(课件)-药物制剂新技术与药物递送系统(ppt95)-医药保健

药物制剂新技术与药物递送系统 一、 固体分散技术 概念：一种难溶型药物以分子、胶态、微晶或无定型状态，分散在另一 种水溶性材料中或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。 固体分散技术已成为提高难溶性药物溶出度、生物利用度以及制备高效 、速效制剂的新技术。联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等市售产品是采用 固体分散体技术制备的。 作用：增加难溶性药物溶出度、提高生物利用度、降低给药剂量； 使用难溶性或肠溶性载体材料，制备具有缓释、控释作用的固体制剂； 通过载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化； 掩盖药物的不良气味和刺激性； 降低药物的毒副作用； 使液体药物固体化 缺点：药物含量不可能太高；贮存过程中会逐渐老化 载体材料 1、水溶性载体材料 聚乙二醇类 PEG 聚维酮类 PVP 表面活性剂类：Poloxamer 188 有机酸类：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸 糖类与醇类：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇 2、难溶性载体材料 纤维素类：乙基纤维素 聚丙烯酸树脂类 其他类：胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈酸等 3、肠溶性载体材料 纤维素类：CAP、HPMCP、CMEC 聚丙烯酸树脂类 （三） 常用的固体分散技术 1.熔融法 载体加热熔融+药物混合骤冷固化固体分散体 （熔点低的载体） （多个晶核迅速形成） 2.溶剂法（共沉淀法） 载体+药物+有机溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固体分散体 （熔点高的载体） 3.溶剂-熔融法 药物 + 溶剂 溶解+熔融的载体混合骤冷固化 （小剂量液体药物）（少量） 4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 药物+载体+溶剂溶解喷雾干燥 5.溶剂-冷冻干燥法 药物+载体+溶剂溶解冷冻干燥 6.研磨法 药物 + 载体 研磨 固体分散体 （小剂量药物） （降低药物的粒度，药物与载体氢键结合） （四） 固体分散体的类型 1. 简单低共熔混合物（熔融法易得） 2. 固体溶液（熔融法可得） 3. 共沉淀物（溶剂法易得） （五） 固体分散体的物象鉴定 1.溶解度及溶出速率；2.热分析法；3.X射线衍射法；4.红外光谱法； 5.核磁共振法 布洛芬、PVP及其共沉淀物的DSC曲线 1为布洛芬；2为PVP；3为布洛芬-PVP共沉淀物 硝苯地平-PVPK30固体分散体的X-衍射图 a)硝苯地平，b)PVPK30，c)硝苯地平与PVPK30的物理混 合物，d)硝苯地平固体分散体 （六）、固体分散体的速效与缓释原理 1、速效原理 药物的分散状态：(1)分子状态分散 (2)胶体、无定型、微晶 药物溶出速度：分子状态分散胶体、无定型微晶 载体材料对药物溶出的促进作用 (1) 载体材料提高药物的可润湿性 可溶性载体PVP、PEG (2) 载体材料保证了药物的高度分散性 (3) 载体材料对药物有抑晶性 2、 缓释原理 疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放 二、 包合技术 包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包 合物（inclusion compound)的技术。 包合物 主分子host包合材料 客分子guest药物 溶解度、稳定性、生物利用度提高 ，刺激性、毒副作用降低 液体药物粉末化，不良气味被掩盖 释放速率可调节 药物要求：原子数5；稠环数1g），需服用很大剂量，不方便。 2. 半衰期很短（24h ）（安定例外）。 3. 治疗窗很小的药物，需精密调节剂量，易出危险。 4. 不溶于胃肠道内或不能有效吸收的药物，吸收受溶出限制 ，吸收少。 5. 具有特定吸收部位的药物。（维生素B2），吸收不完全。 6. 抗生素类药物，抗菌效果依赖于峰浓度。 （五）常见的缓控释制剂 1. 抗心律失常药Anti-arrhythmia 2. 抗心绞痛药Anti-angina cordis 3. 抗高血压药Anti-hypertensive agent 4. 抗哮喘药Anti-asthmatic agent 5. Antihistamine, anti-allergic agent抗组织胺药 6. Antipyretic and analgesic解热镇痛 7. 抗癫痫药Anti-epileptic, anti-wnvulsant 8. 