肺真菌病进展ppt课件

肺真菌病的诊治新进展肺真菌病的诊治新进展 1 1 提提 纲纲 国际新指南 关于诊断的几个问题 肺曲霉病治疗药物选择与联合治疗上 的争议 其他肺真菌病简介 2 2 近年来国外发表的真菌病指南近年来国外发表的真菌病指南 Pauw BD,Waesh TJ,Donnelly JP,et al.Revised difinitions of invasive fungal disease from EDRTC/MSG.CID 2008,46:1813-21 Walsh TS,Anaissie EJ,Denning DW,et al.Treatment of aspergillosis: Clinical practice guidelines of the IDSA. CID 2008,46:327-60 日本深部真菌病指南制订委员会.深部真菌病诊断和治疗 指南 2007.协和企画 3 3 定义侵袭性真菌感染定义侵袭性真菌感染（诊断标准）（诊断标准） EORTC-IFICG 口 服剂量200mg q12h) L-AMB(35mg/kg*d iv), ABLB(5mg/kg*d iv), CPF(70mg/d IV,以后 50mg/d iv) MCF(100150mg iv,?) PCZ(200mg qid,以后 400mg bid po) ITCZ（剂量取决于剂型） 缺少临床资料，初始 联合治疗不常规推荐 ；增加或转换另一类 型药在具体病人补救 治疗时可以考虑 1212 （肺）曲霉病的推荐治疗（肺）曲霉病的推荐治疗（2 2） 类型 治疗 评述 首选另换 慢性坏死性肺 曲霉病(亚急性 侵袭性肺曲霉 病) 类似侵袭性类似侵袭性因为需要很长疗程， 在经过一段时间的静 脉给药后，应考虑转 换为口服三唑类药物 如伏立康唑、伊曲康 唑 过敏性气管肺 曲霉病 ICZVCZ(200mg q12h po)或 PCZ(400mg bid po) 激素是治疗的基石， ICZ具有减少激素剂 量的作用 1313 动物模型研究AmpB治疗曲霉病呈现剂量-效应关 系，但临床研究未能证明，而高剂量组毒副反应 发生率增加 卡泊芬净在常规治疗不能耐受或抵抗的病例有效 率可达40%；在侵袭性肺曲菌病较播散性曲菌病 疗效高（50%对23%），药物相关肾、肝毒性发 生率250g/ml时有更好的治 疗效果，但浓度-疗效关系的支持证据有限 1717 日本深部真菌诊断和治疗指南（日本深部真菌诊断和治疗指南（20072007）要点）要点 由各专业35位专家组成的委员会制订。分3章 1.诊断和治疗流程图（包括11个领域） 2.流行病学、诊断和治疗策略 3.流程图的解说 l接受分级诊断策略 l考虑到医疗保险和医疗规范的约束 1818 血液系统疾病流程图血液系统疾病流程图 念珠菌综合征（念珠菌综合征（念珠菌血症、念珠菌血症、慢性播散性念珠菌病）慢性播散性念珠菌病） A高危患者 l持续的嗜中性粒细胞减少（嗜中性 粒细胞500/mm3，10天以上） l同种造血干细胞移植 l近90天内应用过环孢素等细胞性免 疫抑制剂 l应用过3周以上糖皮质激素（强的 松龙0.3mg/kg/d以上） l中心静脉导管留置（） 预防性用药（造血干细胞移植以及高危 患者） lFLCZ*1 100400mg po qd A lITCZ 口服液或胶囊200mg po qd A lMCFG*2 50mg vgtt qd A *1 在欧美国家，造血干细胞移植患者预 防用药推荐为400mg/d *2 在日本，造血干细胞移植患者预防用 药属于保险支付范围 1919 B. 