tpo促进重型再障造血恢复安全有效ppt课件

TPO促进重型再障造血恢复 安全 有效 再障概述 TPO促进造血的作用机制 TPO在重型再障（SAA）中的应用 目 录 再障的流行病学 获得性AA的发病年龄有两个高峰，一个是1529岁，另一个 为 60岁，男女无区别1。 中国20 世纪80 年代的资料显示，仅有 60岁1个高峰。 1.Mary JY, et al. Blood. 1990;75(8):1646-1653 男 性 女 性 年 龄年 龄 再障的发病机制 3.Young NS, et al. Blood.2006;108(8):25092519. T细胞异常活化 免疫介导紊乱 T细胞克隆性增殖 造血因子调控异常， 造血细胞凋亡增加 2.Young NS.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2013;2013:76-81. 再障的临床表现 贫血 出血感染 再障临床表现主要为贫血， 出血，感染 临床表现的轻重取决于三系 减低的程度，也与临床类型 有关 贫血：多有明显乏力，头晕，心悸等症状，虽经大量输血贫血也难以改善 出血：出血部位广泛，除体表出血外，常有深部脏器出血，可危及患者生命 感染：以口咽部感染，肺炎，皮肤疖肿，肠道感染，尿路感染较常见，严重 者可发生败血症，感染往往加重出血，常导致患者死亡。 非重型再生障碍性贫血（NSAA） 不符合SAA和VSAA标准的AA 患者 AA分型 重型再生障碍性贫血（SAA） 骨髓增生低下（小于正常的 25%，或为正常的25%-50% 但残存造血细胞30%） 满足以下两项： 中性粒细胞0.5109/L， 血小板20109/L， 网织红细胞20109/L 极重型再生障碍性贫血（VSAA） 符合SAA标准，但 中性粒细胞0.2109/L 5.Camitta BM,et al. Blood, 1975, 45（3） :355-363. 再障严重程度分型 4.中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组.中华血液学杂志,2017,38(1):1-5 一旦确诊，应明确疾病严重程度，尽早治疗 再障的治疗原则 治本治疗 其他 大剂量CTX 尚不支持用于初治或复治SAA 早期死亡多、深部真菌感染 多、成分输血多、抗生素花费 大 MMF ：对难治性AA无效 FK506：初步效果可，值得探索 雷帕霉素：初治不好，难治正在进行 CD52单抗：二线方案 2016版英国指南SAA治疗原则 SAA 35岁 35-50岁 50岁 或 HLA相合同胞供者 3-6个月无反应 马 ATG (ATGAM)联合 HLA匹配同胞 HSCT 不相关供者HSCT 3-6个月 无反应 是否 或 儿童 6.Killick SB, et al.Br J Haematol. 2016 ,172(2):187-207 4.中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组.中华血液学杂志,2017,38(1):1-5 AA诊断与治疗中国专家共识（2017版） 法国马ATG 10-15mg/kgd，德国兔ATG 3-5mg/kgd，疗程5天，中国 猪ATG 20-30mg/g.d,用前做过敏试验。无年龄限制，但老年需评估合并症 速发型过敏反应包括发热、 寒战、皮疹、高血压、体液 潴留等 血清病多于7-14天出现，表 现为关节痛、肌痛、皮疹、 发热、轻度蛋白尿等 ATG+CsA 总反应率60%- 80%，5年生存率75%-85% ATG+CsA合用的总反应率 及无事件生存率显著优于单 用ATG 至少3-4月起效，CsA应长期应用并 缓慢减量，可降低复发（30%10%） 无效或复发者（至少观察6月）可予 第2次甚至第3次ATG（换ATG种 属）治疗 雄激素：基础用药；康立龙、安雄等 、GM-csF、G-CSF可协同免疫抑制提高早期疗效，不增加远期克隆病 变，并可减少复发；EPO、G-CSF、GM- CSF、EPO、TPO可提高免疫 抑制治疗AA的疗效 反应率 过敏反应 用法 促造血治疗 减药及复发 IST+促造血 再障的治疗 6.Killick SB, et al.Br J Haematol. 2016 ,172(2):187-207. 再障概述 TPO促进造血的作用机制 TPO在重型再障（SAA）中的应用 目 录 血小板生成素(TPO)在肝脏中产生，是巨核细 胞增殖和分化的主要调节者。 