抗溃疡药Anti-ulcerative 9. Potassium chloride, Ferrous sulfate 10. Hormone激素（慎用） 泼尼松等不能做成缓释剂，会导致机体内器官萎缩 11. Anti-blotic抗生素（慎用） 抗菌类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓控释制剂 12. Anti-depressant抗忧郁药 Anti-psychotic抗精神失常药 Lithium carbonate Li2CO3抗躁狂 （六） 缓释、控释制剂释药原理和方法 1、 溶出原理 Noyes-Whitney溶出速度公式：dc / dt = S D (Cs-C) / Vh 制成溶解度小的盐或酯（如青霉素普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐、睾丸 素丙酸酯或庚酸酯等） 与高分子化合物生成难溶性盐（如N-甲基阿托品鞣酸盐等、鱼精蛋白锌 胰岛素、海藻酸与毛果芸香碱的盐（眼用）等） 控制粒子大小（粒子大小适当增大） 将药物包藏于溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类为基质，释放速度与脂肪酸酯 被水解的难易有关） 将药物包藏于亲水性高分子骨架中（亲水性高分子材料为骨架制成片剂 ，高分子材料吸水膨胀形成凝胶层，药物通过凝胶层扩散到表面而溶于体 液中） 2、扩散原理 Ficks扩散第一定律：dM / dt = A D K C / L 包衣:（1）水不溶性膜材包衣（如乙基纤维素包衣的微囊或小丸） （2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物（如乙基纤维素（不溶）与甲基纤维素 （可溶）混合包衣，药物从水溶性材料溶解形成的小孔中扩散） 水不溶性骨架片(骨架形成弯曲的孔道，药物从孔道中扩散，释放符合 Higuchi方程) 增加粘度以减少扩散速率（注射剂、液体药剂） 制成微囊（微囊膜的厚度、微孔的孔径及弯曲度等决定药物的释放速率） 制成植入剂（不溶性药物埋植给药） 制成药树脂（解离型药物） 制成乳剂（水溶性药物制成w/o乳剂） 3、溶蚀与扩散、溶出结合 4、渗透压原理（零级释药，均匀恒速，与pH无关） 5、离子交换作用 （七）、 缓释、控释制剂的设计 1、影响口服缓释、控释制剂的设计的因素 理化因素： 剂量大小 pKa、解离度、水溶性 分配系数 稳定性 2. 设计要求 1）生物利用度：为普通制剂的80%-120%，（胃与小肠吸收）12小时， （大肠也吸收）24小时服一次。 2）峰浓度(Cmax)与谷浓度(Cmin)之比小于或等于普通制剂，即波动百分 数要小。（半衰期短、治疗指数窄的药物）12小时服一次，（半衰期长、 治疗指数宽的药物）24小时服一次。 生物因素： 生物半衰期 吸收 代谢 （八）、缓释、控释制剂的处方和制备工艺 1、骨架型缓释、控释制剂 骨架型制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制 成片状、小粒或其它形式的制剂。 （1） 凝胶骨架片 亲水性聚合物遇水或消化液后，骨架膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的溶出 速度，达到缓释或控释的作用。遇水形成凝胶后，药物可通过凝胶层扩散释 放，也可随着凝胶层的逐步溶蚀而释放。凝胶全部溶完，药物全部释放，生 物利用度高。 常用材料： 天然胶：海藻酸钠、琼脂、西黄耆胶等、果胶、角叉菜胶、瓜耳树胶、刺槐 豆胶 纤维素衍生物：MC、HEC、HPMC（4000cps）、羧甲基纤维素钠（CMCNa） 非纤维素多糖：壳多糖、半乳糖甘露聚糖 丙烯酸树脂、聚乙烯醇（PVA）、聚羧乙烯等 影响药物从骨架中释放的因素：聚合物的用量、类型、粒径，片剂的大小 、形状、压片力，药物的溶解度，制粒方法等。 （2） 蜡质骨架片 是蜡质、脂肪酸及其酯等物质形成骨架，药物从骨架中的释 放是由于这些材料的逐渐溶蚀，药物通过孔道扩散与蚀解控 制释放。 常用材料有巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、 聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。 这类骨架片是通过孔道扩散与蚀解控制释放，部分药物被 不穿透水的蜡质膜包裹。可加入表面活性剂以促进其释放。 通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或硬脂酸结合使用。熔点过低或 太软的材料不易制成物理性能优良的片子。 举例：硝酸甘油缓释片 处方： 硝酸甘油 (10%乙醇溶液2.95ml) 0.26g 硬脂酸 6.0g 十六醇 6.6g 聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 3.1g 微晶纤维素 5.88g 微粉硅胶 0.54g 乳糖 4.98g 滑石粉 2.49g 硬脂酸镁 0.15g 共制100片 制法:（1）将PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅胶混匀，加入硬 脂酸与十六醇，水浴加热到60，使熔。将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的 均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌1h。 （2）上述粘稠的混合物摊于盘中，室温放置20min，待成团块时，用16目 筛制粒。30干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。本产品12h释放76%。开 始1h释放23%，以后呈匀速释放，接近零级。 （3） 不溶性骨架片 指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等，这些材料与药物 混合制成片剂形成骨架。药物宜水溶性。胃肠液渗入骨架孔隙后，药物溶 解并通过骨架中错综复杂的极细孔径的通道，缓缓向外扩散而释放，在药 物的整个释放过程中，骨架几乎没有改变，随大便排出。 