2型糖尿病的口服降糖药物治疗新进展 ppt课件

2型糖尿病的口服降糖药 物治疗新进展 1 糖代谢分类 静脉血浆葡萄糖（mmol/L） 空腹血糖（FPG） 糖负荷后2小时血糖（2hPPG ） 正常血糖（NGR）130umol/L 以上,慢性心功能或肺功能不全,嗜酒者。 l妊娠期、感染、手术等应激情况或对此药 过敏者。 45 l 可减轻空腹及餐后高血糖，降低HBAIC1-2%， 与磺脲类作用相近。 l双胍类药物原发性失效约5-20%，继发性失效每 年5-10%。 l可降低VLDL胆固醇和甘油三脂，稍降低LDL胆 固醇及升高HDL胆固醇。 l不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻 度降低食欲有关。 四、双胍类药物作用评价（指二甲双胍 ） 46 五、双胍类降糖药物的选择与评价（1 ） l苯乙双胍（phenformin，降糖灵） 欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使 用（包括中国），价格低廉。 每日剂量不超过100mg，很少发生乳酸中 毒，老年患者每日剂量不超过75mg为益。 47 五、双胍类降糖药物的选择与评价（2 ） l二甲双胍（Metformin，美迪康、格华止 ） 口服由小肠吸收，2小时吸收高峰浓度。肠壁药 物浓度为血浆浓度的10-100倍。 肝、肾药物浓度为血浆浓度的 2倍，肝内不被代 谢，原形从肾排出，血浆半衰期 1.5-4.5小时。 从小剂量（250mg）开始，日服 2-3次，按需逐 渐调整剂量，最大剂量每日不超过 2000mg。 48 五、双胍类降糖药物的选择与评价（ 3 ） l双胍类药物原发性失效约5-20%，继发 性失效约每年5-10%。 l血乳酸 3mmol/L, 血肌酐 1.3mm/dl ，急性心机梗塞，心肺功能不全为停药 指征。 49 a-糖苷酶抑制剂 50 一、a-糖苷酶抑制剂的作用机制 la-糖苷酶包括：a-蔗糖酶、a-糊精酶、 麦芽糖酶、异麦芽糖酶等。 l其作用是催化寡糖水解生成葡萄糖；催 化蔗糖形成果糖和葡萄糖。 l小肠刷状缘的 a-糖苷酶被抑制后，造成 肠道葡萄糖吸收减慢，降低餐后高血糖 。 51 二、a-糖苷酶抑制剂的代谢途径 l口服后很少吸收，主要由肠道降解或以原形从 肠道排出。 l对B-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影响乳糖水 解生成半乳糖和葡萄糖。 l对a-糖苷酶的抑制是可逆的，不会引起碳水化 合物吸收 障碍。 52 -葡萄糖苷酶抑制剂类 使用要点： l延缓蔗糖、淀粉的吸收，对葡萄糖的吸收无影 响 l就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟服药降 低效果； l部分1型糖尿病患者可联合胰岛素和阿卡波糖 l单独使用时一般不发生低血糖 不良反应： l胃肠道反应53 三、a-糖苷酶抑制剂治疗的适应症 l2型糖尿病与磺脲类、双胍类、胰岛素联合应 用，可使血糖升高幅度降低，减少胰岛素的分 泌，减少降糖药及胰岛素的用量。 l1型糖尿病与其他联合应用，可使餐后早期高 血糖和 餐后后期低血糖的现象得以控制，类 似“少吃多餐”的作用。 l糖耐量异常（TGT）者，使用a-糖苷酶制剂可 使TGT逆转为NGT，减少或预防心血管的并 发症。 54 四、a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症 l有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（ 包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）。 l糖尿病合并急性并发症：感染、创伤、手术、 酮症酸中毒。 l肝、肾功能损害者。 l妊娠期和哺乳期。 l对此药呈过敏反应者。 l18岁以下糖尿病患者慎用。 55 五、a-糖苷酶制剂治疗须知 lAcarbose（拜糖平）与Voglbose（倍欣） ，前者对a-糖苷酶抑制剂作用强于后者。 l可显著降低餐后高血糖和轻度降低空腹血糖。 l不增高血清胰岛素水平；不增加体重，反而有 所降低。 