免疫细胞与自身免疫病ppt课件

免疫细胞与自身免疫病 北京协和医院 赵丽丹 免疫系统 固有免疫 适应性免疫 免疫系统的构成 T细胞 PAMP/PRRs B细胞 物理屏障、滤过 树突状细胞DC NK细胞 吞噬细胞 其他：NKT/TB1 CTL 抗体 抗菌肽 补体激活 吞噬作用 溶菌酶 cytokine 激活补体 调理吞噬ADCC 穿孔素 颗粒酶 高效、 特异、 自身MHC 限制 Fas诱导凋亡 自身免疫病 免疫系统识别“自我”和“非我” 免疫耐受 免疫应答 病原清除移植排斥 自身反应性T/B细胞 自身抗体 免疫稳态 对自身组分的 持续免疫攻击 自身免疫病 可检出自身抗体 损伤和功能障碍 迁延、反复发作 转归与自身免疫反应强度相关 免疫抑制机制的缺陷 免疫抑制机制增强 移植耐受 肿瘤发生 DC dentrtic cell 专职的APC（摄取加工、 呈递Ag） 诱导和维持中枢、外周免 疫耐受（参与胸腺中T细 胞的阴性选择有关，并参 与调节T细胞的发育分化 ） 成熟DC高表达MHC-II和 共刺激分子B7、CD40， 能够刺激初始T细胞活化 和增殖 递呈抗原供B细胞识别， 通过体细胞突变发生亲和 力成熟。 DC固有免疫和适应性免疫的桥梁 DC in rheumatic disease RA的滑膜组织和滑液中含有丰富DC，在局部细 胞因子环境中发生表型和功能分化成熟，促进滑 膜炎症反应和T细胞免疫应答。 DC的状态可影响免疫激活和免疫抑制的平衡 tolerogenic DC vs immunogenic DC Immature DC mature DC T细胞在胸腺中的发育阳性选择和阴性选择 Auto-reactive T cell T细胞亚群及免疫效应 Treg subsets Development of Treg how Treg suppress immune response Treg in SLEopen for discussion Treg Tx Treg：数量或功能； 数量和功能无异常； 数量无异常，功能； CD4+CD25-Foxp3+：？ 一类regulatory T； classic T的储备池； 效应T？ Th17- IL-17 secreting T cells Th17 in rheumatic disease IL-17可作用于成骨细 胞诱导其表达RANKL ，RANKL与表达于破 骨细胞前体的RANK结 合促进后者分化为破 骨细胞，参与RA的骨 和软骨破坏。 CD4 IL-17 HC SLE 凋亡 阳性选择 阴性选择 受体编辑 克隆清除失能anergy 自身无反应克隆 B细胞的发育和选择 B细胞在风湿病中的免疫效应 活化的B细胞 1 抗原呈递,提供共刺激信 号，活化T细胞； 2 产生自身抗体，介导II型 、III型超敏反应； 3 调节其他免疫细胞如DC 4 产生的致炎性细胞因子： TNF-（肿瘤坏死因子） IL-6（白介素-6） Lymphotoxin（淋巴毒素） IFN-（ -干扰素） Anti-DNA Anti-SSA RA滑膜中的B淋巴细胞 RA关节滑膜可出现弥漫性或滤泡样淋巴细胞浸润，甚至可形成生发 中心，其中的B细胞可分化为浆细胞并产生RF。 B细胞在类风湿关节炎发病机制的作用 环节 B细胞在SLE发病机制中的作用 Summary of abnormal immune responses and immunoregulation in SLE T、B细胞是自身免疫病的靶细胞 CTLA4-Ig 商品名英文名成分用法适应症 益赛普Enbrel/Etanercept重组TNF-受体 融合蛋白 25mg 2/w，ihRA、AS、JIA、PsA 类克Remicade/inflixmab抗TNF-抗体3mg/kg iv ，0、2、 6w ，以后每8w 1次 RA、IBD 阿达木单抗Humira/Adalimumab抗TNF-抗体40mg/12w，ihRA、PsA、AS 阿那白滞素Anakinra/ KineretIL-1受体拮抗剂100mg ih qd RA、AOSD 托珠单抗Tocilizumab/Actemra 抗IL-6R单抗4mg8mg/kg 1/4wRA 阿巴西普Abatacept/ Orentia CTLA4-Ig融合蛋 白 RA 贝利单抗Belimumab/ LymphoStat-B 抗BAFF抗体SLE、RA 美罗华Rituximab抗CD20单抗375mg/m2, 1/34wSLE、RA（RF阳性） 生物制剂治疗推动发病机制的深入理解 Anti-CD20不同发育阶段B细胞的影响 Anti-CD20的作用机制 CD20的表达不调变（modulate）， 与抗体结合后不内化（internalize） 血循环中未发现游离的CD20分子。 