常用材料有聚氯乙烯、聚乙烯、聚硅氧烷、乙烯醋酸乙烯共聚物、聚丙 烯酸酯、乙基纤维素等。 此类片子有时释放不完全，大量药物包含在骨架中，大剂量的药物也不宜 制成此类骨架片，这类骨架片现应用不多。 例如：对乙酰氨基酚缓释片 乙酰氨基酚 82kg 硬脂酸 12.4kg 10%的乙基纤维素乙醇溶液 25kg 硬脂酸镁 适量 取对乙酰氨基酚82kg，在搅拌下加入12.4kg硬脂酸，加热至5060溶融 ，加入10%的乙基纤维素乙醇溶液25kg，搅拌1015min使成团块，制粒， 3540干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合压片。控释限速步骤是液体穿透 骨架，将药物溶解，然后从骨架的沟槽中扩散出来，故孔道扩散为限速步 骤，释放符合Higuchi方程。其生物利用度取决于药物与缓释聚合物的比例 ，氯化钾、普鲁卡因等药物均可制成这类缓释片。 （4） 缓释、控释颗粒（微囊）压制片 1）不同释放速度的颗粒混合压片 2）微囊压制片 3）小丸混合压片 （5） 胃内滞留片 胃内滞留片是指一类能滞留于胃液中延长药物释放时间，改善药物吸收， 有利于提高生物利用度的片剂。目前多数口服控释或缓释片剂在其吸收部 位的滞留时间仅有23小时，而制成胃内滞留片后可在胃内滞留时间56 小时，并具有骨架释药特性从而进一步提高了某些药物的生物利用度，可 视为一种特殊的骨架片。呋喃唑酮胃漂浮片。 1）胃内滞留片的药物特性 药物的效能高，剂量范围小，在片剂中的比例一般为全片的550%，不 影响片剂在胃内的滞留时间； 药物在酸性条件下稳定，且宜于在酸性条件下溶解吸收的药物，如美托 洛尔等； 胃酸分泌抑制剂，如雷尼替丁； 胃部治疗药物，如呋喃唑酮； 在小肠上部特定吸收部位的药物，如VB2； 半衰期短，一般缓释口服制剂不能满足缓释时。 2）骨架材料 亲水胶体骨架材料：HPMC、EC、PVP、PVA等。为提高滞留能力,加入疏水性 而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类。 （6） 生物黏附片：由具有生物黏附性的聚合物与药物混合组成片芯，然 后由此聚合物围成外围，再加覆盖层而成。加强药物与黏膜接触的紧密性 及持续性。普萘洛尔生物黏附片。 （7） 骨架型小丸：三种骨架类型与骨架片类型相同。 2、膜控型缓释、控释制剂(包衣技术) （1） 常用缓释包衣材料 乙基纤维素（Ethyl cellulose） 聚丙烯酸树脂（polyacylic resin）：本品具有各种溶解性能的类型的 产品，如胃溶型的、肠溶型的和不溶型的，均能包衣成膜。 代表性产品有Rohm公司（罗姆）生产的Eudragit优特奇 肠溶型:I号为 (pH6以上)， II号为(pH6以上),III号(pH7以上) 醋酸纤维素（cellulose acetate） 肠溶材料 虫胶、玉米朊、邻苯二甲酸酞酸酯（CAP） 、Eudragit L和S、聚醋 酸乙烯苯二甲酸酯（polyvinyl acetate phthalate, PVAP）、 邻苯二 甲酸羟丙甲纤维素酯（hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP）、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素（hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS）。 硅酮弹性体（silicone elastomer硅橡胶） 交联海藻酸盐：海藻酸钠+氯化钙海藻酸钙 （2） 包衣膜的处方组成 包衣成膜材料：形成具有一定渗透性和机械强度的衣膜 增塑性：水溶性增塑剂，脂溶性增塑剂，一般增塑剂的量是被增塑材料的 1030%（g/g）。 溶剂（或分散介质）：有机溶剂、水 致孔剂：水溶性物质，不溶性固体等 抗粘剂：滑石粉、硬脂酸镁、SiO2、TiO2等，抗粘剂的用量一般为包衣液体 积的1%3%。 着色剂、避光剂、消泡剂常用二甲基硅油 其他：稳定剂如十二烷基硫酸钠 （3） 种类 微孔膜包衣片 不溶性聚合物（醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙稀 酸树脂）等为包衣材料，加入致孔剂（如PEG、PVP、十二烷基硫酸钠、 糖、盐等水溶性物质，或水不溶性粉末如滑石粉、二氧化硅，或药物等） 一般也可加入增塑剂（如蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯）在片剂上包衣。 膜控释小片：药物与辅料用常规方法制粒，压成3mm小片， 用缓释膜包衣后装入硬胶囊。 肠溶膜控释片：药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层 膜控释小丸：由丸芯与芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成。 渗透泵片： 利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，它们均 能在体内均匀恒速地释放药物。美国Alza公司首先开发了渗 透泵片，并于1970年有产品上市，称为OROS。渗透泵片在体 内释药的最大的特点，除均匀恒速外，其释药速率不受胃肠 道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间的影响，是迄今为止口 服控释制剂中最为理想的一种。 