2011年nccn小细胞肺癌治疗指南 (广州)36384 ppt课件

2011小细胞肺癌NCCN指南热点解读 吉林省肿瘤医院 程颖 2011.8.21 广州 2010年CSCO年会 主要内容 n小细胞肺癌的分期及评估 n小细胞肺癌的手术治疗 n广泛期小细胞肺癌一线治疗 n小细胞肺癌二线治疗 n老年小细胞肺癌的治疗 美国退伍军人肺癌协会 ( Veterans Administration Lung Study Group, VALG ）分期 小细胞肺癌（SCLC）分期 AJCC/UICC TNM分期 2009年国际肺癌研究组织 更新了TNM分期 因SCLC生物学特性，诊断时多为、 期，故TNM分期应用少，多应用 VALG分期。 TNM分期在SCLC主要应用于 能手术的小部分患者（5%） n(1) 局限期：病变局限于一侧胸腔，且能够被纳入一个放疗治疗野内 ； n(2) 广泛期：超出一侧胸腔的病变，包括恶性胸腔积液或心包积液以 及血行转移； 分期中的争议 n小细胞肺癌VALG分期定义中对侧纵隔、锁骨上 淋巴结及同侧恶性胸腔积液分期有争议。 nNCCN指南中 将恶性胸腔积液、心包积液归为广泛期 对侧纵隔和同侧锁骨上淋巴结肿大通常 被划分为为局限期，对侧肺门和锁骨上淋巴结 肿大通常被归为为广泛期。 NCCN更新1：增加TNM分期 nTNM分期系统更新为第7版（2011.V1)。 n2009年IASLC制定第七版UICC肺癌TNM分期标准 ，有12620 SCLC 病人进入，不同分期的病人 预后和生存有明显差异，推荐SCLC应用TNM分 期。 nTNM分期更适用于 手术治疗患者 放疗技术的改进，对LD患者需精准N分期来 确定放射野。 局限期SCLC等同于：T any, N any, M0 除去多发肺结节 T3-4 。 广泛期SCLC等同于：T any, N any, M1a/b, 包括多发肺结节T3-4 。 IASLC的SCLC分期委员会建议 ： nTNM分期应用于SCLC及临床试验。 n进一步在分期研究中验证N分期与治疗与预后关系。 n为确定预后差异，建议胸腔积液、心包积液作细胞学 检查。 NCCN更新2：胸部/肝脏/肾上腺CT推荐增加了 只要条件允许即行静脉增强CT检查 n准确的分期检查包括： n病史、体格检查 n胸部、肝脏及肾上腺CT扫描、头部MRI（首选 ）或CT扫描、骨扫描 (如果已行PET检查可不 做)。 n只要条件允许即行静脉增强CT检查。 分期中胸腔积液的处理原则 n若胸腔积液量足够大胸片能够发现，建议进行胸 腔穿刺术。 n若积液量少无法在影像学引导下抽样时，或者满 足： 3次胸水细胞学检查癌细胞阴性； 胸水不呈血性且非渗出液； 临床判断胸水与肿瘤无直接相关； 分期时可忽略。 n如胸腔穿刺检查未见恶性细胞，则可考虑行胸腔 镜以进一步证实是否存在胸膜累及。 NCCN更新3:“纵隔镜/手术/外科/超声内镜 纵隔分期”更改为“病理纵隔分期” n经过标准的分期评估确定为临床期(T1-2,N0) 的SCLC患者可行外科切除术。 n术前所有患者应该纵隔分期来排除隐蔽的淋巴 结转移。 n病理纵隔分期包括：纵隔镜、纵隔切开术、支 气管内或是食管超声引导下活检和胸腔镜检查 。 支气管细针穿刺(TBNA)和超声 内镜引导下细针穿刺(EUS) 术前纵隔淋巴结的评估推荐： n创伤性较小支气管细针穿刺(TBNA)和超声内镜 引导下细针穿刺(EUS) 。 n当纵隔淋巴结直径1 cm时,TBNA的特异度为 99%,灵敏度为40%-80%,EUS的灵敏度高达96%。 SCLC的手术治疗 手术与SCLC治疗 60年代前：手术治疗为主，但疗效欠佳； 60年代： 否定了手术的地位； 70年代： 化疗+辅助放疗，手术仍持否定， 手术+化疗（后期）； 80年代：选择性手术、综合化疗、综合多学科 治疗模式。 n近年来多项研究显示包括外科治疗的多学科治 疗可改善患者生存期。 手术治疗局限期SCLC回顾性分析 一VA(Veterans administration)癌症注册中心 n从1995年到2008年，对8791名被诊断为局限期 小细胞肺癌患者进行分析。 n年龄、性别、种族、TNM分期、级别和接受治 疗种类来进行分组。 n未知的信息包括并发症、PS评分、化疗方案、 放疗剂量和死亡原因。 