j激素替代疗法与妇科肿瘤

激素替代疗法与妇科肿瘤激素替代疗法与妇科肿瘤 华中科技大学同济医院华中科技大学同济医院 马马 丁丁 妇科恶性肿瘤生存率提高妇科恶性肿瘤生存率提高 vv失眠失眠 、潮红、压抑、潮红、压抑 vv骨质疏松骨质疏松 vv萎缩性阴道炎萎缩性阴道炎 vv早老性痴呆症早老性痴呆症 vv心血管疾患心血管疾患 DepressionDepression (压抑) v NIH统计美国妇女 精神(压抑)症状超过 1,800万(1/10) v每年新发病例超过 600万 v女性发病两倍于男 性 症状表现 v情绪低落或歇斯底里 v丧失各种欲望(包括性欲) v负罪、失落感，自杀倾向 v嗜睡或入睡困难和失眠 v消瘦或体重增加 v不能集中精力、难做出判断 激素替代疗法新评价 vv妇女健康启动计划妇女健康启动计划( () )试验原计划随访试验原计划随访8.58.5年年, , 在平均随访在平均随访5.25.2年后年后, , 乳腺癌发生率的增加超过了允乳腺癌发生率的增加超过了允 许上限、心血管疾病方面的副作用也有所增高许上限、心血管疾病方面的副作用也有所增高, , 20022002年年5 5月被部分提前终止月被部分提前终止 vv我国妇产科专家于我国妇产科专家于20022002年年7 7月月1717日召开了一次关于日召开了一次关于 WHIWHI实验研讨会实验研讨会 1) 1) WHIWHI是一项很好的临床研究是一项很好的临床研究 2)2)试验开始时分组没有做到真正的随机和盲法试验开始时分组没有做到真正的随机和盲法 3)3)该试验入选的病例平均年龄为该试验入选的病例平均年龄为6363岁岁, , 属心血属心血 管疾病和乳腺癌高发年龄段管疾病和乳腺癌高发年龄段 激素替代疗法与妇科激素替代疗法与妇科 肿瘤危险度肿瘤危险度 vv激素替代疗法诱发妇癌可激素替代疗法诱发妇癌可 能性能性 vv激素替代疗法增加妇癌复激素替代疗法增加妇癌复 发可能性发可能性 ? ? 激素替代疗法与妇科肿瘤激素替代疗法与妇科肿瘤 的相关问题的相关问题 vv激素替代疗法是否促发妇癌激素替代疗法是否促发妇癌? ? 危险危险 程度程度? ? vv妇癌患者妇癌患者( (卵巢切除后长期存活卵巢切除后长期存活) )是否是否 可以使用激素替代疗法可以使用激素替代疗法? ? vv在使用过程中应注意什么在使用过程中应注意什么? ? HRTHRT在妇科肿瘤应用的利弊在妇科肿瘤应用的利弊 HRTHRT犹如一双刃剑，如何选择合犹如一双刃剑，如何选择合 适的人群，应用个体化方案，适的人群，应用个体化方案， 在利与弊之间充分权衡，探讨在利与弊之间充分权衡，探讨 HRTHRT与妇科肿瘤的相互制约关系与妇科肿瘤的相互制约关系 性激素在癌症形成过程中的作用性激素在癌症形成过程中的作用 vv雌激素不能直接引起基因突变，而是通过加强雌激素不能直接引起基因突变，而是通过加强 有丝分裂，促进细胞增生，使复制错误的有丝分裂，促进细胞增生，使复制错误的DNADNA 逃避修复。孕激素则有抑制有丝分裂的作用。逃避修复。孕激素则有抑制有丝分裂的作用。 孕激素有诱导孕激素有诱导p53p53表达的作用表达的作用 vv在乳腺癌和子宫内膜癌细胞株中，雌激素诱导在乳腺癌和子宫内膜癌细胞株中，雌激素诱导 的人端粒酶的逆转录酶的人端粒酶的逆转录酶( (hTERThTERT) )表达表达, ,孕激素短孕激素短 期暴露可显著降低期暴露可显著降低hTERTmRNAhTERTmRNA的表达的表达 ，而孕，而孕 激素长期暴露可抑制雌激素诱导的激素长期暴露可抑制雌激素诱导的hTERThTERT 表达表达 vv生长因子生长因子 、粘附分子、血管生成、粘附分子、血管生成 