例如:维拉帕米滲透泵片维拉帕米渗透泵片（单室，1日12次）（水溶性 白色结晶性粉末），钙通道阻滞剂，用于治疗心律失常和心绞痛 片芯处方： 药物 盐酸维拉帕米（40目） 2850g 渗透压活性物质 甘露醇（40目） 2850g 促渗透聚合物 聚环氧乙烷（40目，Mr500万） 60g 粘合剂 聚乙烯吡咯烷酮 120g 黏合剂溶剂 乙醇 1930ml 润滑剂 硬脂酸 115g 包衣液处方（用于每片含120mg的片芯） 醋酸纤维素（乙酰基值39.8%） 147.25g 醋酸纤维素(乙酰基值32%） 17.75g 羟丙基纤维素 22.5g 聚乙二醇3350 4.5g 二氯甲烷 1755ml 甲醇 735ml 制备工艺 制片：片芯制备：将前三种组合置于混合器中混合5min；将 PVP溶于乙醇中，缓缓加至上述混合组分中，搅拌20min，过10 目筛制粒，于50干燥18hr，经10目筛整粒后，加入硬脂酸混 匀，压片。 包衣：用空气悬浮包衣技术包衣，进液速率为20ml/min，包至 每个片芯上的衣膜增重为15.6mg，将包衣片置RH50%，50的 环境中，存放4550小时，再在50干燥箱中干燥2025hr。 打孔：在包衣片上，于片剂上下两面对称处打一释药小孔，孔 径为254m，释药速率：7.17.7mg/hr，释药持续时间17.8 20.2hr。 口服定时制剂（Time-controlled drug delivery system, TCDDS） 口服定时给药系统的设计是基于时间药理学和时辰药物动力学的原理， 由于这种制剂的药物释放能够在特定的时间释放计算的剂量，因此，这 种给药制剂也叫做生物钟（Time Clock），或脉冲式给药制剂。 疾病的昼夜波动：心脏病的发作多在早晨58点钟出现，脑梗死和急性 心肌缺血也多发生在清晨；哮喘病和其它一些呼吸道疾病的发作多发生 在深夜至黎明前这段时间；一些细菌感染多发生在上午，而病毒性的感 染则多发生在下午。 优点：药物一般在小肠或结肠释放，可避免肝脏首过作用，提高药物生 物利用度；减少给药次数，提高病人的依从性；在疾病发作时才释放， 可避免机体因长时间处于高浓度药物而产生耐药性。 药物要求 ：发作有节律性、而且不需长时间维持体内恒定药物浓度， 如治疗局部缺血心脏疾病的抗心绞痛和抗心率不齐药物、抗哮喘的支气 管扩张药物以及抗震颤药物等 制备技术： 1.利用包衣层控制脉冲释药的时间 2.制剂包括两个部分，一是含活性药物成分的制剂核心，此丸芯可以是片剂 或微丸；二是包衣层，可以是一层或多层，这个衣层可阻滞药物从核心中释 放，脉冲释药时间由衣层厚度来决定 3.（1）由衣膜的溶蚀或膨胀控制脉冲释药时间 4.衣层主要由HPMC等可膨胀聚合物构成，还可含有高聚糖类化合物如凝胶 、蔗糖、聚乙二酵等可渗透性材料。药物释放分别受衣层溶蚀和药物通过凝 胶层的扩散率所控制 5.（2）由衣膜的破裂控制脉冲释药时间 6.衣膜由透水性差的材料如乙基纤维素（EC）、聚氯乙烯等构成 。一层衣膜 的脉冲制剂，其片心或丸心中含崩解剂；有二层衣膜的，其内衣层为可膨胀 型聚合物组成的膨胀层。崩解剂或可膨胀聚合物吸水后产生膨胀力，便衣膜 破裂 。如硝酸异山梨酯脉冲控释微丸，选用的是低取代羟丙基纤维素（L- HPC）作为内衣层，EC作为外层控释膜材料 （3）由衣膜的pH敏感性控制释药时间 用pH敏感型聚合物如Eudragit系列的聚合物作为包衣材料。 （4）由衣膜的渗透性控制释药时间 衣膜由pH不依赖性低渗透型的聚合物如Eudragit RS组成，丸心中含有机酸和 药物 2. 利用与衣层无关的渗透泵机制控制脉冲释药的时间 塞尔公司开发的维拉帕米渗透泵制剂采用了这种方法，是第一个也是唯一的 高血压和心绞痛的时辰治疗药物制剂。病人睡前口服，药物于服用5小时后开 始释放。这种渗透泵片的基本组成有片心、半渗透膜包衣和释药小孔3部分。 3. 利用亲水凝胶溶胀产生的力控制脉冲释药的时间 塞尔公司开发的另一种带水溶性凝胶塞的胶囊（Pulsincap），可以在服用后 某一特定时间或在胃肠道的特殊部位释放。Pulsincap胶囊有一个水不溶性的 胶囊体，并在胶囊径口上带有一枚水溶性凝胶塞，水溶性盖套在胶囊体上， 此盖溶于胃液或肠液后使凝胶塞暴露，吸水膨胀后产生外推力。在一特定时 间后，胶囊体再也容不下凝胶塞了于是凝胶塞从囊体中脱离，释放出囊体 中的内容物。 脉冲释药胶囊的结构示意图 4. 利用外界刺激控制脉冲释药的时间 （1）电化学控制脉冲式给药系统 （2）热控制脉冲式给药系统：利用热敏凝胶（N-异丙基 丙烯酰胺和烷基甲基丙烯酸的共聚物）制成 （3）其它类刺激控制脉冲式给药系统 口服定位制剂 口服后依靠胃肠道的环境或剂型自身的特性，能滞留在胃肠道某 个特定的部位。目前研究最多的是胃内滞留给药剂型（ Gastric retention dosage-forms）和结肠定位给药系统（ Colon targeting drug delivery system）。 优点：（1）药物在靶器官部位的吸收增多，生物利用度提高； （2）靶位药物浓度高，疗效提高，同时避免药物对非病变部 位的毒副作用；（3）降低个体差异造成的药物吸收波动。 胃内滞留给药制剂 1. 胃的生理特点 2. 运动方式包括紧张性收缩和蠕动运动 ，食物在胃内的滞留时 间与其物理特性以及所含的能量有关 2. 