T. Tashi, I. T. Aldoss, W. Gonsalves, et al. ASCO 2011 Abs. 7021 患者一般情况 研究结果(1) I-III期SCLC的患者手术 均有获益 研究结果(2) 结论和疑问 n分析结论：手术治疗局限期小细胞肺癌在各期OS均 高于非手术治疗。 n疑问： 病理学回顾的可靠性？是否存在选择的偏移？ 无辅助化疗？年龄？并发症？PS评分差？ 病理学上的SCLC，但临床为类癌？(有必要进行 SCLC的病理学定义) nSCLC的手术治疗的地位和作用仍缺乏前瞻性研究数 据。 NCCN:SCLC手术治疗原则 n经临床分期超出T1-2,N0 的病人不能从手术中获益。 n术前须经标准的分期评估后手术（包括胸部和上腹部CT， 骨扫描，脑影像和PET）。 n手术前所有的病人进行病理纵隔分期，排除隐藏的淋巴结 。 n完全切除术（推荐叶切除术、纵隔淋巴结清扫或取样）后 的病人行术后化疗，没有淋巴结转移的病人可以仅仅行化 疗，有淋巴结转移的病人行术后化疗及同步纵隔放疗。 n基于PCI对于化放疗后缓解的病人DFS和OS的获益，推荐术 后病人在辅助化疗后行PCI. NCCN更新4: 外周低级别神经内分泌 可采用楔形切除术 n神经内分泌肿瘤的最主要类型是小细胞癌（SCLC） 、高级别神经内分泌癌（大细胞神经内分泌癌， LCNEC）、低级别神经内分泌癌（典型类癌，TC） 和中级别神经内分泌癌（不典型类癌，AC）。 n低级别神经内分泌癌在临床上表现为良性肿瘤 ,临 床症状不多见,预后好,5 年生存率达90 %以上。 广泛期SCLC的一线治疗 背 景 nSCLC患者初诊2/3为广泛期。 n若不治疗，中位生存期2个月。 n联合化疗为ES-SCLC的标准治疗。 n放疗广泛应用于ES-SCLC的姑息治疗。 n初始化疗缓解率60%，中位生存期9-11个月，2 年生存率5%。 广泛期SCLC化疗研究 nEP在20世纪80年代成为广泛期SCLC的标准方案 多项荟萃分析均提示EP方案可明显降低广泛期 SCLC患者死亡风险，延长生存期。 n为减少毒性，卡铂常代替顺铂-EC方案，多项研究显示两 种方案疗效相似，毒性不同。 n与常规治疗比较 增加新的药物 剂量强度化疗方案 维持治疗 交替无交叉耐药性化疗方案 目前的证据均未显示明显改善SCLC远期生存率。 铂类联合伊立替康成为广泛期 小细胞肺癌一线治疗可选方案 年N缓缓解率%生存级级毒性 ORCR中位生存 （月） 1年生 存率% 粒细细胞 下降 贫贫血血小板 下降 IP(JCOG9511 ） 200215484312.85865275 IP 2006331489.3353654 IC2008209178.53433515 IP(S0124) 20086715949.7393364 NCCN：广泛期SCLC化放疗原则 n4-6周期EP、EC、IP、IC。 n转移灶体积较小且经过系统治疗达到完全或部分 缓解的患者可考虑行序贯胸部放疗。 n经治疗后CR或接近CR的患者行PCI。（PS评分差或 精神心理功能受损的患者不推荐）（1类） SCLC的放疗 胸部放疗改善了LS-SCLC的预后 N=2140CTCT+RT 3y %8.9% 14.3% Pignon et al. N Engl J Med 1992; 327: 1618-24 n胸部放疗的实施需要对多个因素进行评估 化疗和放疗的时序（同时、序贯或交替） 放疗开始的时机（早或晚）、 放射野的范围（初始肿瘤体积或肿瘤缩小 后的缩野）。 放疗的剂量与分割。 局限期SCLC胸部放疗研究热点 在化疗第1或第2周期开始胸部放疗 N放疗的时间 PCI MST （月） 5y(%) Murray （1993） 308Day 22 (C) Day 106 (C) Yes Yes 21.2 16 20.0 11.0 Jeremic （1997） 103Day 1 (C) Day 43 (C) Yes Yes 34 26 30.0 15.0 Takada （2002） 228Day 2 (C) After cycle 4 (S) If CR or near CR 27.2 19.7 23.7 18.3 PS评分较好的患者，推荐同步放化疗。 NCCN更新5 :局限期SCLC的放疗 n增加了“如果放疗应用2次分割，至少两次分 割要间隔6小时利于正常组织修复。” n“放疗的靶区根据制定放疗计划时的CT扫描确 定,根据国际辐射单位与测量委员会（ICRU） 的定义,放疗剂量应根据不均一性进行校正。 ” n“三维适形放疗技术和IMRT首选，若应用IMRT ，需行四维成像以确保肿瘤移动少于1厘米。 ” 预防性脑照射（PCI） 60%的小细胞肺癌患者2-3年内发生脑转移； 预防性脑照射可使脑转移风险下降50%； PCI可使3年OS从15%升高到21%； PCI不同时合并全身化疗。 局限期SCLC的PCI治疗荟萃分析 2010年CSCO年会 Patients 987 (140 ED-SCLC) OS获益 +5% (95% CI: 1 -10%) 3 year survival 20 vs 15% 脑转移发生率 33 vs 59% Auperin et al. NEJM 1999 广泛期SCLC的PCI研究 化疗 （4-6周期） 无效 有效有效 随 机 n286 PCI 20-30GY in 5-12frations No PCI Slotman，et al，J Chin Oncol，2007：Abst4 5 weeks 4-6 weeks 广泛期SCLC的PCI研究 nPCI提高广泛期 SCLC生存期， 减少脑转移发 生率 DFS 总生存期 脑转移发生率 NCCN:PCI研究共识 无论是局限期还是广泛期且治疗后达到完全或部 分缓解的患者，都建议给予PCI治疗（1类建议） 。 PS评分差（3-4）或精神心理功能受损的患者不 推荐PCI治疗。 PCI的推荐剂量为25Gy分10次或者30Gy分10-15次 。 PCI不能与化疗同时进行，因为神经毒性会增加 。 疲乏、头痛及恶心呕吐为PCI常见的急性毒性反 应. PCI 潜在的神经毒性 n局限期患者由于生存时间较长，PCI潜在的慢 性神经毒性和生活质量受到关注。 n长期毒性包括：记忆力丧失、智力缺陷、痴呆 、共济失调（基于回顾性研究）。 n可能增加神经毒性的因素：副肿瘤综合症，衰 老，免疫功能障碍，放疗每次分割大于3Gy， 化疗同时给予PCI。 PCI治疗广泛期SCLC 健康相关生活质量和症状的影响 n治疗后缓解的广泛期SCLC(N=286)，随机分为PCI 组（N=143)和观察组（N=143） n健康相关生活质量（HRQOL）和症状是研究的次要 终点。 n欧洲癌症研究和治疗组织癌症患者生活质量问卷 调查QLQ C30和脑肿瘤生活质量问卷。 n包括6个指标：身体功能、疲乏、脱发、角色功能 、认知功能、情绪功能。 Slotman BJ.et al.JCO;2009,27(1): 78-84 (A)身体功能 (global health status) (B)脱发(hair loss) (C)疲乏(fatigue) (D) 角色功能(role functioning) (E) 认知功能 (cognitive functioning) (F) 情绪功能 (emotional functioning) Slotman BJ.et al.JCO;2009,27(1): 78-84 结 果 n3个月随访：无差别。 n长期随访：两组最大的区别是乏力和脱发。其 他功能影响无差别。 结论：推荐所有的缓解后的ED-SCLC应用PCI, 向患者告知可能出现的副反应。并对患者提供 临床和精神心理方面的支持。 Slotman BJ.et al.JCO;2009,27(1): 78-84 SCLC二线治疗 预测二线治疗有效性的因素 敏感 ： 难治 初始治疗疗效PR 缓解时间3个月 初始治疗无效 缓解时间3个月 对大部分药物和方案不敏感（10%） 有效率大约为25% 二线治疗原则 n化疗 n临床试验 n姑息对症治疗，包括对有症状部位的放疗。 对局部病灶伴有症状（如骨痛、阻塞性肺 不张或脑转移）的患者，放疗能够起到很好的 缓解作用 。 n若全身化疗不急需，脊髓压迫的患者在化 疗前可给予局部放疗。 n单纯化疗或者联合放疗对上腔静脉压迫的 患者都有疗效。 研究目的：在复发性SCLC患者中，比较托泊替 康和环磷酰胺、多柔比星和长春新碱（CAV）的 疗效和安全性。 von Pawel J, et al. J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):658-67. 