乳腺癌her-2基因处于何种状态使用赫赛汀治疗

赫赛汀赫赛汀 注射用曲妥珠单抗注射用曲妥珠单抗 靶向靶向基因基因治疗治疗, , 提高患者生存提高患者生存 ! ! HER2HER2是什么是什么？ 1 = 基因拷贝数 2 = mRNA 转录 3 = 细胞表面受体蛋白表达 4 = 细胞外受体功能域释放 A = HER2 DNA B = HER2 mRNA C = HER2 receptor protein 正常扩增/过度表达 细胞核 细胞质 细胞膜 1 2 3 4 C B A 人体表皮生长因子受体人体表皮生长因子受体 HER2HER2阳性对治疗的意义阳性对治疗的意义 YYHER2HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！阳性的乳腺癌患者的生存率降低！ 中位生存期中位生存期 HER2 HER2 阳性阳性3 3 年年 HER2 HER2 阴性阴性67 67 年年 Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782 如何筛选适合赫赛汀如何筛选适合赫赛汀 治疗的患者？治疗的患者？ 赫赛汀赫赛汀 治疗治疗赫赛汀赫赛汀 治疗治疗 赫赛汀赫赛汀 治疗治疗 重新检测重新检测 FISHFISH 患者肿瘤标本患者肿瘤标本 赫赛汀赫赛汀 全球第一种延长全球第一种延长HER2HER2阳性阳性 转移性乳腺癌生存的人源化单抗转移性乳腺癌生存的人源化单抗 赫赛汀赫赛汀 ：靶向肿瘤基因的人源化单抗：靶向肿瘤基因的人源化单抗 X X 用于治疗用于治疗HER2HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌 X X 治疗结果治疗结果 X X 生存率提高达生存率提高达45%45% X X 疗效改善并持续疗效改善并持续 X X 维持生活质量维持生活质量 95% 95% 人源化人源化, 5% , 5% 鼠抗，具有高度亲和性鼠抗，具有高度亲和性 ( (K K d d =0.1nM) =0.1nM) 和和 特异性，特异性，显著降低免疫原性显著降低免疫原性( (HAMA)HAMA) HER2HER2过度表达过度表达 细胞细胞 赫赛汀赫赛汀 与 与 HER2HER2受体结合受体结合 生长信号被阻生长信号被阻 断断 抑制肿瘤细胞抑制肿瘤细胞 生长生长 赫赛汀赫赛汀 作用机理作用机理 赫赛汀赫赛汀 与过度表 与过度表 达达HER2HER2受体的细受体的细 胞表面结合胞表面结合 诱导诱导NKNK细胞和巨细胞和巨 噬细胞攻击肿瘤噬细胞攻击肿瘤 细胞细胞 NKNK细胞和巨噬细胞细胞和巨噬细胞 释放各种活性因子释放各种活性因子 溶解肿瘤细胞溶解肿瘤细胞 NK细胞 巨噬细胞 赫赛汀赫赛汀 作用机理作用机理 赫赛汀联合化疗增加抗肿瘤效果 去胸腺小鼠人乳腺癌移植瘤模型 Baselga J et al. Cancer Res 1998;58:282531Baselga J et al. Cancer Res 1998;58:282531 肿瘤体积 (cm3) 24 20 16 12 8 4 0 515253545515253545 时间 (天数)时间 (天数) 对照 赫赛汀 阿霉素紫杉醇 化疗 化疗 +赫赛汀 肿瘤体积 (cm3) 24 20 16 12 8 4 0 药代动力学药代动力学 Y半衰期 = 28.5 5.0天 Y血浆完全清除时间 = 体内完全清除药物时间需24周 (在赫赛汀用药后6月内使用蒽环类药物 时应注意心脏毒性) 时间（周数） 赫赛汀 (g/mL) 每周给药每3周给药 140 120 100 80 60 40 20 0 147 10 13 16 19 22 25 28 31 34 时间(周数) 赫赛汀 (g/mL) 140 120 100 80 60 40 20 0 147 10 13 16 19 22 25 28 31 34 赫赛汀每周和每3周给药血清浓度对比 赫赛汀赫赛汀 关键性临床介绍关键性临床介绍 赫赛汀关键性的临床试验 1.1.1992199219951995单药应用治疗单药应用治疗HER2HER2阳性的转移性乳腺癌阳性的转移性乳腺癌 2.2.1995199519981998与化疗药物联合应用治疗与化疗药物联合应用治疗HER2HER2阳性的转移性乳腺癌阳性的转移性乳腺癌 3.3.2001-20022001-2002中国注册临床：单药治疗中国注册临床：单药治疗HER2HER2阳性的转移性乳腺癌阳性的转移性乳腺癌 欧洲上市欧洲上市美国上市美国上市Phase III Phase III Phase II Phase II Phase I Phase I muMAbmuMAb 4D54D5 HER2HER2 clonedcloned 