厥药 苯妥英钠（大仑丁） 作用和用途 1. 抗癫痫：大发作、局限性发作首选药 持续状态有效次选 精神运动性发作有效 小发作无效（诱发或加重）. 2. 中枢性疼痛综合征：三叉神经痛 舌咽神经痛. 3. 抗心律失常：如强心苷中毒引起的心律失常. 卡马西平（酰胺咪嗪） 【作用和用途】 1抗癫痫：阻止Na+通道，抑制神经元放电和扩散。 精神运动性发作效果好（2/3有效） 大发作、局限性发作首选药之一 2. 抗躁狂：控制癫痫的精神症状；对锂盐无效的躁狂 抑郁有效。 3中枢性疼痛：三叉神经痛和舌咽神经痛 苯妥英钠 苯 巴 比 妥：除小发作外都有效不作首选药（中枢抑制） 乙琥胺 仅对小发作有效,其他型癫痫无效. 丙戊酸钠 广谱抗癫痫药，各种类型癫痫有效, 肝毒性. 抗惊厥药 硫酸镁 血Mg2+,神经和肌肉兴奋性（抽搐）. 口服：不吸收，为泻药. 静注：抑制CNS和外周神经系统（ Mg2+ 拮抗Ca 2+ 抑制心脏 、 舒张血管降压） 用途： 抗惊厥用于子痫、破伤风惊厥 用于高血压危象 第11节 抗帕金森病药 帕金森病（PD）：锥体外系障碍，表现震颤、强直、行动徐缓. 病因 原发性：黑质纹状体多巴胺（DA）能神经通路障碍 动脉硬化性、 脑炎后遗症性、 化学物质中毒性（抗精 神病药物、CO、Mn） 锥体外系功能调节： 多巴胺能神经 黑质（DA神经元）发出纤维纹状体（壳、尾核） 释放DA抑制脊髓前角运动神经元抑制锥体外系 胆碱能神经 纹状体胆碱能神经释放Ach兴奋脊髓前角运动神经元 兴奋锥体外系 左旋多巴 为DA合成的前体物质 转化：在外周：95%在肠黏膜，被DA脱羧酶脱羧为DA （不易通过血脑屏障） 在中枢：1% L-多巴进入脑内DA（治疗作用） 治疗各型PD（对抗精神病药引起的无效） 作用缓慢，2-3w改善症状，1-6M最大疗效. 轻症、年轻患者疗效好；重症、老年疗效差. 对僵直、运动困难疗效好，肌震颤效差. 卡比多巴 不通过血脑屏障，在外周抑制DA脱羧酶，使更多 L-DOPA进入中枢（减少75%用药量）. 作用与应用：本身无抗PD作用，增强L-DOPA作用. 苯海索（安坦） 作用：中枢抗胆碱强，外周作用弱。 特点：抗震颤、流涎效果好，对僵直、动作迟缓效差 第12节 抗精神失常药 一、氯丙嗪（冬眠灵） 作用 1. 对CNS的影响 （1） 抗精神病作用 镇静： 安定： 应用：主要治疗精神分裂症； 其他精神病，解除躁狂，妄想. 抗精神病机制：氯丙嗪是中枢D2受体阻断药，阻断中脑皮层 和边缘DA神经通路，抗精神病作用. （2）镇吐作用强大（CTZ,阻断D2） 应用：各种呕吐，晕动性呕吐无效 （刺激前庭） （3）抑制下丘脑体温调节中枢，调节机能. 应用：人工冬眠，用于严重感染、高热、甲亢危象辅助治疗 . 2、对植物神经影响 抗胆碱、抗去甲肾上腺素能作用 （1）降低血压：阻断受体，体位性低血压. （2）抗胆碱：阻断M受体（弱），口干、便秘、 视力模糊等. 不良反应 常见嗜睡、乏力 锥体外系反应：发生率30% （1）帕金森综合征 （2）急性肌张力障碍：15d出现舌、面、颈及背部肌肉痉挛 强迫性张口、伸舌、斜颈、 （3）静坐不能：1w发生，坐立不安、反复徘 徊， 以上抗胆碱药（苯海索）治疗. （4）迟发性运动障碍：数月或更长时间出现口、舌、颊三联症 （吸吮、舐舌、咀嚼等）. 抗抑郁、躁狂症药抗抑郁、躁狂症药 发病学说发病学说： 中枢缺乏中枢缺乏5-HT5-HT基础上基础上 NANA增加增加躁狂躁狂 NANA减少减少抑郁抑郁 二、米帕明（丙咪嗪） 治疗抑郁症 机制：在中枢抑制NA, 5-HT再摄取，突触间隙递质. 