b靶向性药物在肝癌介入治疗中的应用_冯敢生

靶向性药物在肝癌介入治疗中 的应用 冯敢生 郑传胜 华中科技大学附属协和医院 中国为HCC高发地区 Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108 n2002年全球新发病 例 626,162 n中国病例占55， 约344,000 n男性高发于女性 (2.67 : 1) HCC的治疗现状 n治愈性治疗方案为早期HCC患者的治疗首选 n手术切除、肝移植、局部消融 n覆盖约3040的HCC早期患者 n中晚期HCC患者：70% n无法接受治愈性治疗 n肝动脉化疗栓塞（TACE）对部分患者有益 n放化疗均不敏感 Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717 介介 入入 治治 疗疗 1、难治型肝癌 肝动脉-门静脉瘘 门脉癌栓 2、“易治型”肝癌 1.结节型和巨块型肝癌，血供比较丰富，血 供来源相对简单，无门脉瘤栓和AVF 2.TACE治疗效果相对较好 目前在介入治疗上存在的问题 治疗后血管复通，血管再生成，肿瘤复发和转移 治疗不彻底 n介入技术普及速度很快，有许多单位条件尚 不具备，这必然导致治疗的不彻底，耽误病人 的病情，影响介入治疗的疗效和声誉。 过度治疗： n肝功衰、DIC等情况，促进病人死亡，这要求 我们术前做好评估工作，把握好适应证。 肝癌的介入治疗应该是针对性很强的个体化治疗方案！ n肿瘤细胞的生物学行为是在不断变化的， 其对任何治疗有一定的适应能力 nTACE术后残存肿瘤细胞及正常细胞促生长 类因子表达增强，可导致残存肝癌的复发 和转移潜能增加，使正常的肝组织具备肝 癌发生的土壤 肝癌细胞表现出“耐缺血性”、“耐栓塞性” 1.栓塞可以促进肿瘤细胞的血管生成相关因子的表达 UFLP栓塞组 未栓塞组 我们的动物实验研究表明:鼠肝移植瘤模型TAE后残肝肿瘤VEGF表 达是增强的，微血管密度增加 微微 血血 管管 密密 度度 2.栓塞可以促进残存肿瘤细胞的增殖活性 我们的实验研究表明：兔VX2肝移植瘤模型TACE术后未栓塞的瘤细胞增殖指数 增加 N=15 tAI=0.711，P0.05 tPI=5.31，P0.01 tSPF=2.96，P0.05 AI：凋亡指数 PI：增殖指数 SPF：S期细胞比例 热疗对肿瘤的影响 n肿瘤细胞遇热时可以表达热休克蛋白，它可以抑 制细胞凋亡。那么我们在局部治疗时同样也会遇 到类似问题，治疗后残存肿瘤细胞会有什么样的 分子生物学行为的变化呢，目前尚未见研究。 现代药学在介入治疗中的研究成果 n碘化油 （lipiodol） n血管栓塞微球（microsspheres）、微囊(microcapsules) n脂质体 （liposomes） n纳米粒 （nanoparticles） n磁性微球 （magneticmicrosperes） n复合乳剂 （multiple emulsion）、微乳（microemulsion） 、 细胞载体（cellular carriers） n免疫纳米粒 （immune nanoparticles）、免疫脂质体 （immune liposomes） n药物大分子结合物（drug-macromolecular conjugates） n药物-配体结合物（drug-ligands conjugates） n药物-单克隆抗体结合物（drug-monoclonal antibody conjugates）等新型DDS(drug deliver systems,DDS)和前体药物，这些DDS和前体药物可通 过介入疗法或静脉注射、口服给药而使药物相对地 浓集于某些病变器官、组织或细胞。上述这些靶向 药物或制剂分别从器官（组织）、细胞和分子水平 实施靶向治疗。 nKonno T等报道了对330例不能手术切除的 原发性肝癌和110例肝转移癌经肝动脉使用 碘化油和碘化油与化疗药的乳剂治疗的研 究：330例原发性肝癌1、2、5年的生存率 分别为85%、52%、34%，110例肝转移癌1、 2、5年的生存率分别为61%、32%、22%。 一器官水平的靶向治疗 n李欣等经动物实验证明5-FU白芨微球栓塞后肿瘤 生长受到显著抑制，肿瘤坏死以重度坏死为主。 n黎维勇等用5-FU白芨微球对11例原发性肝癌患者 肝动脉栓塞后研究表明， 5-FU白芨微球体内过程 符合二室模型，曲线下面积（AUC）和表关分布容 积（Vc）明显增大，分布半衰期(T1/2)和消除 半衰期（T1/2）明显延长，分别为对照组的3.7 倍和9.38倍（P0.01），清除率降低。 