2000200019981998199519951993199319921992199019901985198520022002 中国上市中国上市 赫赛汀赫赛汀 单药治疗单药治疗HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌 研究设计：开放、单组、多中心临床研究研究设计：开放、单组、多中心临床研究 蒽环类化疗者 94% 紫杉醇化疗者 67% 放疗者 71% 内分泌治疗者 57% BM或 干细胞移植者 26% 进展期转移性乳腺癌 HER2阳性 IHC2+/3+ 均接受1-2个化疗方案无效 n=222 Cobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17(9):2639-48Cobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17(9):2639-48 Cobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17:263948Cobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17:263948 No. of responders (%) REC = Response Evaluation CommitteeREC = Response Evaluation Committee（独立疗效评价委员会）独立疗效评价委员会） ITT = intent to treatITT = intent to treat（意向治疗）意向治疗） 赫赛汀赫赛汀 单药治疗单药治疗HER2HER2阳性乳腺癌有效率阳性乳腺癌有效率 疾病进展时间 (n=222) 生存期 (n=222) 中位数 = 3.1 月 22% 病人病情稳定达 6 个月 中位数 = 13 月 概率 时间 (月) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 时间 (月) 概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 051015202530051015202530 Cobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17:263948Cobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17:263948 赫赛汀赫赛汀 单药治疗单药治疗HER2HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌 Cobleigh M A et al., J Clin Oncol, 1999,17, 263948Cobleigh M A et al., J Clin Oncol, 1999,17, 263948 X良好的单药治疗有效 率 X并具有持久的治疗反 应和良好的耐受性 赫赛汀单药治疗HER2阳性乳腺癌总结 赫赛汀赫赛汀 联合化疗联合化疗IIIIII期临床研究期临床研究 方案设计：开放、多中心随机对照临床研究方案设计：开放、多中心随机对照临床研究 入选病例入选病例（n=469n=469） 未用过蒽环类(AC) 用过蒽环类 赫赛汀+AC n=143 AC n=138 赫赛汀 +紫杉醇 n=92 紫杉醇 n=96 转移性乳腺癌转移性乳腺癌( (MBC)MBC) HER2HER2阳性阳性( (IHC2+/3+)IHC2+/3+) MBCMBC尚未化疗尚未化疗 可测量病灶可测量病灶 KPS60%KPS60% SlamonSlamon D et al. N D et al. N Engl Engl J Med 2001;344;78392 J Med 2001;344;78392 赫赛汀赫赛汀 联合化疗疗效总结联合化疗疗效总结 H + AC (n=143) AC (n=138) H + P (n=92) P (n=96) H + CT (n=235) CT (n=234) 中位 TTP (months) All 3+ 7.8* 8.1* 6.1 6.0 6.9* 7.1* 3.0 3.0 7.4* 7.8* 4.6 4.6 有效率 (%) 56* 60 42 42 41* 49 17 17 50* 56 32 31 中位缓解时间（月） 9.1* 9.3 6.7 5.9 10.5* 10.9 4.5 4.6 9.1* 10.0 6.1 5.6 中位 TTF (months) 7.2* 7.1 5.6 5.1 5.8* 6.7 2.9 2.8 6.9* 7.0 4.5 4.4 生存期（月） 26.8 31* 21.4 21 22.1 25 