三、碳酸锂：治疗躁狂症 机制：在中枢抑制NA、DA释放;促递质再摄取,突触间隙递质 . 第13节 镇 痛 药 一、吗啡 作用与应用 1. 中枢神经系统 （1）镇痛镇痛强大：用于各种剧疼 （2）镇静、欣快作用：嗜睡，欣快感 （3 3）抑制呼吸：抑制呼吸：作用显著，频率和潮气量作用显著，频率和潮气量 急性中毒：急性中毒： 34 34次次/ /分，分，致死主要原因致死主要原因. . （4 4）镇咳：镇咳：强大，抑制咳嗽中枢，强大，抑制咳嗽中枢，临床不用临床不用，可待因替代，可待因替代. . （5 5）缩瞳：缩瞳：兴奋动眼神经核，针尖样瞳孔，兴奋动眼神经核，针尖样瞳孔，有诊断意义有诊断意义. . （6 6）催吐：催吐：兴奋延脑兴奋延脑CTZCTZ，恶心、呕吐恶心、呕吐. . 2. 平滑肌：兴奋胃肠平滑肌、括约肌，张力 蠕动甚至痉挛. （1）止泻（或致便秘） （2）升高胆内压：收缩奥狄氏括约肌，胆排空 严重者痉挛致胆绞痛阿托品解痉。 3. 心血管系统 （1）扩血管：血压,体位性低血压. 作用机制：吗啡（阿片类）激动阿片受体 应用 1镇痛：抑制各种疼痛，易成瘾，仅用于剧痛 （外伤、烧伤、术后、晚期癌等） 胆、肾绞痛配伍解痉药 心梗剧痛吗啡兼镇静、扩血管（需血压正常） 2心源性哮喘：系左心衰致急性肺水肿 治疗：强心苷、氨茶碱、吸氧外，i.v 吗啡有良效 哌替啶（度冷丁） 作用：相似吗啡：镇静、镇痛、抑制呼吸、 催吐、心血管作用 不同吗啡：无镇咳、无便秘（止泻）、不抑制产程、 瞳孔变化不大. 应用 1. 镇痛：吗啡代用品，分娩止痛时，产前2-4h不用（防止新生 儿呼吸抑制） 2. 麻醉前给药：减少麻醉药用量 3. 心源性哮喘：效果良好（替代吗啡）但弱于吗啡. 第14节 解热镇痛抗炎药 甾体抗炎药（皮质激素类） 非甾体抗炎药，兼解热镇痛（乙酰水杨酸类） 机制：抑制环氧酶，影响前列腺素的合成。 一、阿司匹林 解热: 降发烧体温，不降正常体温，用于感冒发热、风湿热等. 镇痛: 疗效可靠，用于头、牙、神经、肌肉及痛经等. 抗炎、抗风湿：作用显著，症状缓解明显 风湿热、风湿性关节炎； 类风湿关节炎： 缓解症状. 2抗血小板抑制血栓形成 小剂量: 抑制血小板环氧酶（不可逆性抑制）,血栓素 TXA2 抗血栓形成. 大剂量: 抑制环氧酶（血管内皮），前列环素（PGI2）， 扩血管及抗血小板能力. 治疗： 40-80mg/d，防止血栓形成. 用于缺血性心脏病（心绞痛、心梗） 用于脑缺血疾病，防止脑血栓形成。 二、对乙酰氨基酚（扑热息痛） 解热较强（中枢抑制PG合成酶较强） 镇痛较弱 无抗炎抗风湿作用（外周作用弱） 三、布洛芬：解热镇痛抗炎，疗效相似阿司匹林 特点：胃肠刺激小 应用：类风湿性关节炎，骨关节炎（主要） 也用于一般解热镇痛。 第15节 钙通道阻滞药(钙拮抗药) 阻滞外钙内流, 降低胞浆内Ca+浓度，产生重要心血管作用. （一） 选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。 维拉帕米、硝本地平、尼莫地平、氨氯地平、地尔硫卓 （二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道 桂利嗪、氟桂利嗪 药理作用药理作用 1. 1. 