Anti-CD20在RA的治疗 DANCER试验： Dose-Ranging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA REFLEX试验： Randomised Evaluation oF Long-term Efficacy of Rituximab in RA Anti-CD20（美罗华）为人鼠嵌合抗体； 机制为B细胞清除； 起效慢（6-8周)； 症状复发多与B细胞恢复相关，多出现于612月-加强治疗； 主张与MTX合用；注意与CsA，感染风险。 可用于DMARDs和/或抗TNF制剂失败的患者； RF阳性者效果可能优于RF阴性者。 DANCER BAFF：a novel member of TNF ligand family 19991999年年 *BAFF (B cell Activation Factor from the TNF Family) *BLyS (B Lymphocyte Stimulator) *TALL-1(TNF and Apoptosis Ligand-related Leukocyte- expressed Ligand 1) *THANK ( a TNF Homologue that Activates apoptosis，NF-B and c-Jun NH2-terminal Kinase ) *TNSF13B ( TNF-superfamily member 13B ) *zTNF4 *BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth. J Exp Med 1999. *TALL-1 is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitogens. J Leukoc Biol 1999. *Identification and characterization of a novel cytokine, THANK, a TNF homologue that activates apoptosis, nuclear factor-kappaB and c-Jun NH2-terminal kinase. J Biol Chem 1999. *BLyS: member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator. Science 1999. BAFF与其受体 BCMA: B cell maturation antigen BAFF-R: BAFF receptor, BR3 TACI: transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor David L. Vaux Clin Invest. 2002, 109:1718. Functions of BAFF： 调控B细胞成熟:B细胞向T2期分 化和/或T2期B细胞存活必需的信 号 促进Ig类别转换 辅助T细胞活化 参与自身免疫: 过表达时可使T2 期自身反应性B细胞逃逸阴性选择 ，导致多种自身免疫现象。 Role of BAFF in SLE mice model BAFF转基因小鼠B细胞增生、高丙球血症、循环 免疫复合物、高滴度抗dsDNA自身抗体、蛋白尿和免 疫复合物在肾脏沉积等狼疮样表现； 狼疮鼠模型MRL/Mp-lpr/lpr和NZB/W F1中，发病时 血清BAFF水平增高，与肾脏损害相关。 control BAFF Tg BAFF Tg control J Exp Me, 1999, 190(11): 16971710；Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97:3370-3375；Nature 2000, 404:995-999. BAFF antagonist in lupus mice model BR3-Fc treated Immunity, 2002,17(4):515-524； J Clin Invest，2006,116(3):724-734； control Background 人类CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治疗 Antagonist of BAFF in RA patients Phase 1：LymphoStat-B in SLE Patients 综述汇报 CTLA4-Ig融合蛋白是第一种抑制协同刺激信 号的生物制剂 Abatacept (CTLA4-Ig融合蛋白) Abatacept (CTLA4-Ig) 对RA的治疗作用 ATTAIN试验：Abatacept Trial in the Treatment of Anti-TNF Inadequate (RA) Responde