妇科肿瘤的内分泌特点妇科肿瘤的内分泌特点 FF内分泌激素对生殖道肿瘤发生的影响内分泌激素对生殖道肿瘤发生的影响 FF生殖道肿瘤具有内分泌活性生殖道肿瘤具有内分泌活性 FF生殖道肿瘤内分泌效靶效应生殖道肿瘤内分泌效靶效应( (激素受体激素受体) ) 与与妇科肿瘤相关妇科肿瘤相关激素激素 FF雄雄激素激素 FF雌雌激素激素 FF孕孕激素激素 FF糖皮质糖皮质激素激素 FF盐皮质盐皮质激素激素 雌、孕激素受体类型雌、孕激素受体类型 雌激素受体雌激素受体可分为可分为型和型和型型 型主要存在于乳腺和子宫型主要存在于乳腺和子宫 型主要在骨骼和血管壁型主要在骨骼和血管壁 孕激素受体孕激素受体分分A A、B B两个亚型两个亚型 女性生殖系统中女性生殖系统中激素激素受体分布受体分布 产生产生激素的激素的女性生殖系统肿瘤女性生殖系统肿瘤 vv性索性索间质肿瘤间质肿瘤 颗粒细胞瘤颗粒细胞瘤 雌激素雌激素 卵泡膜细胞瘤卵泡膜细胞瘤 支持支持间质细胞瘤间质细胞瘤 雄激素雄激素 卵巢门细胞瘤卵巢门细胞瘤 vv生殖细胞肿瘤生殖细胞肿瘤 绒癌绒癌 HCGHCG 内胚窦瘤内胚窦瘤 a FPa FP ERER、亚型组织学特异性亚型组织学特异性 ERER在子宫最丰富，在卵巢、睾丸、皮在子宫最丰富，在卵巢、睾丸、皮 肤和肠管有低表达；肤和肠管有低表达；ERER在卵巢、睾丸在卵巢、睾丸 、肾上腺和脾脏有高表达，在子宫为中、肾上腺和脾脏有高表达，在子宫为中 低表达，提示低表达，提示ERER、可能参与了不同可能参与了不同 器官特异性分化作用和生理和病理作用器官特异性分化作用和生理和病理作用 ERER和和ERER与妇科肿瘤与妇科肿瘤 vv乳腺癌组织乳腺癌组织ER/ERER/ER比率明显高于癌旁比率明显高于癌旁 组织，提示组织，提示ERER和和ERER表达及其相互作表达及其相互作 用可能与乳腺癌的发生有关用可能与乳腺癌的发生有关 vv卵巢癌卵巢癌ERER和和ERER表达率为表达率为80-90%80-90%，明，明 显高于卵巢囊肿和正常卵巢，显高于卵巢囊肿和正常卵巢，ErEr ErEr 为为65%65%，推测，推测ERER过表达可能是卵巢癌发过表达可能是卵巢癌发 生的一个标志生的一个标志 激素替代疗法促发妇科激素替代疗法促发妇科 肿瘤的危险度肿瘤的危险度 FF子宫内膜癌子宫内膜癌 FF乳腺癌乳腺癌 FF卵巢癌卵巢癌 FF宫颈癌宫颈癌 FF子宫肉瘤子宫肉瘤 FF阴道及外阴肿瘤阴道及外阴肿瘤 激素替代疗法与子宫内膜癌激素替代疗法与子宫内膜癌 vv确切证据可增加子宫内膜癌的发生率确切证据可增加子宫内膜癌的发生率 vv危险度各家报道不一危险度各家报道不一(2.6-59.8)(2.6-59.8) vv雌激素是必要因素雌激素是必要因素 雌激素促发子宫内膜癌雌激素促发子宫内膜癌 的可能原因的可能原因 vv促进子宫内膜过增生促进子宫内膜过增生 vv调节细胞生长因子及受体表达调节细胞生长因子及受体表达 vv增强甲基胆蒽的致癌能力增强甲基胆蒽的致癌能力 HRTHRT与与子宫内膜子宫内膜癌癌 子宫内膜癌治愈后所面临的问题子宫内膜癌治愈后所面临的问题 FF80%80%患者为患者为I I及及IIII期，治疗可长期存活期，治疗可长期存活 FF卵巢切除后提前进入更年期卵巢切除后提前进入更年期 FF骨质疏松和心血管疾患较正常同龄人高骨质疏松和心血管疾患较正常同龄人高 不可不可30%30% 子宫内膜癌妇女子宫内膜癌妇女HRTHRT的应用的应用 vv雌激素用于子宫内膜癌患者须慎重考虑雌激素用于子宫内膜癌患者须慎重考虑 vv孕激素单独作为子宫内膜癌的辅助治疗，使用孕激素单独作为子宫内膜癌的辅助治疗，使用 5 