和美新对照CAV试验设计 *现和美新推荐剂量为 1.25mg/m2 * 敏感疾病的定义为一线化疗完成后不小于3个月内复发 * 如果一线化疗完成后小于3个月内复发则为难治型疾病 * 本试验入组标准：对一线治疗敏感，完成一线方案治疗后不小于60天内出现疾病进展 * 和美新III期临床研究的界限为60天而不是3个月 von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999 Feb;17(2):658-67 一线治疗 60天后病情进展 n=211 随机分组 和美新组（n=107）： 1.5mg/m2/ 天，30分钟静脉输注（i.v.），连续 5天 CAV组（n=104）： 环磷酰胺 1000mg/m2，阿霉素 45mg/m2，长 春新碱 2mg，每个疗程的第1天使用 治疗时间：完全或部分缓解的患者继续接受治疗直到出现疾病金 、 进展，或不可耐受的毒性，或出现最佳缓解情况后6个疗 程 主要有效性指标：缓解率和缓解时间 和美新和CAV的生存曲线 * 每组的中位总中位生存时间为：和美新：25.0周（5.7个月）；CAV：24.7周（ 5.7个月） * 和美新组的6个月及1年生存率为46.7%和14.2% * CAV组的6个月及1年生存率为45.2%和14.4% von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al.Topotecan versus cyclophosphamide,doxorubicin,and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer.J Chin Oncol.1999;17:658-667. 和美新对照CAV不良事件 血液学毒性 n70%的和美新组患者发生了4度中性粒细胞减少，而CAV组患者 的发生率为72% 非血液学毒性 n两组发生率相似，最常见报告的非血液系统不良事件依次为食欲减 退、乏力和胃肠功能紊乱（如恶心、 呕吐和食欲减退） 1.von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al.Topotecan versus cyclophosphamide,doxorubicin,and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer.J Chin Oncol.1999;17:658-667. 和美新用于复发SCLC n和美新相对CAV三药，可明显改善呼吸困难、 疲劳、厌食、声音嘶哑和日常活动受限等疾病 相关症状 n不良事件两方案相近 nFDA及SFDA批准，NCCN推荐用于复发小细 胞肺癌 拓扑替康二线治疗SCLC的期临床试验 n更新6：广泛期一线方案删除 “环磷酰胺/多柔比星/长 春新碱（CAV）”三联方案。 n复发小细胞肺癌治疗确定拓扑替康给药途径为“静脉或口 服”。 SCLC二线化疗方案推荐（V2.2011NCCN指南 ） n 复发时间 2-3 个月,PS评分0-2： 异环磷酰胺，紫杉醇，多西他赛，吉西他滨，伊立 替康，拓扑替康。 n 复发时间 2-3个月到6个月: 拓扑替康口服或静注(1类)，伊立替康，吉西他滨 ，紫杉醇，多西他赛，口服依托泊苷,长春瑞滨，CAV。 复发时间 6个月：原方案。 氨柔比星对比拓扑替康作为SCLC二线化 疗的随机III期研究 入组标准 (n=637) l SCLC l 局限期或广泛期 l 敏感或难治性（一线 化疗结束后90天进 展或90天进展，且 对一线治疗有反应） l 化疗过1周期 l ECOG PS 0-1 氨柔比星IV 40mg/m2 D1-3, q3w (n=424) 拓扑替康IV 1.5mg/m2 D1-5，q3w (n=213) R 2:1 主要终点： l OS 次要终点 l ORR l RFS l TTP l QOL l 安全性 l Sparse PK 分层因素 敏感性vs .难治性 局限期vs. 广泛期 R. Jotte, J. Von Pawel, D. R. Spigel, et al. ASCO 2011 Abs. 7000 患者基线特征 氨柔比星 N=424 N(%) 拓扑替康 N=213 N(%) 年龄（中位） 范围 年龄65y 62 22-81 169(39.9) 61 30-81 74(34.7) 性别 男 女 244(57.5) 180(42.5) 127(59.6