胃内滞留制剂的分类 （a）利用剂型的低密度，通过胃内漂浮实现胃 内滞留的制剂；（b）利用剂型的高密度让其沉 于胃底部，达到胃内滞留（c）通过胃内膨胀使 剂型的体积大于幽门来实现胃内滞留的制剂；（ d）利用剂型与胃壁的黏附作用通过胃内黏附实 现滞留的制剂；（e）在制剂中加入磁响应材料 ，通过体外磁力作用来实现胃内滞留制剂；（f） 同时服用延缓胃排空的辅料或药物，延长剂型在 胃内的滞留时间 3、适用性 药物效能高、剂量小，含量一般为片重的550 在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物，如美托格 尔、诺氟沙星等；某些通过与胃壁细胞膜上的受体 结合而抑制与胃酸分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃 酸分泌抑制剂，如雷尼替丁等；胃部治疗药物，如 某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋杆菌而发挥治疗胃 肠炎作用的药物，如呋喃唑酮等，以及一些治疗胃食 管反流的局部作用药物；在胃和小肠上部有吸收窗 的药物，如维生素B2等；其它半衰期短、一般缓释 口服制剂不能满足缓释时间要求的药物。 胃内滞留制剂制备 1. 胃内漂浮型滞留制剂 ：加入轻体材料，包括：单硬脂酸 甘油酯、硬脂酸、十六醇、十八醇、蜂蜡以及矿物油等； 采用膨胀材料，这些材料遇水后迅速水化膨胀，导致漂 浮片的密度降低 ；加入可以和胃酸反应生成气体的发泡 剂，如NaHCO3，MgCO3等 2. 胃内膨胀型滞留制剂 ：人幽门的直径为12.87mm，其功 能是作为机械阀门来控制体积较大颗粒物体的排出，通过 剂型变大来延长胃内滞留时间 迅速膨胀滞留型制剂的作用机理 ：服用前，药物（A）被包裹 在吸水膨胀材料（B）中，外部有一层聚合物保护膜，也有控 制药物释放的作用。服用后，膨胀材料（B）膨胀至弹性膜（C ），药物从膜（C）中释放出来 3、胃内黏附滞留制剂 药物借助于某些高分子材料对生物黏膜产生的特殊粘合力 而黏附于黏膜上皮部位，从而延长药物在靶部位的停留和 释放时间，促进药物吸收，提高药物生物利用度 4、磁定位胃内滞留制剂 通过体外的磁场将制剂定位在胃部 1 磁铁；2 蜡质层； 3内包衣层；4外包衣层 结肠靶向定位给药制剂 结肠给药目的：一是让药物在结肠局部发挥作用，二是使那些 易被小肠酶破坏的药物（如胰岛素等）能避开结肠上端酶的破 坏，而在结肠部位吸收，通过血液运输再发挥全身作用。 生理特点： （1）从十二指肠到小肠再到结肠，整个过程pH逐渐递增； （2）药物在小肠相对稳定的转运时间； （3）高浓度的肠道微生物； （4）结肠中水分少，内容物稠度高，所受压力大。 1、pH依赖型释药系统 2、微生物酶降解释药系统 3、时间依赖型释药系统 4、压力依赖型给药系统 1、pH依赖型释药系统 通过pH敏感材料进行包衣的方法来实现 ，肠溶型聚丙烯酸 酯是良好的结肠靶向包衣材料，如德国Rohm公司产品 Eudragit L和Eudragit S 2、微生物酶降解释药系统 偶氮降解酶和多糖酶在结肠的存在，利用偶氮聚合物和多糖 类聚合物 3、时间依赖型释药系统 食物在小肠段的转运时间相对恒定（34），时间依赖型 结肠靶向释药系统的生理基 础 4、压力依赖型给药系统 结肠内容物呈较硬的固体状态，在肠道蠕动对物体产生的直 接压力下容易使衣膜或片体破裂 环境敏感给药系统制剂 分类：（1）开环式脉冲释药制剂是通过外界因素的变化来 调控药物的释放，如磁力、超声波、热、电流； （2）闭环式脉冲释放技术是通过体内信息反馈机制，不需 要借助外界的因素来调控。 1. pH敏感型水凝胶及其制剂 2. 温度敏感型水凝胶及其制剂 3. 温度和pH双重敏感型水凝胶 缓释、控释制剂体内体外评价 体外释放度试验 1. 溶出度试验：转篮法、桨法、小杯法。 2. 释放度试验：转篮法、桨法、转瓶法、流室法。 3. 取样点的设计与释放标准： 第一点，0.5h-2h，释放量小于30%，有无突释效应 第二点，4h-6h，释放量约50%，确定释药特性 第三点，7h-10h，释放量大于75%，释药是否完全。 体内试验 生物利用度和生物等效性：单次给药与多次给药 体内外相关性 四、 植入剂与新型注射给药系统 （一）植入剂（Implant） 是一种供腔道或皮下使用的具有缓控释性能的无菌固体制剂，由药物 与赋形剂或不加赋形剂经熔融、压制或模制而成。分类：膜控型、骨 架型、渗透压驱动释放型。 1、特点 与其它常规的给药方法相比，植入控释给药系统具有以下特点。 避免首过效应 可以维持长时间的药物疗效 增加药物释放的靶区控制 可应用的药物范围较大 生物活性增强 缺点：小型手术、移动、价格 2、应用 避孕 治疗关节炎与骨感染 抗肿瘤 降血糖 心血管疾病 戒毒 醋酸亮丙瑞林植入剂（ViadurTM）是一种无菌 、非生物降解的给药系统，可在一年内持续以零 级释放亮丙瑞林以治疗晚期前列腺癌 亮丙瑞林植入剂的截面图 （二）新型注射给药系统： 将药物包埋或混合在生物相容、生物降解的高分子材料后再进行皮 下或腔道注射的给药系统 1、特点：不需要手术将制剂植入体内，也不需在释药量不足时手术 将载体取出，可较长时间保持血液中的有效药物浓度。 （1）微球载体 ：常用的生物降解性高分子材料有聚乳酸（PLA）、 聚-己内酯（PCL）、丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）等，天然材料 有聚氨酸酸、胆固醇及胶原等。药物以多种形式包在降解材料中， 随着药物的不断释放，载体在体内环境中被缓慢降解、吸收，因此 不需要手术取出 （2）凝胶载体 热塑膏：将熔融的载药系统注入人体后，体温条件下在用药部位 形成凝胶 ，生物降解的热塑膏可由丙交酯、乙交酯、-己内酯（ PCL）等单体制备 原位交联凝胶：给药体系注入体内后，通过化学反应形成固态凝 胶 ，热、光及小的阳离子与聚合物阴离子间作用引发的自由基反应 均可导致原位凝胶的形成 。如藻酸钠水溶液可在眼内形成凝胶，而 不需要加入另外的二价钙离子或高价阳离子。