5年以上患者存活时间显著增加年以上患者存活时间显著增加 vv首先开始大剂量的孕激素，如果患者饱受绝经首先开始大剂量的孕激素，如果患者饱受绝经 期症状的折磨而无其它可选择的方法，在患者期症状的折磨而无其它可选择的方法，在患者 知情同意的前提下，慎重考虑雌激素的潜在危知情同意的前提下，慎重考虑雌激素的潜在危 险，可考虑添加小剂量的雌激素险，可考虑添加小剂量的雌激素 激素替代疗法与激素替代疗法与乳腺癌乳腺癌 vv多数报道多数报道HRTHRT可可增加乳腺癌发生的增加乳腺癌发生的 危险度危险度(1.4)(1.4) vv乳腺癌发生与用药剂量和持续时间乳腺癌发生与用药剂量和持续时间 相关相关 vv有乳腺癌家族史者更为敏感有乳腺癌家族史者更为敏感 雌激素促发雌激素促发乳腺癌乳腺癌的的 可能原因可能原因 vv使使乳腺组织对癌基的影响乳腺组织对癌基的影响 更加敏感更加敏感 vv促使乳腺细胞的有丝分裂促使乳腺细胞的有丝分裂 HRTHRT与乳腺癌与乳腺癌 386 409.3409.3 激素替代疗法与卵巢癌激素替代疗法与卵巢癌 vv大量研究显示无促使卵巢癌发生明显证大量研究显示无促使卵巢癌发生明显证 据据( (尽管尽管60%60%细胞有细胞有ERER和和PR)PR) vv雌、孕激素及其受体参与卵巢癌的发生雌、孕激素及其受体参与卵巢癌的发生 vv卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌的发病卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌的发病 风险显著增加风险显著增加 激素替代疗法与卵巢癌激素替代疗法与卵巢癌 vvHRTHRT对卵巢癌的影响并未象其对子宫内对卵巢癌的影响并未象其对子宫内 膜癌与乳腺癌一样达成共识，相关的研膜癌与乳腺癌一样达成共识，相关的研 究得出许多具有争议的结果。大多数研究得出许多具有争议的结果。大多数研 究没有发现激素替代疗法（究没有发现激素替代疗法（HRTHRT）和卵和卵 巢癌有关系巢癌有关系 vv卵巢癌患者使用卵巢癌患者使用HRTHRT对复发和转移无明对复发和转移无明 显影响显影响 激素替代疗法与宫颈癌激素替代疗法与宫颈癌 vv无促使宫颈癌发生的明显证据无促使宫颈癌发生的明显证据(95%(95%为鳞为鳞 癌癌) ) vv宫颈癌患者使用宫颈癌患者使用HRTHRT复发率和复发率和5 5年生存率年生存率 无变化无变化 vv宫颈癌患者使用宫颈癌患者使用HRTHRT对对HPVHPV易感性无增加易感性无增加 激素替代疗法与宫颈癌激素替代疗法与宫颈癌 vvHRTHRT可使宫颈癌患者病情进展的风险降可使宫颈癌患者病情进展的风险降 低低 vvHRTHRT使用可使未侵袭宫颈癌进展危险度使用可使未侵袭宫颈癌进展危险度 降低降低0.51.70.51.7 vv侵袭性宫颈癌降低侵袭性宫颈癌降低0.9, 0.9, 而且随着治疗时间而且随着治疗时间 的延长进一步降低的延长进一步降低 激素替代疗法与其他妇癌激素替代疗法与其他妇癌 vv目前尚无证据表明目前尚无证据表明HRTHRT乌外阴癌相关，乌外阴癌相关， 相反，雌激素可以治疗慢性外阴营养不相反，雌激素可以治疗慢性外阴营养不 良和外阴白斑良和外阴白斑 vv阴道癌阴道癌 无报道使用雌、孕激素与阴道癌无报道使用雌、孕激素与阴道癌 的发病相关，即使是已患阴道癌的患者的发病相关，即使是已患阴道癌的患者 也可安全使用也可安全使用HRTHRT vv低度恶性子宫内膜间质肉瘤低度恶性子宫内膜间质肉瘤 低度恶性的低度恶性的 子宫内膜间质肉瘤是激素敏感性肿瘤，子宫内膜间质肉瘤是激素敏感性肿瘤， 常发生在外源性和内源性雌激素过度刺常发生在外源性和内源性雌激素过度刺 激的妇女中。