出现以下情况疑诊 临床症状： l发热、皮疹34以上，应用 广谱抗菌药物无效（） l嗜中性粒细胞恢复时出现 右季肋部疼痛（） 一般检查 CRP（、）、AI-P（ ） 经验治疗（选择与预防性用药不同的剂型） lMCFG 100150mg vgtt qd A lF-FLCZ/FLCZ 200400mg vgtt qd（负荷 剂量：400800mg vgtt qd2天）、（除外吡 咯类药物预防、嗜中性粒细胞减少重症患者 ）#A lVRCZ 4.0mg/kg/次（负荷剂量：第一天 6.0mg/kg/次）vgtt bid 用于重症者，A lL-AMB 2.5mg/kg vgtt qd A lITCZ 200mg vgtt qd（负荷剂量：200mg vgtt bid2天）$ A lAMPH-B 0.50.7mg/kg vgtt qd A 疑似 病例 l 嗜中性粒细胞减少患者发热疑诊真菌感染保险支付的预 防用药仅限于L-AMB和ITCZ针剂 # F-FLCZ可静脉注射，FLCZ只可静脉滴注 用VRCZ者，如果病情稳定，则在静脉用药一周后可考虑 改为口服给药 $ ITCZ针剂的保险支付和转服胶囊事宜见第58页 2020 确诊 病例 临床 诊断 C. 进一步检查 辅助检查： 眼底检查：眼部感染（） 影像学检查：腹部CT、MRI、超声显 示肝脾脓肿（小型、末梢性、牛眼征 ）（） 血清学：-D-葡聚糖 分子生物学：念珠菌DNA 确诊检查： 真菌学检查：血培养（）、肝穿刺 液培养（） 组织病理学检查：肝组织活检（） 目标治疗* 首选 lMCFG 100150mg vgtt qd A lF-FLCZ/FLCZ 400mg vgtt qd（负荷剂量： 800mg vgtt qd2天）、（除外吡咯类药物预防、C. glabrata和C. krusei感染、嗜中性粒细胞减少重症患者）#A lAMPH-B 0.71.0mg/kg vgtt qd （除外C. lusitaniae感染 ）A 备选 lL-AMB 2.5mg/kg vgtt qd B lVRCZ 4.0mg/kg/次（负荷剂量：第一天6.0mg/kg/次） vgtt bid B lITCZ 200mg vgtt qd（负荷剂量：200mg vgtt bid2天 ）$ B *对于念珠菌血症患者尽可能拔除静脉导管（B） *疗程 血培养阴性、症状体征消失后2周A 病变消失并稳定 * 嗜中性粒细胞减少患者在分离到酵母样真菌但不能除外 torikosuporon时，在明确菌种前考虑应用VRCZC # F-FLCZ可静脉注射，FLCZ只可静脉滴注 用VRCZ者，如果病情稳定，则在静脉用药一周 后可考虑改为口服给药 $ ITCZ针剂的保险支付和转服胶囊事宜见第58页 2121 血液系统疾病流程图血液系统疾病流程图 侵袭性曲霉病（侵袭性曲霉病（肺、肺、副鼻窦、副鼻窦、中枢神经系统）中枢神经系统） A高危患者 l持续的嗜中性粒细胞减少（ 嗜中性粒细胞500/mm3，10 天以上） l同种造血干细胞移植 l近90天内应用过环孢素等细 胞性免疫抑制剂 l应用过3周以上糖皮质激素（ 强的松龙0.3mg/kg/d以上） l合并移植物抗宿主病（ GVHD） l设施和建筑工地等环境因素 l有巨细胞病毒感染病灶（同 种造血干细胞移植患者） 在日本，仅有MCFG属于造血干细 胞移植患者预防用药保险支付范围 39:178 3939 49例Non-HSCTwithIPA的实验室诊断 检查(例)阳性(例)阳性率 曲霉培养痰491326.5 BALF151066.7 胸腔积液300 GM试验361130.6 病理211990.5 TBLB141392.9 TNAB5480.0 手术22100 中华内科杂志中华内科杂志 待发表待发表 4040 49例Non-HSCT with IPA病灶的CT特征（1 ） 例 病灶数目单个1122.4 多个3877.6 病灶形态*结节2959.2 团块1224.5 实变1020.4 斑片影1530.6 结节、团块边缘光滑1326.5 不规则2857.2 * 以病灶直径30mm为结节为结节 。 4141 49例Non-HSCT with IPA病灶的CT特征（2 ） 例 肺野分布单叶1326.5 单侧多叶36.1 两肺多发3367.3 病灶特征晕征1938.8 空洞3469.4 新月征612.2 支气管充气征1836.7 胸腔积液36.1 4242 提提 纲纲 国际新指南 关于诊断的几个问题 肺曲霉病治疗药物选择与联合治疗上 的争议 其他肺真菌病简介 4343 抗IPA药物的选择 伏立康唑目前被认为是首选药物。 