人眼内的氯化钠浓度 为0.008%(w/v)，在这个浓度下藻酸盐-毛果芸香碱溶液即可形成凝胶 ，使毛果芸香碱缓慢释放 原位沉淀聚合：除去溶剂、改变温度及改变pH均可引发沉淀聚合 反应 五、 靶向制剂 (targeting drug system) 定义：靶向制剂亦称靶向给药系统，指载体将药物通过局部给药或全身 血液循环选择性的浓集于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞内结构的给药 系统。其意义是提高药物疗效、降低毒副作用，提高药品的安全性、有 效性、可靠性和患者的顺从性。 分类 1. 从靶部位分类 第一级：靶组织或靶器官 第二级：靶细胞 第三级：细胞内特定部位 2. 按方法分类 被动靶向制剂：微粒型给药系统静脉注射进入体内后即被巨嗜细胞作为 外界异物吞噬，靶向到肝、脾等网状内皮细胞丰富的组织中（粒径7m时主要被肺部截留。脂质体、（注射）乳剂、微球、纳米 球和纳米囊等属于被动靶向制剂。 主动靶向制剂：用修饰药物的载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区 浓集发挥药效。载体是受体的配体、单克隆抗体、对体内某些化学物质敏 感的高分子物质等。修饰的药物载体、前体药物等为主动靶向制剂。 物理化学靶向制剂：用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药 效。磁性靶向制剂，热敏靶向制剂，pH敏感靶向制剂，栓塞靶向制剂。 （一） 被动靶向制剂 1、脂质体 定义：由脂质双分子层组成，内部为水相的闭合囊泡称为脂质体。脂质体 的大小可以从几十个纳米到几十个微米，在脂质体的水相和膜内可以包裹 多种物质。 1988年第一个脂质体制剂，即含益康唑的脂质体凝胶“Pevaryl Lipogel”在 瑞士由CILAG制药公司注册，现已在瑞士、意大利、比利时和挪威等国上 市销售。 1990年底第一个上市的脂质体注射型药物输送系统是两性霉素B制剂 (AmBisome，美国NeXstar制药公司)，首先在爱尔兰得到批准上市销售， 随后在欧洲上市 1995年底第一个抗癌药物脂质体一阿霉素脂质体(Doxil, 美国SEQUUS 制 药公司) 在美国获得FDA (Food and Drug Administration)批准。随后，此 产品在欧洲获得批准。 磷脂由一个亲水的头部和两个疏水的尾部组成 。头部由磷酸骨架与水溶性分子如胆碱、丝氨酸 等酯化形成，可以溶于水；向下延伸的两条平行 尾部是脂肪酸链，每条链有1024个碳原子和0 6个双键，不溶于水。 胆固醇是自然界膜中的另一类重要的组成成分 。属于双亲性分子，但是亲油性大于亲水性。胆 固醇本身不形成脂质双层结构，但它能嵌入磷脂 膜，羟基基团朝向亲水面，脂肪族的链朝向并平 行于磷脂双层中心的烃链 （2） 脂质体的特点： 1） 靶向性和淋巴定向性：巨嗜细胞吞噬。 2）缓释性：减少肾排泄和代谢，延长药物在血液 中的滞留时间。 3）细胞亲和性与组织相容性：结构类似生物膜， 易吸附于靶细胞周围 4） 降低药物毒性：心、肾等器官药物累积量少 5） 提高药物稳定性：脂膜保护作用。 SUV LUV MUV MVL 20-100nm 100-500nm 0.1-5m 1-100m 不同类型脂质体的比较 分类： 按结构 按性能： 普通脂质体 特殊性能脂质体 （1）空间稳定脂质体或长循环脂质体 被神经节苷酯（GM1）、磷脂酰肌醇（PI）、聚乙二醇 （PEG）、聚丙烯酰胺（PPA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP ）等在脂质体表面高度修饰，交错重叠覆盖在脂质体表面 ，形成致密的构象云。这种立体保护作用取决于聚合物的 柔性，位阻保护脂质体不被血液中的调理素（opsonin）识 别、摄取，从而使脂质体清除速率减慢，血液中驻留时间 延长，使药物作用时间延长 阿霉素长循环脂质体与游离阿霉素两种制剂给予癌症患 者后的血药曲线，当阿霉素的剂量为50mg/m2时，阿霉素 长循环脂质体的半衰期为45小时，而游离阿霉素的半衰期 仅为10分钟。 （2）热敏脂质体 由Tc稍高于体温的脂质组成的脂质体，其药物 的释放对温度具有敏感性。热敏脂质体的特点是 在受热时，可将包封药物释放至无内吞作用的靶 细胞，这种热释放取决于脂质体的Tc。 热敏免疫脂质体是在热敏脂质体膜上用交联法 接上抗体而成，也可同时完成抗体结合和水性溶 质的包封，如阿糖胞苷热敏免疫脂质体等。 （3）pH敏感脂质体 若干动物和人体肿瘤间质液的pH比正常组织低 ，设想组成的脂质体能在低pH范围内释放药物， 因而设计了pH敏感脂质体（又称为酸敏感脂质体 ）。对pH敏感的类脂有N十六酰L高半胱氨 酸(PHC)和游离的高半氨酸。 将这种脂质体与脂质-抗体融合或与抗体片段交 联，能得到pH敏感免疫脂质体 （4）光敏脂质体 光敏脂质体是将光敏物质的药物包裹在脂质体 内用来进行光学治疗。当在一定波长的光照射时 ，脂质体膜与囊泡物质间或脂质体之间发生融合 作用而释放药物。制备了含胡萝卜素或全反视黄 醇的光敏脂质体，光照后可发生不可逆光反应， 从而影响膜的流动性。增加其通透性。 （5）免疫脂质体 掺入抗体形成被抗体修饰的具有免疫活性的脂质体 称为免疫脂质体 （6）多糖被复脂质体 在脂质体双分子层中掺入多糖或糖脂后称之为多糖 被复脂质体 糖基物质有：唾液糖蛋白、N-十八酰二氢乳糖脑苷 神经节苷岩藻糖，半乳糖、甘露(聚)糖衍生物、右 旋糖苷、支链淀糖、出芽短梗孢糖(CHP）等 (a)糖基不同可改变脂质体的组织分布 ；脂质体稳 定化和构造强化；有利于与抗体交联反应进行 。 （7）其他： 聚合膜脂质体、前体脂质体、前体药 物脂质体、磁性脂质体等。 脂质体的制法 磷脂与水相互作用的结果是磷脂膜自发形成囊泡，因此制备脂 质体所强调的不是脂质体的形成或组装，而是如何形成适当大小 、适当结构、包封率高的囊泡，而且所包封的物质在形成脂质体 后不漏出。 应用性能良好的脂质材料。 制备脂质体的所有方法都包括3-4个基本步骤： 磷脂、胆固醇等脂质与所要包裹的脂溶性物质溶于有机溶剂形 成脂质溶液，去除少量不溶性成分或超滤降低致热源，然后在一 定条件下去除溶解脂质的有机溶剂使脂质干燥形成脂质薄膜。 使脂质分散在含有需要包裹的水溶性物质的水溶液中形成脂质 体。 纯化形成的脂质体。 对脂质体进行质量分析。 薄膜分散法，这是最早而至今仍常用的方法。将磷 脂等膜材溶于适量的氯仿或其它有机溶剂，脂溶性药 物可加在有机溶剂中，然后在减压旋转蒸发除去溶剂 ，使脂质在器壁形成薄膜，加入含有水溶性药物的缓 冲液，进行振摇，则可形成大多层脂质体，其粒径范 围约1-5m。然后可用各种方法，如超声、振荡等分 散薄膜法形成的类脂膜，即可形成脂质体 逆相蒸发，一般系将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯 仿、乙醚等，加入待包封药物的水溶液（水溶液；有 机溶剂1：31：6）进行短时超声，直至形成稳定 的WO型乳剂，减压蒸发有机溶剂至凝胶形成，继 续减压蒸发至形成水性悬浊液即脂质体混悬液；或在 混匀器上机械振荡，凝胶块崩溃转成液体，减压蒸发 挥去有机溶剂，形成脂质体。用逆相蒸发法制备的脂 质体一般为大单层脂质体，常称为REV。 溶剂注入法，首先将脂质体膜的组成成分溶解于有 机溶剂中，然后通过细孔针头注入到含有待包裹材料 的水溶液中，混合后出现两相，采用震荡、超声等方 法使磷脂在水相中形成脂质体。 去污剂分散法，去污剂分散在水中的浓度非常高时 形成胶束(micelles)，去污剂与磷脂分子相连，掩蔽磷 脂分子中的疏水部分，磷脂通过去污剂介导与水相密 切接触形成的结构，称为混合胶束，它由数百个化合 物分子组成，其形状和大小依赖于去污剂的化学性质 、浓度及有关的脂质成分等。去污剂制备脂质体方法 的基本特征是从含有磷脂的混合胶束去除去污剂，自 发形成单层脂质体。 钙融合法，磷脂酰丝氨酸等带负电荷的磷脂中，加入Ca2+，使 之相互融合成蜗牛壳圆桶状，加入络合剂EDTA，除去Ca2+，即 产生单层脂质体（LUV），此种方法的特点是形成脂质体的条件 非常温和，可用于包封DNA、RNA和酶等生物大分子。 冻结融解法，将用超声波处理得到SUV悬液，加入待包封的物 质，在低温下（如液氮中）冻结，取出融解，脂质双分子膜重新 排列形成了LUV，经凝胶过滤等方法除去未包封的物质即得。一 般情况下，融解后的脂质体混悬液用聚碳酸酯膜挤压以使粒径均 匀；并经过多次（三次）冻结融解的过程，可以使脂质体的包 封率提高。 冷冻干燥法，1978年就收载为制备脂质体的专利技术。将类脂 高度分散在水溶液中。冷冻干燥，然后再分散到含药的水性介质 中，形成脂质体。 复乳法，是指将少量水相与较多量的磷脂油相进行(第1次)乳化 ，形成WO的反相胶团，减压除去部分溶剂(或不除)，然后加 较大量的水相进行(第2次)乳化，形成WOW型复乳，减压蒸 发除去有机溶剂即得脂质体。 脂质体与细胞的作用机制：吸附、脂交换、内吞、融合 给药途径：静脉注射、肌肉和皮下注射、口服给药、眼部给药 、肺部给药经皮给药、鼻腔给药 脂质体制剂的质量评价： 1） 形态、粒径及分布 2）包封率与载药量的测定： 载药量=微囊、微球与脂质体中所含药量/微囊、微球与脂质体的 总重x100% 包封率=（系统中的总药量-液体介质中的总药量）/系统中的总药 量x100% 3） 渗漏率的测定: 渗漏率=产品在贮存到一定时间后渗漏到介质中的药量/产品在贮 存前包封的药量x100% 4） 药物体内分布的测定 5） 符合制剂通则的规定 2、乳剂 （1） 淋巴定向性： 1）由血液循环向淋巴转运 2）由消化道向淋巴转运：不经过肝，避免首过效应 3）由组织向淋巴转运 （2） 影响乳剂释药特性与靶向性因素： 1） 乳滴粒径： 2） 油相的影响： 3） 乳化剂的种类和用量： 4） 乳剂的类型： 3、微粒： 微球与微囊 微球：药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。粒径为1250m。 微囊：将固体药物或液体药物作囊心物包裹而形成的药库型球形微粒。 载药微粒的作用 靶向性：在体内特异性分布，提高药物在治疗部位的有效浓度 ，更好地发挥药效，同时可使其它部位药物浓度相应降低，使药 物毒性和不良反应减小，对于肿瘤化疗极为有利。 缓释与控释作用：缓释和控释微粒可控制药物的释放速度与时 间，减少给药次数，降低血药浓度峰谷波动观象及其所造成的副 作用。 栓塞作用：栓塞性微粒直接经动脉管导入，阻塞在肿瘤血管， 断绝肿瘤组织养份和抑杀肿癌细胞，为双重抗肿瘤药剂。 降低刺激性：掩盖不良气味及口味，防止药物在胃内失活或减 少对胃的刺激性, 如尿激酶、红霉素、胰岛素等易在胃内失活， 氯化钾、吲哚美辛等刺激胃易引起胃溃疡，微囊化可克服缺点。 提高药物的稳定性：载药微粒可提高易氧化的胡萝卜素、对水 敏感的阿司匹林、易挥发的挥发油类、薄菏脑/水杨酸甲酯、樟 脑混合物等药物的稳定性。 研究进展 三个阶段：二十世纪70年代主要开发的是粒径为5m2mm 的微囊；20世纪80年代发展了许多粒径小的第二代产品，如1 10m的微粒。这种粒径的载药微粒通过非胃肠道给药时， 被器官或组织摄取后能显著延长药效、降低毒性、提高活性和 生物利用度；第三代产品将微粒导入到体内特定靶部位而发挥 药效。 