TPO 还可以作用于更原始的造血干细胞 TPO在SAA中应用的作用机理 TPO在SAA中应用的作用机理 9.de Graaf CA, et al. Cell Cycle,2011,10(10):1582-1589 TPO不但特异性刺激巨核系成 熟分化，还能作用于更早期的 CD34+细胞，从而促进红系和 髓系干/祖细胞增殖。 8.Zeigler FC，et al.Blood,1994,84(12):4045-4052 虽然AA患者体内TPO水平远 高于正常，但TPO及TPO激动 剂治疗仍然有效，有学者推测 在干/祖细胞池萎缩造血压力 明显加大基础上，针对残存造 血细胞而言，增高的内源性 TPO仍可能相对不足，因此超 生理量的rhTPO及TPO受体激 动剂可能在SAA发挥治疗作 用。 7.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209 再障概述 TPO促进造血的作用机制 TPO在重型再障（SAA）中的应用 目 录 重组人血小板生成素对重型再生障碍 性贫血免疫抑制治疗近期疗效的影响 张莉,张凤奎等. 中华血液学杂志，2015， 36（3）:181-185. 研究设计 回顾性分析 患者特征 初治SAA 患者 给药方案 IST + rhTPO（40例） IST: rATG 3.003.75 mg/kg/d或 p-ALG 20 mg/kg/d x 5d CsA 全血谷浓度 200400 g/L rhTPO: ATG/ALG输注结束后14 d开始, rhTPO 15000 U/d，皮下注射，隔日1次 ，共 14次 IST（同期对照，40例） 观察指标 近期疗效 安全性 10.张莉,张凤奎等. 中华血液学杂志，2015， 36（3）:181-185. IST：免疫抑制治疗 ATG/ALG：抗胸腺/淋巴细胞球蛋白 CsA:环孢素A 1、共入组80例SAA患者，临床特征无差异 TPO（40）非TPO（40）P值 年龄34（18-60）27（18-68）0.104 性别(M/F)22/1826/140.361 SAA/VSAA9/3116/240.091 ATG/ALG13/2718/220.251 治疗前时间100（21-8156）天33（222580）0.220 外周血象 血红蛋白68（28-99）67(29-105）0.424 血小板13（4-26）12（3-20）0.401 网织红细胞#11.3(3.4-50.6)9.4(2.2-42.9)0.342 中性粒细胞 0.47（0.03-2.79）0.30（0.01-3.77）0.057 结果 10.张莉,张凤奎等. 中华血液学杂志，2015， 36（3）:181-185. 2、血液学反应率高：TPO组3/6个月HR分别为75%和77.5% 结果 3、脱离PLT输注率高：TPO组3个月脱离PLT输注率达80% P=0.022 P=0.025 3个月6个月 P=0.058 P=0.033 P=0.019 P=0.005 P=0.006 10.张莉,张凤奎等. 中华血液学杂志，2015， 36（3）:181-185. 5、安全性好：不良反应轻微、未见克隆性血液学转化，无骨髓纤维化 4、应用 rhTPO 为影响 3 个月疗效的独立预后因素 结果 10.张莉,张凤奎等. 中华血液学杂志，2015， 36（3）:181-185. 小 结 疗效确切 TPO可提高SAA的IST 血液学反应率，加快血 小板恢复 安全性良好 不良反应轻微 未见克隆性血液学转化 未见骨髓纤维化 10.张莉,张凤奎等. 中华血液学杂志，2015， 36（3）:181-185. 比较不同重组人TPO方案联合免疫抑制治疗 对重型再生障碍性贫血近期疗效的影响 周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209 研究设计 回顾性分析 患者特征 61例SAA，其中IST联合rhTPO连续给药组（18例）、 IST联合rhTPO间日给药 组（43例） 给药方法 连续给药组：rhTPO于IST后第14天首次给药，1次/d，共28次 间日给药组： rhTPO于IST后第14天首次给药，隔日1次，共14次 观察指标 血液学反应；脱离血小板输注的时间等 7.