n纳米粒是利用天然高分子或合成的化学物 质为载体制成的载药微粒直径1-100nm.依 据结构的不同，可分为纳米球和纳米囊： 药物可包埋或溶解在纳米粒的内部，也可 吸附或偶合在其表面。血管内注射纳米粒 后，纳米粒主要为网状内皮系统（RES）吞 噬。 二细胞水平的靶向治疗 n利用某些细胞具有靶向肿瘤部位的特性，可直接 实施免疫攻击，也可作为受体细胞携带病毒载体 和（或）外源基因进行治疗。 n包括一些免疫细胞，如巨噬细胞、体细胞、自然 杀伤细胞、树突状细胞、肿瘤浸润淋巴细胞等， 也包括目前仍在探索的干细胞，但细胞分离培养 困难、靶向肿瘤特性不确切，尚待深入研究。 三分子水平的靶向治疗 n定义：利用具有一定特异性的载体，将药物或其 它杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤 部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的 靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组 织器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的 一种方法。 n这种通过受体封闭、活酶抑制、刺激物拮抗等手 段，以病变细胞为靶点的治疗，相对手术、化疗 、放疗三大传统治疗手段而言，具有最彻底的“ 治本”功效。 n表皮细胞生因子受体（EGFR）是目前研究 最多的信号传导分子靶点。许多肿瘤细胞 表面有EGFR的表达或高表达，而且往往预 示侵袭性高、进展迅速、预后不良。 nEGFR与表皮细胞生长因子（EGF）结合后可 促进细胞的分裂增殖，并可使正常细胞恶 变，还可影响肿瘤血管与间质的生长，促 进肿瘤的转移与复发。 表皮细胞生因子受体（表皮细胞生因子受体（EGFREGFR） 恶性肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管 生长密切相关。血管靶向治疗以肿瘤血管 内皮细胞表面存在的组织特异分子为靶标 ，肿瘤部位新生血管高表达肿瘤特有的血 管内皮生长因子受体（VEGFR），因而可以 作为血管靶向治疗的理想靶点。肝癌组织 大多血供丰富，研究表明，肝癌组织血管 内皮生长因子（VEGF）呈高表达，并在肝 癌的发展进程中起重要作用 肿瘤血管内皮生长因子受体肿瘤血管内皮生长因子受体VEGFRVEGFR Raf/MEK/ERK路径 细细胞外信号 分子结结合到 受体 细胞扩增 调节细胞增殖、分化、血管生成和存活 在HCC中过度活化 可能通过以下因素被过度活化： 癌基因Ras突变变 生长长因子和其受体的异常过过度表达导导致 Raf组组成性激活 肝炎病毒蛋白 细细胞膜 细细胞增殖 磷酸化级级 联联反应应 分子水平的靶向治疗的类型 n抗表皮生长因子 n吉非替尼 n埃罗替尼 n抗血管生成药物 n沙利度胺（反应停） n贝伐单抗 n多靶点抑制剂 n索拉非尼 抗血管生成并抗细胞增殖 分子水平的靶向治疗HCC的分子基础 nRaf-1 在HCC中过度表达并过度活化1 n50% HCC活检组织显示Raf-1 过度表达 n100% 活检组织显示Raf-1 过度活化 n高VEGF 水平与HCC疾病进展及不良预后相关 nHCC组织活检显示高VEGF 水平与微血管密度及动脉损害程度相 关5 n高基线血清VEGF 水平与较短的复发时间, DFS, 及OS呈相关性6 1. Hwang YH, et al. Hepatol Res. 2004;29:113-121; 2. Calvisi DF, et al. Gastroenterology. 2006;130:1117-1128; 3. Villanueva A, et al. Semin Liver Dis. 2007;27:55-76; 4. Semela D, et al. J Hepatol. 2004;41:864-880; 5. Park YN, et al. Arch Pathol Lab Med. 2000;124:1061-1065; 6. Chao Y, et al. Ann Surg Oncol. 