低度恶性子宫内膜间质肉激的妇女中。低度恶性子宫内膜间质肉 瘤可以说是瘤可以说是ERTERT的禁忌症的禁忌症 激素替代疗法与其他妇癌激素替代疗法与其他妇癌 v子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤。既往认为子宫肌 瘤发生发展的主要原因是雌激素水平过高 v孕激素在子宫肌瘤的发病及生长中起着重要作 用。孕激素及PR调节子宫肌瘤肿瘤细胞的分裂 活动, 促进子宫肌瘤的增殖。进一步研究证实 雌激素有上调PR含量的作用 v利维爱较经皮HRT对子宫肌瘤的影响更小 激素替代疗法与其他妇癌激素替代疗法与其他妇癌 激素替代疗法与直肠癌激素替代疗法与直肠癌 可明显减低直肠癌的发生率。与未使用可明显减低直肠癌的发生率。与未使用 者相比者相比, , 正在使用正在使用HRTHRT者危险度为者危险度为0.65, 0.65, 曾经使用曾经使用HRTHRT者危险度为者危险度为0.840.84 激素替代治疗的前景激素替代治疗的前景 综合评估综合评估HRTHRT风险风险 vv更年期后妇女更年期后妇女乳腺癌乳腺癌发生率发生率10%;10%;骨质疏骨质疏 松松30-50%; 30-50%; 心血管疾患心血管疾患30%30% vv子宫内膜癌子宫内膜癌5 5年生存率年生存率92%92% vv乳腺癌乳腺癌5 5年生存率年生存率80%80% vv骨质疏松所致骨盆破裂骨质疏松所致骨盆破裂5 5年生存率年生存率68%68% vvHRTHRT使用者使用者骨质疏松骨质疏松死亡率下降死亡率下降20%20% vvHRTHRT使用者使用者直肠癌直肠癌的发生率的发生率下降下降30%30% 更年期后妇女骨质疏松演变更年期后妇女骨质疏松演变 骨质疏松骨质疏松正常骨质正常骨质 激素替代治疗预防风险对策激素替代治疗预防风险对策 降低激素替代治疗促癌风险降低激素替代治疗促癌风险 1.1.选择非高危病例选择非高危病例: : 排除可能诱发子宫内膜癌的高危病例，排除可能诱发子宫内膜癌的高危病例， 如高血压、糖尿病、未育、少育、月经如高血压、糖尿病、未育、少育、月经 周期异常和周期异常和PCOSPCOS患者。良性乳腺疾病、患者。良性乳腺疾病、 有乳腺癌家族史或乳腺癌患者一般不宜有乳腺癌家族史或乳腺癌患者一般不宜 应用应用HRTHRT。 2.2.雌、孕激素联合治疗雌、孕激素联合治疗: : 所有使用所有使用HRTHRT患者均应采用雌、孕激素联患者均应采用雌、孕激素联 合治疗方案，包括已做子宫切除术者。合治疗方案，包括已做子宫切除术者。 HRTHRT使用过程中有关的影响因素使用过程中有关的影响因素 vv不同的方案对生殖道肿瘤的影响不同的方案对生殖道肿瘤的影响 ERTERT可导致生殖道肿瘤的发病率上升，尤其是子可导致生殖道肿瘤的发病率上升，尤其是子 宫内膜腺癌。而孕激素的加入，即联合宫内膜腺癌。而孕激素的加入，即联合ERPTERPT有有 利于多种生殖道肿瘤的预防利于多种生殖道肿瘤的预防 vv雌激素的剂量和使用时间的长短雌激素的剂量和使用时间的长短 雌激素促进生殖道肿瘤的发生，而且随着使用雌激素促进生殖道肿瘤的发生，而且随着使用 时间的延长风险随之增加，停药后风险降低，但时间的延长风险随之增加，停药后风险降低，但 恢复到未用恢复到未用HRTHRT状态须要状态须要1010年以上年以上 雌激素在改善围绝经期症状方面又有着不可取代雌激素在改善围绝经期症状方面又有着不可取代 的作用。雌激素的作用。雌激素0.625mg0.625mg是比较适宜的剂量是比较适宜的剂量 HRTHRT使用过程中有关的影响因素使用过程中有关的影响因素 3. 3.孕激素剂量与