生物技术药物的基本剂型是冻干粉针剂。由于半衰期短，需 要长期频繁注射给药。长效、缓释微球注射剂，对于生物技术 药物而言是很有应用前景的新剂型, 如缓释 1至 3个月的黄体生 成素释放激素(LHRH)类似物微球注射剂已经上市。 曲普瑞林 是LHRH类似物之一, 其PLGA微球由法国Ipsen公司开发, 1986 年上市, 可缓释 1个月, 是第一个多肽微球产品。亮丙瑞林是 LHRH类似物, 其缓释 1个月的微球注射剂由日本武田化学制药 公司开发。 采用微囊化技术将疫苗及其免疫佐剂包裹在可生物降解的 聚合物中, 一次注射后, 抗原连续释放数周甚至数月, 由此产生 持续的高抗体水平，相当于疫苗多次注射的脉冲模式释药。 第一个批准的一次性注射用疫苗是破伤风类毒素微球注射剂 。采用PLGA将破伤风类毒素油溶液包在微球内, 注射剂中含 两类微球，一类囊材为 50：50的PLGA , 微球直径较小 (11 5 m )，含较高量破伤风类毒素 (142 ng/mg), 这种粒径的微球 易为巨噬细胞吞噬；另一类采用 75：25的PLGA制成直径 1 0 6 0 m的微球，内含较低量破伤风类毒素(3 ng/mg)，在 微球注射后的速释部分疫苗快速释放, 第二释放相发生在注射 后 311周。 壳聚糖微球，壳聚糖的生物相容性, 分解产物无毒性, 有促 进伤口愈合、凝血作用、直接抑制肿瘤细胞等多种作用, 壳聚 糖的各种药物微球制剂进展较快，如抗肿瘤有如顺铂、米托 蒽醌等；解热、镇痛和抗炎药有酮洛芬、地塞米松等；其他 生化药物白喉类毒素等。 微球与微囊化载体材料 载体材料主要包括高分子材料、稳定剂以及控制药物释放速率 的阻滞剂、促进溶解与吸收的促进剂等。 1、天然高分子材料 因其稳定、无毒、载体性与成膜性好，天然高分子材料是最常 用的载体材料或囊材。 (1) 明胶 系从动物的皮、白色结缔组织和骨中获得胶原经部分 水解而得到的产品。目前常用的制备微球与微囊材料，可口服和 注射。 2) 阿拉伯胶(系由糖苷酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐所组成。一 般常与明胶等量配合使用，亦可与白蛋白配合作复合材料。 (3) 海藻酸盐 系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得 。 可与壳聚糖或聚赖氨酸合用作复合材料。 (4) 白蛋白 系由人或动物血液中分离提取而得。变性后无 抗原性，是一种较理想的微球与微囊化载体材料。 (5) 壳聚糖)是天然资源甲壳素(chitin)脱乙酰化后得到的一 种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或酸性溶液，无毒、无抗原 ，在体内能被溶酶菌等酶解，具有优良的生物降解性和成膜 性，在体内可溶涨成水凝胶。壳聚糖比丙烯酸/甲基丙烯酸酯 共聚物的毒性低，可生物分解，能降低血脂、血沉及血小板 粘附, 可加快伤口愈合等。因此，是一种有良好的微球载体材 料。 (6) 淀粉 常用玉米淀粉，无毒、无抗原性，在体内可由淀 粉酶降解，淀粉微球常用作动脉栓塞微球用于暂时阻塞小动 脉血管。淀粉微球在瑞典已有商品（spherex）问世。 2. 半合成高分子材料 纤维素衍生物，如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、 甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、丁酸醋酸纤维素、 琥珀酸醋酸纤维素等。其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解 度增大 3合成高分子 （1）乙烯醋酸乙烯共聚物 具有良好的生物相容性，有多 种规格，可在较低温度下加工，能容纳大量药物。已用于眼脸 药膜、黄体酮宫内给药避孕控释系统等。 （2）聚酯类 聚酯类是研究最多、应用最广可生物降解合成 高分子物质。常用的是乳酸(1actic acid)和羟基乙酸(glycolic acid)聚合物。由羟基乙酸缩合得到的聚酯用PGA表示。乳酸 羟基乙酸共聚物(PLGA)在等摩尔配比时，降解速度最快 微球的制备方法 加热固化法，将药物与25白蛋白水溶液混合，加到含适量 乳化剂的棉子油中，制成W/O型初乳。另取油加热至100130 C或更高，在搅拌下将上述初乳加入到热油中，继续搅拌使白 蛋白乳滴固化即得。 交联剂固化法，可克服加热固化法温度高的缺点，但有些药 物对交联剂敏感，如用戊二醛进行化学交联，带有胺基的药物 如甲氨蝶吟(MTX)可与戊二醛反应而失去抗癌活性。 液中干燥法，从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂制备微球的 方法 。聚合物材料溶解于有机溶剂（水不相混溶），药物溶于 水相（水溶性药物）或油相（脂溶性药物），将油水两相混合 并乳化，形成小乳滴。混合时，有机溶剂首先扩散进入水相， 然后在水/空气界面挥发进入空气相，随着有机溶剂的挥发，乳 滴开始硬化，干燥得微球。 照射聚合法，将含药具聚合能力的分子单体溶液，用射 线照射、诱发聚合反应制备微球。特点是工艺简单、成型容易 ，但一般仅适用于水溶性药物，并需有辐射条件。 微囊制备方法 物理化学法，微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件 下形成新相析出，又称为相分离法。其微囊化步骤大体上可分为 囊心物的分散、囊材加入、囊材沉积、囊材固化四步。 1）单凝聚法（simple coacervation）是相分离法中