对心脏的作用对心脏的作用 （1 1）负性肌力作用）负性肌力作用：心收缩力：心收缩力 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓地尔硫卓 硝本地平硝本地平（在位心脏（在位心脏 ） （2 2）负性频率、负性传导）负性频率、负性传导作用：有利抗心律失常。作用：有利抗心律失常。 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓地尔硫卓 硝本地平硝本地平（在位心脏心率（在位心脏心率 ） 2. 2. 舒张平滑肌作用舒张平滑肌作用 舒张动脉强，静脉弱舒张动脉强，静脉弱. . 舒张冠脉舒张冠脉 改善心肌供血，治疗各型心绞痛改善心肌供血，治疗各型心绞痛. . 舒张外周血管舒张外周血管治疗高血压、外周血管痉挛病（硝本地平等）治疗高血压、外周血管痉挛病（硝本地平等） 舒张脑血管舒张脑血管治疗缺血性脑病（尼莫地平、桂利嗪）治疗缺血性脑病（尼莫地平、桂利嗪） 松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、子宫差松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、子宫差. . 3抗动脉粥样硬化 4. 稳定红细胞、抗血小板集聚作用 （1）红细胞：Ca+, 膜脆性, 易破坏而溶血. （2）血小板：Ca+, 激活血小板集聚。 钙通道阻滞药阻滞外Ca+内流，胞浆Ca+，稳定细胞 膜；并抑制血小板集聚. 临床应用临床应用 1 1高血压高血压 ：各期高血压各期高血压. . 2 2心绞痛心绞痛 3. 3. 心律失常：心律失常：维拉帕米、地尔硫卓，维拉帕米、地尔硫卓， 不用硝本地平不用硝本地平（心率（心率 ）. . 4 4脑血管疾病：脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪治疗脑缺血性疾病尼莫地平、氟桂嗪治疗脑缺血性疾病. . 5 5其他：其他：还治疗雷诺病、支气管哮喘、动脉粥样硬化等还治疗雷诺病、支气管哮喘、动脉粥样硬化等. . 不良反应 （1）扩血管：头痛、心悸等. （2）窦性心动过缓、传导阻滞、严重心衰禁用 第16节 抗心律失常药 正常传导：窦房结结区房室结希-普氏纤维. 慢型：起搏慢、传导慢阿托品、异丙上腺素治疗. 快型：心率快、节律快，如早搏、心动过速抗心律失常药. 第17节 治疗充血性心力衰竭的药物 一、地高辛（强心苷类） 作用 1.正性肌力作用（增强心收缩性） （1）心收缩敏捷有力 (2) 使衰竭心脏心输出量 （正性肌力作用；舒张心衰病人外周血管） （3）降低心肌耗氧量 2负性频率作用 CHF心率由快慢 CHF CO窦弓反射敏感性交感兴奋心率 强心苷 CO 窦弓反射敏感性迷走兴奋，心率 应用 治疗CHF改善症状，仍为部分CHF的首选药. 久用致钙超载，缺乏正性松弛作用，长效差，不延长生 存时间，使用受限. 1治疗CHF：伴心房纤颤CHF疗效最好 高血压、心瓣膜病CHF疗效良好 贫血、甲亢、VB1缺乏CHF疗效差 缩窄性心包炎、二尖瓣狭窄无效 2. 心房纤颤：心室率保护心室，为治疗首选药心房纤颤. 3. 心房扑动 二、血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI） 常用药物：卡托普利、依那普利等 ACEI明显改善CHF症状及血流动力学，防止或逆转心室肥厚 降低病死率，是治疗高血压和CHF的重要药. 【治疗CHF机制】 1抑制AngI转化酶：血浆及局部AngII，缓解AngII缩血管、 促心细胞增生及纤维化等作用。 