2003;10:355-362. DFS, disease free survival. Raf/MEK/ERK 和 VEGF 信号通路的异常与 HCC发生发展中密切相关1-4 n多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf (Raf-1)和B-Raf1 酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109. 抗肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖 n在晚期肝癌患者中，索拉非尼耐受良好并显示抗肿瘤活 性 n8% 的患者达到PR 或 MR, 34%的患者保持 疾病稳 定 SD 16 周 n独立评价的中位症状进展时间TTP 为5.5 个月 n独立评价的中位总生存时间OS 为9.2 个月 n在ChildPugh A 和 B 级患者间无临床药代动力学差异: n索拉非尼在两个Child-Pugh 亚组中均耐受良好 索拉非尼 HCC II 期试验：结论 n n 137137名晚期名晚期HCCHCC患者持续接受索拉非尼患者持续接受索拉非尼 400mg 400mg b.i.db.i.d. . 治疗治疗 索拉非尼安慰剂 n (%)n (%) 患者总数299 303 总体应答 完全应答 (CR)00 部分应答 (PR) 7 (2.3) 2 (0.7) 疾病稳定 (SD)211 (71)204 (67) 疾病进展 (PD) 54 (18) 73 (24) 4个月时的无疾病进展率(%)6242 治疗持续时间 (中位时间，周)23 19 FHSI8-TSP：治疗组间无统计学差异。 索拉非尼治疗晚期索拉非尼治疗晚期HCCHCC患者的患者的IIIIII期随机研究期随机研究 随机化 207 patients* 207 patients* 分层层 TACE的抗瘤疗疗效：完全缓缓解或非完全缓缓解 ECOG状态评态评 分: 0 or 1 接受TACE的次数: 1 or 2 主要终终点 TTP 次要终终点 Survival 12次TACE后 肿肿瘤缩缩小/坏死25%者 TACE后联合索拉非尼: 正在日本开展的III期临床试验 Sorafenib Placebo T A C E 肿瘤基因治疗主要采用的策略 n自杀基因治疗 n如CD/5-FC和HSV-tk/GCV系统 n导入抑癌基因（如P53和p16两种基因）和 增强免疫力的免疫因子基因治疗（如IL-2 和GM-CSF） n反义基因治疗，阻止肿癌生长基因的表达 限制基因治疗的临床应用主要因素 n外源基因转染成功率较低 n安全性有所顾虑 基因治疗的研究方向 n主要集中在寻找新的更有效的治疗基因 n寻找更好的载体增加转染效率 n选择更合适的导入途径 介入方法可为外源基因提供比较好的导入途径 n经皮穿刺注射法 n经肝动脉插管注入法 n与碘油混合行肝动脉栓塞 n让其在肿瘤局部缓慢释放，提高转染效率。我们研究发现反义VEGF寡 核苷酸与碘油混合后肝动脉注入较之单纯肝动脉注入相比能明显提高 ASOON在肝肿瘤的转染效果，达到抑制TAE术后VEGF表达的作用。 混 合 组 Liver 1d3d6d Liver TAI 组 反义反义VEGFVEGF寡核苷酸与碘油混合寡核苷酸与碘油混合 未来介入基因联合治疗的发展方向 n选择更加有效的目的基因并联合应用，作用于肿瘤治疗不 同的环节 n将TACE与细胞因子基因治疗联合应用，可采用目前最常用 的“三明治”法，同时作好细胞因子基因与化疗药物的联 合，并尝试制备附有治疗基因的特制栓子； n对肝癌TACE术后分子学行为研究为基因治疗找到新的靶基 因，克服介入治疗的副作用。 分子靶向治疗已成为21世纪肿瘤治疗的主 要方向和潮流，随着分子生物学研究的深 入，可供临床研究和应用的分子靶点越来 越多，但目前它还是一个年轻的领域，还 有许多未知空间有待探索，许多数据和结 果仍有矛盾有争议。分子靶向药物和传统 的化疗相比，更多的是作为抑制剂，常常 需要和化疗药物联合应用，怎样联合及怎 样选择合适的患者才能使其疗效最佳，这 都有待进一步探索 总 结 总之,对于不能手术切除的肝癌和术后复发 的肝癌患者，介入疗法已经成为这些患者 的首选方法，对于延长他们的生命、提高 生活质量和减轻痛苦都取得了良好效果， 相信随着更多、效果更好的分子靶向性药 物投入临床使用，会有更多的分子靶向药 物在肝癌介入治疗中应用，必将为肝癌的 防治提供更安全可靠的治疗方案。 Thank you! 待情绪稍微冷静后，阿元才略带平稳的语气地说：“没错。