l单独应用极少引起低血糖，一旦发生低血糖应 采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。 lHBAIC降低1-2% 56 胰岛素增敏剂 （insulin sensitizing agents） 57 一、胰岛素增敏剂的作用机制 l减少外周组织对胰岛素的抵抗。 l减少肝糖原的异生。 l持久外周组织胰岛素引起CluT-4介导的葡萄 糖摄取。 l激活PPARr（核转录因子），调控多种影响 糖代谢基因的转录。 58 二、胰岛素增敏剂治疗的适应症 l肥胖的2型糖尿病可以单独使用或与磺脲类、 胰岛素合用。 l可用于糖尿病的1级干预治疗。 l降低空腹血糖及餐后高血糖 l单独应用可降低HBAIC约1%，与其它降糖药 合用，HBAIC下降更多。 59 四、胰岛素增敏剂用药方法与选择 l目前有曲格列酮（Troglitrone）、Ciglitazone、 Pioglitazone 等，国产有艾汀（吡格列酮）。 l获FDA批准上市的有曲格列酮，此药半衰期约 为16-34小时，每日用药一次即可。 l开始剂量为200mg，按需逐渐增加，以每日 600mg为限。 l与食物可同时服用，可促进次药的吸收。 l与胰岛素合用时，应减少胰岛素用量，以避免 低血糖。 60 口服降糖药物噻唑烷二酮类（ TZD，格列酮类） l高选择性激活PPAR(过 氧化物酶增殖体激活受体 ) l促进肌肉组织胰岛素介导 的葡萄糖摄取 l促进脂肪合成，抑制脂解 不良反应： l头痛、乏力、腹泻 l部分患者的体重增加 l可引起水肿，加重充血性心力衰竭 l可引起贫血和红细胞减少 l女性病人骨折机率增加 潜在风险： l心血管死亡率增加？ lPPAR受体分布在体内非常广泛， TZD对这些组织的选择性尚不完全 清楚，是否存在其它风险尚不清楚 。 61 DPP-4酶抑制剂 62 DPP-4酶抑制剂(如：西格列汀)的作用机制 活性肠促胰岛激素 GLP-1和GIP释放 餐前及 餐后葡萄糖 水平 摄食 胰高血糖素 (GLP-1) 肝糖生成 胃肠道 DPP-4 酶 失活的 GLP-1 X 捷诺维 (DPP-4 inhibitor) 肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高 胰岛素 (GLP-1 GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide. 西格列汀可升高活性的肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用 Beta cells Alpha cells 外周组织对 葡萄的摄取 63 l全新作用机制 生理性降糖作用机制 葡萄糖水平依赖性血糖调节作用 l理想的临床疗效 显著改善血糖控制: HbA1c、FPG、PPG 显著改善胰岛素分泌和细胞功能 l良好的耐受性 无低血糖风险增加 无体重增加 无显著药物相互作用 不良反应轻微 l方便的给药方式 口服给药 一天一次 关于捷诺维(西格列汀) 64 捷诺维(西格列汀)简要处方信息 适应症 单药治疗 本品配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制 用法用量 本品单药治疗的推荐剂量为100 mg每日一次。本品可与或不与食物同服 肾功能不全的患者 轻度肾功能不全患者(肌酐清除率 CrCl 50 mL/min，相应的血清肌 酐水平大约为男性 1.7 mg/dL和女性 1.5 mg/dL)服用本品时，不 需要调整剂量 中度肾功能不全患者(肌酐清除率 CrCl 30至2mg/dL不建议用此药禁用 DPP-4抑制剂西格列汀 当30GFR60 45-60 30-45 15-30 透析 Zanchi A, et al. Swiss Med Wkly. 2012 epub 表示用药经验有限 减 量 减 量 减 量 减 量 减 量 2012年瑞士内分泌及糖尿病学会指南 瑞格列奈可在CKD患者中全程安全使用 67 2013年加拿大糖尿病学会指南 瑞格列奈可在CKD患者中全程安全使用 Canadian J Diabetes.2013,37(sup 1):s1-196 阿卡波糖 二甲双胍 利格列汀 沙格列汀 西格列汀 格列齐特/格列美脲 CKD分期 GFR 1 2 3 4 5 药物 90