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209 1、连续组3个月时的GPR+CR率更高： 38.9% vs 9.3% 2、连续组8周时的脱离PLT输注率更高： 88.9% vs 48.8% 结果 3个月疗效 P=1.00 P=0.002 P=0.011 P=0.02 P=0.935 不同rhTPO方案组患者早期疗效比较 6个月疗效 P=0.154 P=1 P=0.27 P=0.59 P=0.525 不同rhTPO方案组患者rhTPO治疗后脱离血制品输注情况比较 治疗后4周 治疗后8周 P=0.736 P=0.683 P=0.519 P=0.003 7.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209 不同rhTPO方案患者治疗不用时间血小板输注量变化U,中位数（范围） 组别例数治疗前 治疗后 2周4周6周8周 连续组183.14（1.00-7.00）1.67（0-3.00）0.61（0-2.00）0.06（0-1.00）0.06（0-1.00） 间日组433.80（1.50-7.50）2.12（0-5.00）1.58（0-5.00）1.07（0-4.00）0.74（0-3.00） P值 0.8190.8480.590.0170.047 结果 3、连续组6/8周时的PLT输注量降低： 6W：0.06U vs 1.07U 8W：0.06U vs 0.74U 4、TPO连续组较隔日组促进SAA造血恢复和减少PLT输注依 赖更为有效 7.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209 5、连续应用不增加住院费用 结果 住院治疗总费用（元） P=0.355 日均费用（元） P=0.152 7.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209 每日1次较隔日1次应用rhTPO促进SAA造血恢复和减 少血小板输注依赖更为有效 小 结 rhTPO连续给药较间日给药更为有效 注射局部轻微疼痛 无因AE终止治疗者 未见血栓事件 未见网状纤维和胶原纤维增生 不增加治疗费用 连续给药治疗不增加日均治疗费用及住院总费用 耐受良好 7.周康,张凤奎等.中华血液学杂志,2016,37(3):205-209 Recombinant Human Thrombopoietin Treatment Promotes Hematopoiesis Recovery in Patients with Severe Aplastic Anemia Receiving Immunosuppressive Therapy Huaquan Wang ,Zonghong Shao, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293 研究设计 回顾性分析 患者特征 SAA 患者 给药方案 IST + rhTPO（40例） IST: r-ATG 5mg/kg/dx 5d CsA 全血谷浓度 200400 g/L rhTPO: 15000 U/d，皮下注射，3/周 血小板计数正常时停药（PLT100x109/L） 平均给药时间7.8个月（1.1-34个月） IST（同期对照，48例） 观察指标 疗效 安全性 11.Huaquan, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293 结果 1、rhTPO可促进骨髓巨核细胞恢复，治疗组3/6/9个月时的骨 髓巨核细胞数均高于对照组 2、rhTPO治疗可显著缩短SAA患者脱离血小板输注时间 3、rhTPO治疗可显著提高SAA患者6个月脱离红细胞输注比例 4、rhTPO治疗可促进红系恢复，显著提高SAA患者3个月时循 环网织红细胞比例 5、rhTPO不增加克隆性血液学转化及骨髓纤维化风险 11.Huaquan, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293 小 结 TPO能提高IST的有效率。 TPO能促进AA骨髓的恢复。 安全性良好 11.Huaquan, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293 总结 rhTPO可显著提高SAA患者IST治疗的有效率，且 连续给药方式疗效更佳。 rhTPO能有效促进AA患者的造血恢复，使SAA患 者获得更快更好的巨系和红系造血恢复。 rhTPO可缩短SAA患者脱离血小板输注时间。 rhTPO治疗安全性良好，患者易耐受。 推荐治疗方案： rhTPO 给药时机： 于IST治疗