IDSA等多个指南积极推荐。 伏立康唑组总有效率高出两性霉素B组 21.2（95%CI 10.4-32.9）;12周生 存率伏立康唑70.8%，两性霉素B 57.9%(95%CI 0.44-0.88)。(NEJM 2002;347:408-15) 4444 Steves DASteves DA（斯坦福大学教授）对（斯坦福大学教授）对VCZVCZ与与AmpBAmpB 对照研究及其结论的质疑（对照研究及其结论的质疑（20062006年在华演讲）年在华演讲） 设计欠缺 确诊病例：VCZ组 46人，AmpB组30人 治疗时间：VCZ组 77天，AmpB组10天 结果 VCZAmpB 总体缓解率（ OR） 52.8%31.6% 完全缓解率（ CR） 20.8%16.5%（ P=0.45） 4545 转换治疗及疗效转换治疗及疗效 转 换疗效 VCZITCZ65% AmpB ITCZ50% AmpB LAMB30% VCZ LAMB36% 4646 Jrgensen KJ等的质疑 研究设计为非劣性试验，采用5个终点进行分析，结果和 结论变为优效。随意变更容易引起偏倚。 伏立康唑研究PI与卡泊芬净研究为同一人。在伏立康唑研 究中对“突破性真菌感染”（hreakthrough fungal infections）的定义是以24h为截点（cut point），而在 卡泊芬净研究却是以48h为截点。 同样，对肾功能损害的界定，伏立康唑研究中的界定是肌 酐较基线值增加1.5倍，结果显示伏立康唑优于两性霉素（ P0.05 ）。 Trials 2006；7:3-8 4747 抗真菌药物治疗抗真菌药物治疗IPAIPA：疗效相当：疗效相当 L-AMB 53% 5 38% 1,2,4 52% 1 46% 2 48% 3 48% 4 0% 20% 40% 60% 80% dAMBABCDABLCITRVOR 临床疗效 95% CI = -14.9%, 95%CI -25.5% to -4.3% P = 0.006 1.Bowden R. et al. CID 2002;35:359 2.Chandrasekar P, Ito J. CID 2005;40(Suppl 6):S392 3.Ellis ME et al. CID 1998;27:1406 4.Caillot D et al. CID 2001;33:e83 5.Herbrecht R et al. NEJM 2002;347:408 4848 关于循证证据与临床实践 循证医学是临床流行病学方法应用于临床的产 物，是一大进步。但循证证据总是有限的，而 且不同设计、不同对象、不同方法其结果不同 。临床思维（和决策）仍然是临床诊疗工作的 基本思维逻辑和方法论，不要“唯循证论” 外部证据、医生经验和患者意愿（承受不良反 应、医疗费用等）三者具有同等重要地位，医 生经验不是外部证据 对循证证据要评价其质量和有无偏倚 4949 关于治疗关于治疗IPAIPA抗真菌药物的联合应用抗真菌药物的联合应用 理论上的可行性和临床的期待 研究结果（体外、体内、临床）的矛盾 隐球菌病联合治疗临床疗效增加肯定 念珠菌 很可能 曲霉菌 需要更多研究 5050 侵袭性曲霉菌病联合抗真菌药物治疗的研究侵袭性曲霉菌病联合抗真菌药物治疗的研究 联联合药药物研究类类型结结果 AmB+Itr体外拮抗或无关 AmB+Cas体外无关、相加或协协同 LiAmB+Cas临临床试验试验初治成功率53，补补救治疗疗成功 率35 Vori+Cas体外相加、协协同或拮抗 Vori+Cas动动物模型培养阳性数减少 Vori+Cas临临床试验试验作为补为补 救治疗疗取得较较高的3个月生 存率和较较低的病死率 5151 血液恶性肿瘤（血液恶性肿瘤（HMHM）病人）病人IAIA的联合补救的联合补救 治疗：治疗：CASP+CASP+？ 