18.4 18 25.1* 29* 20.3 20 *p0.05 All: n=469 3+: n=349 H=赫赛汀 AC=蒽环类 P=紫杉醇 SlamonSlamon D et al. N D et al. N Engl Engl J Med 2001;344;78392 J Med 2001;344;78392 IHC3+ 乳腺癌患者总生存率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1825 时间 (月) H +P P 40% H+ CT CT p0.05 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 2029 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 时间 (月) 生存概率 45% 生存概率 SlamonSlamon D et al. N D et al. N Engl Engl J Med 2001;344;78392 J Med 2001;344;78392 赫赛汀赫赛汀 中国注册临床中国注册临床 Y目的 评价赫赛汀 在HER2 2+/3+转移性乳腺癌病 人的疗效和安全性 Y研究时间 X开始时间 2001年6月 X结束时间 2002年6月 X获得IDP时间2002年9月 赫赛汀赫赛汀 中国注册临床疗效总结中国注册临床疗效总结 肿瘤反应率参加中心总例数 CRPRPDSD 总体有效率 ITT (%) 北京 307 医院701511/7 医科院肿瘤医院301111/3 上海肿瘤医院 603303/6 天津肿瘤医院1121533/11 武汉同济医院401301/4 Total 312717529.03 (9/31) 赫赛汀赫赛汀 关键性的临床试验总结 关键性的临床试验总结 Y 联合化疗 (泰素 VS 泰素+ 赫赛汀) X中位TTP3.0 7.1 月 X有效率 17 49 % X总生存率18 25 月 Y 赫赛汀单药 (二线/三线用药) X18% 肿瘤反应率 X中位生存期 16.4 月/ 反应持续时间 9 月 Y 赫赛汀单药(一线用药) X35% 有效率 X中位生存期 24.4 月/ 反应持续时间 16 月 临床安全性 输液相关反应输液相关反应 Y注射相关发热和寒颤发生率40%，多为轻到中度 Y无常见化疗药物毒性反应如严重恶心、呕吐，也无脱发 、血液系统毒性 寒颤 发热 疼痛 乏力 恶心 呕吐 头痛 首次注射 后续注射 不良事件发生率（%） 所有不良反应事件所有不良反应事件 所有不良事件 (p0.05) 注: 注射相关反应在第二次及以后发生率5% 寒颤 发热 关节痛 失眠 腹泻 咳嗽 心动过速 意外受伤 H + P 轻度中度重度 P 患者 (%) 020406080100 患者 (%) 020406080100 H + P P SlamonSlamon D et al. N D et al. N Engl Engl J Med 2001;344;78392 J Med 2001;344;78392 心脏安全性心脏安全性 联合研究 H0648g 发生心衰患者人数 发生心衰的百分比 严重度分级 % I级 % II级 % III级 % IV级 % 未评估 H + AC (n = 143) 38 27% 6 3 7 9 2 AC (n = 135) 10 7% 2 1 1.5 1.5 1 H + P (n = 91) 11 12% 4 3 2 0 2 P (n = 95) 1 1% 0 0 0 1 0 赫赛汀赫赛汀 安全性总结安全性总结 Y心脏毒性 目前赫赛汀不应联合蒽环类药物化疗 Y严重输液相关反应 赫赛汀不推荐用于因晚期肿瘤并发症所至静 息时 呼吸困难患者 提高总体生存率提高总体生存率 延缓疾病进展时间延缓疾病进展时间 延长无病生存期延长无病生存期 延长治疗失败时间延长治疗失败时间 赫赛汀赫赛汀 的关键性临床总结 的关键性临床总结 赫赛汀在中国批准的适应症 YY治疗治疗HER2HER2过度表达的转移性乳腺癌，作为单过度表达的转移性乳腺癌，作为单 一药物治疗已接受过一个或多个化疗方案的一药物治疗已接受过一个或多个化疗方案的 转移性乳腺癌转移性乳腺癌 YY专利保护期至专利保护期至20162016年年 赫赛汀赫赛汀 用法用法 Y首剂 4mg/kg，90分钟内静脉滴注，观察2小 时 Y维持剂量 2mg/kg，每周一次，30分钟静脉滴注 Y疗程 用至疾病进展止 赫赛汀赫赛汀 溶液的配置 溶液的配置 YY以针筒抽取以针筒抽取2020mlml无菌注射用水注入冻晶粉末无菌注射用水注入冻晶粉末 瓶中，轻摇使粉末均匀溶解即可，请勿剧烈瓶中，轻摇使粉末均匀溶解即可，请勿剧烈 震荡。震荡。 YY用赫赛汀用赫赛汀 包装配送的无菌注射用水配置的溶包装配送