2抑制心血管重构：AngII是重构的主要因素，低于降压剂量 既防止或逆转心血管重构。 3改善血流动力学：Ang，心脏前后负荷。醛固酮， 水钠潴留，肺楔压，改善肺淤血；肾血流量， 改善心收缩、舒张功能，缓解症状。 第18节 抗心绞痛药 一、硝酸甘油 作用机制 1. 舒张血管，降低心肌耗氧 扩张静脉显著：回心血量室壁张力耗氧量. 扩张小动脉：外周阻力心脏后负荷耗氧. 2. 舒张冠脉 输送血管：改善痉挛缺血，冠脉流量. 舒张侧枝血管：血液重新分布，改善缺血区供血. 3.保护缺血心肌：促NO、PGI2、降钙素相关基因肽释放. 二、受体阻断药 心肌缺血:交感兴奋，儿茶酚胺释放兴奋心脏,耗氧， 诱发心绞痛。 【-阻断药抗心绞痛作用】 1.心率耗氧，恢复心率药物无效。 2.收缩力耗氧 3.舒张期心肌灌流缺血区供血。 常用药物：普奈洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。 防治心绞痛： 稳定型：疗效可靠，能减少发作，改善生活质量，延长寿命 。 不稳定型：有效。 三、 钙拮抗药 【抗心绞痛作用】 1. 降低心肌耗氧量 （1）降低心室负荷 ：舒张小动脉降低左心室后负荷； 舒张静脉降低左心室前负荷心肌耗氧 （2）维拉帕米等通过抑制心肌收缩力，减慢心率，心肌耗 氧 2. 增加冠脉的灌注 （1）扩张输送血管，解除冠脉痉挛； （2）扩张侧枝血管，改善缺血区供血； （3）延长舒张期灌注，可改善心内膜下供血. 3. 阻滞外钙内流,防止钙超载，保护缺血心肌. 4.抑制血小板集聚,减少血栓素形成. 药物：硝苯地平, 维拉帕米, 地尔硫卓等 应用 心绞痛 （1）稳定型：三种药物均有效，发作次数，硝酸甘油 用量，改善运动耐力. （2）变异型 ： 对变异型最有效，三药都可用. （3）不稳定型 ： 硝苯地平扩血管强，反射加快心率， 心肌缺血的危性，慎用（可与受体 阻断药合用）. 第19节 抗动脉粥样硬化药 动脉粥样硬化是缺血性心脑血管疾病的基础，病率及死亡率 很高，血脂紊乱是动脉粥样硬化的重要致病因子. 血脂（血浆脂质） 以胆固醇酯（CE）、甘油三酯（TG）为核心，外有磷脂（ PL）、载脂蛋白(apo)，以脂蛋白形式溶于血浆转运和代谢. 高血脂：高胆固醇血症，高甘油三酯血症，促动粥形成. 高脂蛋白血症：LDL，IDL，VLDL，apoB: 升高，与促 动粥关系密切。 HDL apoA : 动脉粥样硬化危险因素. 一、羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制药 HMG-CoA还原酶抑制药（他汀类） 作用 药物结构与HMG-CoA相似，与HMG-CoA还原酶有高度 亲和力（数高千倍），抑制Ch合成，降低Ch、LDL最明显 。 1. 调血脂作用 （1） 抑制胆固醇合成， LDL-C下降30%以上。 （2）肝脏LDL受体表达，血浆中LDL，进而 VLDL代谢， VLDL和TG. （3） HDL轻度. 应用 高胆固醇血症，特别 LDL升高； 型（家族高胆固醇血症）首选，也用于型； 肾病、糖尿病伴高胆固醇血症等. 不良反应 较少，胃肠道反应（10%）,头痛,肌痛无力, 潮红等. 第20节 抗高血压药 高血压病的概况 据WHO估计,成人患病率约20%,75%未得到有效治疗, 高血压死亡率占心血管疾病中的50%,不治疗,生命缩 短15-20年. 原发性高血压：占95%，原因不明 继发性高血压：继发于其他疾病的症状。 成人正常血压： 140/90 mmHg 血压的调节 1神经调节: 主要是交感神经 2. 