他是个小有名气的铸剑师，也是个酒鬼，”她说 着解开头上的围巾，一条暗红色骇人的疤痕从脖颈根部一直延伸到锁骨中心，同阿元白皙的肌肤形成对 比，但她很快又把围巾重新围上，说：“那天晚上我和他发生了争执，酒气熏熏的他不知用什么东西把我 打昏。后来，虽然我被一个医生救活了，但是我的心却死了。那个男人不仅给我留下了这条疤痕，还带 走了我的女儿”阿元的语气冰冷，与之前温和的样子截然相反。 “带走？”白术不解。 “我醒来后，别人告诉我，我的丈夫和女儿都失踪了。所以我猜测，可能是被他带走了，也可能是被他杀 掉了。” “也有可能是你的女儿自己逃跑了。”白术接下去说。 阿元抱住自己的臂膀，低下头说无限悲哀地说：“不管是哪一点，总之，生不见人，死不见尸。” “从那天之后，”阿元继续说：“我努力忘记过去，忘记那天晚上发生的事情。我在冰冷的孤独中生活了七 年，一直在寻找着女儿，就算那希望如同蛛丝一样细弱，我也一直在寻找下去。如果不是那个医生救活 了我，就算我死了也不会安息的。” 阿元叹气，道：“关于过去，我已经几乎快忘光了。若不是你来问我，大概我再也不会记起了。” “很抱歉”白术真心诚意地向阿元致歉。 阿元摇摇头，道：“不也许也是好事，因为那个医生的名字也差点被我忘了。” “名字？” “嗯，那个恩人的名字，”阿元稍稍露出微笑，道：“我没有见过他。醒来之后，一直照顾我的邻居说，那 个大夫的名字叫厚朴。” “什么？”惊诧同难以言表的微喜混合着一道向白术袭来。他顿时觉得逝去的时间在他的面前急速倒流，一 个模糊而熟悉的身影在远处微微转身。一切似乎触手可及。 “是啊，听说大夫姓白那么全名就叫白厚朴了。” 那是白术失踪的父亲的名字。没想到，在七年前的某日，自己的父亲还救过一个濒死的女人。而这个女 人，目前所知唯一遇见过父亲的女人，正站在自己的面前。与此同时，这个女人很有可能是楼上失忆少 女的母亲。 “白厚朴是我的父亲我以为他失踪了。”白术的嘴角柔和地上翘，显出好看的弧度。 “您您是恩公的儿子么？”阿元也惊喜万分。 “没错。” “感谢您父亲的救命之恩。”阿元朝白术跪下，但白术将女人扶起。 阿元哽咽着说：“该怎样报答您才好呢？” 待情绪稍微冷静后，阿元才略带平稳的语气地说：“没错。他是个小有名气的铸剑师，也是个酒鬼，”她说 着解开头上的围巾，一条暗红色骇人的疤痕从脖颈根部一直延伸到锁骨中心，同阿元白皙的肌肤形成对 比，但她很快又把围巾重新围上，说：“那天晚上我和他发生了争执，酒气熏熏的他不知用什么东西把我 打昏。后来，虽然我被一个医生救活了，但是我的心却死了。那个男人不仅给我留下了这条疤痕，还带 走了我的女儿”阿元的语气冰冷，与之前温和的样子截然相反。 “带走？”白术不解。 “我醒来后，别人告诉我，我的丈夫和女儿都失踪了。所以我猜测，可能是被他带走了，也可能是被他杀 掉了。” “也有可能是你的女儿自己逃跑了。”白术接下去说。 阿元抱住自己的臂膀，低下头说无限悲哀地说：“不管是哪一点，总之，生不见人，死不见尸。” “从那天之后，”阿元继续说：“我努力忘记过去，忘记那天晚上发生的事情。我在冰冷的孤独中生活了七 年，一直在寻找着女儿，就算那希望如同蛛丝一样细弱，我也一直在寻找下去。如果不是那个医生救活 了我，就算我死了也不会安息的。” 阿元叹气，道：“关于过去，我已经几乎快忘光了。若不是你来问我，大概我再也不会记起了。” “很抱歉”白术真心诚意地向阿元致歉。 阿元摇摇头，道：“不也许也是好事，因为那个医生的名字也差点被我忘了。” “名字？” “嗯，那个恩人的名字，”阿元稍稍露出微笑，道：“我没有见过他。醒来之后，一直照顾我的邻居说，那 个大夫的名字叫厚朴。” “什么？”惊诧同难以言表的微喜混合着一道向白术袭来。他顿时觉得逝去的时间在他的面前急速倒流，一 个模糊而熟悉的身影在远处微微转身。一切似乎触手可及。 “是啊，听说大夫姓白那么全名就叫白厚朴了。” 那是白术失踪的父亲的名字。没想到，在七年前的某日，自己的父亲还救过一个濒死的女人。而这个女 人，目前所知唯一遇见过父亲的女人，正站在自己的面前。与此同时，这个女人很有可能是楼上失忆少 女的母亲。 “白厚朴是我的父亲我以为他失踪了。”白术的嘴角柔和地上翘，显出好看的弧度。 “您您是恩公的儿子么？”阿元也惊喜万分。 “没错。” “感谢您父亲的救命之恩。”阿元朝白术跪下，但白术将女人扶起。 阿元哽咽着说：“该怎样报答您才好呢？” 待情绪稍微冷静后，阿元才略带平稳的语气地说：“没错。他是个小有名气的铸剑师，也是个酒鬼，”她说 着解开头上的围巾，一条暗红色骇人的疤痕从脖颈根部一直延伸到锁骨中心，同阿元白皙的肌肤形成对 比，但她很快又把围巾重新围上，说：“那