休斯顿Anderson癌症中心2000.52005.12共92例IA接受 补救治疗 两组病人各项资料均有可比性（LP-AMB组更年轻） LP-AMB+CASPO （N=59） VORI+CASPO （N=33） P 第12W病死率75%52%0.025 ASP相关病死率63%39% 0.03 使用GCSF85%64% 0.02 抗真菌反应率14%24% 肾毒性17% 6% 0.2 结论：VORI+CASPO补救治疗有效率改善，毒性更低。 47th ICAAC 2007,M-624/436 5252 IA 初治补救治疗联合治疗(危重 病人) 伏立康唑 (A) 卡泊芬净，或伏立 康唑，或 AmB(B) 卡泊芬净+伏立 康唑 /LAmB(C) 另选治疗 LAmB(B) 或AmB(C) 转换治疗 伏立康唑(A) 伊曲康唑溶液 (B) 转换治疗 伏立康唑(A) 伊曲康唑(B) 达到稳定状态 改为单药静脉或 口服(C) 侵袭性曲霉病的治疗 Swiss Med Wkly 2006;136:447 5353 目前临床的考虑目前临床的考虑 在确诊的重症侵袭性真菌病根据临床病情需要，联合治疗 可以试用，但也应强调防止联合治疗的不确当使用或滥用 。 联合治疗是否用于初治（一线）应依临床病情严重程度和 宿主状况而定。如果病情极重，且宿主免疫损害（如粒缺 ）预计短期内难以恢复，或者尚有其他危险因素，虽为初 治，联合治疗可能比较符合临床的需要和选择。 补救（二线）治疗可能更多地需要联合用药，当然仍需结 合临床病情评估。 应当警惕和避免联合用药可能导致不良反应的增加。 5454 提提 纲纲 国际新指南 关于诊断的几个问题 肺曲霉病治疗药物选择与联合治疗上 的争议 其他肺真菌病简介 5555 肺念珠菌病 按感染途径：原发型、血源播散型、先天型 按部位：支气管炎型、支气管肺炎型、肺炎 型 确诊：组织学病原学 临床 参考 抗原或抗体 治疗：白念氟康唑 非白念伊曲康唑（剂量效应反应） 两性霉素（敏感耐药） 卡泊芬净 米卡芬净 5656 气道分泌物中分离出念珠菌的意气道分泌物中分离出念珠菌的意义义 人类类口腔正常定植菌，正常人20 55痰中可以分离出念珠菌属 念珠菌肺炎少见见 发发病率大约约0.234.5 El-Ebiary M. Am J Respir Crit Care Med 1997, 156: 583-590 5757 下呼吸道分离出念珠菌的意下呼吸道分离出念珠菌的意义义义义 25名非粒细细胞缺乏的机械通气( 72 h)患者 去世后立即进进行肺活检检及下呼吸道采样样 肺组织组织 活检检 念珠菌病2% (2/25) 肺标标本培养 念珠菌40% (10/25) el Ebiary M, Torres A, Fabregas N, et al. Significance of the isolation of Candida species from respiratory samples in critically ill, non-neutropenic patients: an immediate postmortem histologic study. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 583-590 VS. 5858 定量培养定量培养对对念珠菌肺炎的念珠菌肺炎的诊诊断价断价值值 28例非粒细细胞缺乏患者 纤纤支镜镜保护护性毛刷（PSB） 以103cfu/ml作为为阳性判定标标准 24例（85.7）PSB念珠菌103cfu/ml 没有一例是真正的念珠菌肺炎 Rello J . Chest 1998, 114: 146-149 5959 限制气道分泌物酵母菌限制气道分泌物酵母菌报报告的影响告的影响 美国Ilinois大学微生物室 2001年11月前，把呼吸道标标本分离出的所有“ 酵母菌”都报报告给临给临