体液调节: 肾素血管紧张素系统（RAS） 肾素 转化酶 血管紧张素原血管紧张素血管紧张素 （1）缩血管强大，刺激血管增生 （2）促醛固酮分泌，增加血容量 （3）促髓质和交感神经分泌AD和NA 一线抗高血压药物 1. 影响血容量的降压药，利尿药（氢氯塞嗪） 2. 钙拮抗药（硝苯地平） 3. 受体阻断药（普萘洛尔） 4.肾素血管紧张素系统抑制药 （1）血管紧张素转化酶抑制药（卡托普利） （2）血管紧张素受体(AT1)阻断药（氯沙坦） 一. 利尿药 氢氯噻嗪 降压作用 单用作用弱，合用治疗各期高血压。 基础降压药：1. 本身具降压作用（较弱） 2. 提高其他药物疗效 近期效果（几天） 利尿减少血容量 远期效果 （数周） 降低外周阻力 【应用】 一线降压药，单用轻度高血压 合用各期高血压。 【不良反应】：低钾、升高血糖、高脂血症。 二、钙拮抗药 硝苯地平(心痛定) 【作用】降压较强，阻滞外钙内流，扩血管（主要小 动脉）. 反射心率，可逆转左室肥厚，但不及ACEI， 主张使用缓释剂以防反射心率. 【应用】一线降压药，适于轻、中度高血压 【不良反应】心率加快、头痛、潮红等. 三、受体阻断药 普萘洛尔 降压作用：口服降压缓慢,温和,可靠,不易耐药,12W显著 （收缩压降1520%；舒张压降1015%） 【机制】 1. 阻断1受体，抑制心脏，心输出量（高心输出量型） 2. 阻断肾脏1受体，减少肾素释放（高肾素型） 3.阻断中枢受体 4. 增加PG合成（与阻断受体无关） 四、肾素血管紧张素系统抑制药 （一）血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI） 卡托普利(captopril，开博通) 降压较强,血压降低15-25%,心率不变, 改善肾血流量. 作用 1抑制转化酶,AT形成扩血管降压;舒张小动,静脉,心脏 前后负荷,改善血流动力学. 2抑制激肽酶水解，扩血管 (转化酶即激肽水解酶) 3抑制AT诱导的心血管重构 抑制、逆转心肌 肥厚、血管 增殖. 应用 1.治疗高血压（轻、中、重度）和肾性高血压，合用利尿药, 效应。 2.充血性心衰 减少心肌缺血事件的危险性和心肌梗死的发生。高危病人死 亡率对强心苷和利尿药治疗无效病人ACEI常有效。 不良反应: 干咳(激肽活性物质增加) 5-20%, 是停药主要原因，不吸烟和老 人发生率高，ACEI之间有交叉性。 血管神经性水肿（罕见） （二）血管紧张素(AT1)受体阻断药 90年代:氯沙坦（losartan）第1个 AT1拮抗药用于临床， 以后缬沙坦、依贝沙坦、他索沙坦，依普沙坦等。 （1）能阻断糜酶旁路生成的Ang（70%），故抗Ang比 ACEI更完全。 （2）不影响ACE，不产生与缓激肽有关的咳嗽。 【应用】 1. 原发性高血压 2 . 充血性心衰 皮质部 髓质部 CA Na+ Na+ Mg2+ H2O H+ ADH 醛固酮 K+ NaCl NaHCO3 H2O NaCl Na+ K+ 2Cl- Na+ 2Cl- K+ Ca2+ 图 肾小管各段功能示意图 螺内酯 氨苯蝶啶 噻嗪类 呋噻米 第21节 利尿药及脱水药 一一 袢利尿药袢利尿药 高效利尿药：高效利尿药：呋塞米（呋塞米（furosemidefurosemide，速尿），速尿） 作用作用 1.1.利尿迅速、高效利尿迅速、高效 抑制抑制Na+Na+重吸收重吸收20%20%，持续大剂量尿量达，持续大剂量尿量达50L50L。 尿中尿中NaClNaCl, K, K + + (促进促进K K + + -Na-Na + + 交换交换); ); 排钙、镁排钙、镁. . 机理机理: : 抑制髓袢升支粗段髓质部和皮质部，抑制髓袢升支粗段髓质部和皮质部，NaClNaCl重吸收，重吸收， 干扰肾脏稀释、浓缩功能，干扰肾脏稀释、浓缩功能， 利尿强大。利尿强大。 2. 2. 舒张肾血管舒张肾血管，增加肾血流量，增加肾血流量(PG(PG合成合成) )改善肾功能改善肾功能. . 【应用应用】 1. 1. 急性肺水肿急性肺水肿：舒张血管，静脉容量：舒张血管，静脉容量 左室舒张末压左室舒张末压 ; ; 利尿利尿, , 血容量血容量 . . 急性脑水肿急性脑水肿：血容量：血容量 , , 血浆渗透压血浆渗透压 促进水肿液促进水肿液 进入血循环进入血循环. . 2. 2. 心、肝心、肝 、肾严重水肿、肾严重水肿（其他药无效）（其他药无效） 3. 3. 急慢性肾功衰竭急慢性肾功衰竭： 明显增加尿量明显增加尿量, , 使肾小管充盈可防止肾小管使肾小管充盈可防止肾小管 萎缩坏死萎缩坏死. . 4. 4. 加速毒物排泄加速毒物排泄：配合输液：配合输液. . 5. 5. 高钙血症高钙血症：抑制：抑制CaCa+ +重吸收，血钙 重吸收，血钙 , , 可迅速控制高钙血症可迅速控制高钙血症. . 不良反应 1. 水盐代谢紊乱: 低钾、低血容量、低钠、低镁等, 合用强心苷，补钾、补镁. 2. 耳毒性: 依他尼酸 呋塞米 布美他尼。 耳鸣、听力,耳聋， 禁与氨基苷类合用. 3. 高尿酸血症：血容量促进尿酸重吸收；药物与尿酸竞争排 泄，尿酸排除。 二、 噻嗪类 中效利尿药 氢氯噻嗪 利尿消肿：口服吸收好，1h作用，持续15h,尿量,尿中NaCl, K+. 机理 抑制远曲小管近端Na+-Cl-共同转运，抑制 NaCl重吸收， 只干扰肾脏稀释功能,中效. 应用：1. 治疗各种水肿: 心性水肿常用,与强心苷合用,注意补钾. 2. 抗利尿作用：治疗尿崩症，明显减少尿量、口渴感. 3. 降低血压：治疗高血压，一线降压药 不良反应 （1）低钾、补钾（2）高尿酸血症,痛风慎用 （3）升高血糖 （4）血脂紊乱，使TC，LDL-C，HDL 三、保钾利尿药 低效利尿药 螺内酯（安体舒通） 醛固酮拮抗药 作用：利尿弱而长久，口服1天作用，3-4天高峰，持续5-6天， 尿量,尿中NaCl,K+,留钾利尿药。 机理：在远曲小管、集合管竞争醛固酮受体，抑制 K+-Na+ 交换，利尿。 应用：1. 顽固性水肿（醛固酮肝硬化腹水、肾病综合征） 2充血性心衰 不良反应：高血钾 五、脱水药（渗透性利尿药） 为小分子物质 （1）静脉，不进入组织，渗透压（2）通过肾小球滤过 （3）不易被重吸收、体内不代谢. 甘露醇 为20%高渗液 脱水作用：静脉快速滴注,提高渗透压,促进水肿液 血循环. 抑制NaCl重吸收,使间质高渗电解质排除,利尿. 应用：降低颅内压治疗脑水肿（首选药） 降低眼内压，用于青光眼急性发作及术前. 第22节 作用于血液及造血器官药作用于血液及造血器官药 一、肝素一、肝素 分子量大，有大量硫酸根，大量阴电荷，呈强酸性分子量大，有大量硫酸根，大量阴电荷，呈强酸性. . 【作用】抗凝血（体内、外） 特点：迅速（立即作用）；强大（灭活多种因子） 机制：增强血浆凝血酶抑制物抗凝血酶作用,灭活多种因子 应用 1. 防止血栓 的形成、扩大: 无溶血栓作用。用于防治脑血栓 肺血栓、静脉血栓. 2弥漫性血管内凝血 早期使用抗凝，可避免消耗凝血因子，致继发出血后期 （低凝）