药用高分子ppt课件

*Guilin University of Technology1 1. 概述 2.高分子化药物 3. 药理活性高分子药物 4. 药物微胶囊 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology2 1 概述 1.1 药用高分子的由来与发展 我国是医药文明古国，中草药用于治疗生物体疾 病的历史十分悠久，天然药用高分子的使用要比西方 国家早得多。东汉张仲景（公元142219）在伤寒 论和金匮要略中记载的栓剂、洗剂、软膏剂、 糖浆剂及脏器制剂等十余种制剂中，首次记载了采用 动物胶汁、炼蜜和淀粉糊等天然高分子为多种制剂的 赋形剂，并且至今仍然沿用。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology3 早在公元前1500年开始，人们就开始有意识地利 用植物和动物治病。高分子化合物在医药中的应用虽 然也有相当长的历史，但早期使用的都是天然高分子 化合物，如树胶、动物胶、淀粉、葡萄糖、甚至动物 的尸体等。如今，尽管天然高分子药物在医药中仍占 有一定的地位，但无论从原料的来源、品种的多样化 以及药物本身的物理化学性质和药理作用等方面看， 都有一定的局限性，远远满足不了医疗卫生事业发展 的需要。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology4 近一个多世纪以来，通过有机合成的方法获得了 大量的低分子药物，为推动全球医疗事业起了巨大的 作用，在医学史上有着不可磨灭的贡献。但是，低分 子药物却同时存在着很大的副作用。此外，低分子药 物在生物体内新陈代谢速度快，半衰期短，易排泄， 因而在发病期间要频繁进药。过高的药剂浓度常常带 来过敏、急性中毒和其他副作用。另一方面，低分子 药物对进入体内指定的部位也缺乏选择性，这也是使 进药剂量增多、疗效较低的原因之一。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology5 在这种背景下，药用高分子的研究受到了人们的 重视。 高分子药物具有低毒、高效、缓释和长效等特 点。与生物体的相容性好，停留时间长。还可通过单 体的选择和共聚组分的变化，调节药物的释放速率， 达到提高药物的活性、降低毒性和副作用的目的。进 入人体后，可有效地到达症患部位。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology6 合成高分子药物的出现，不仅改进了某些传统药 物的不足之外，而且大大丰富了药物的品种，为攻克 那些严重威胁人类健康的疾病提供了新的手段。因此 以合成高分子药物取代或补充传统的低分子药物，已 成为药物学发展的重要方向之一。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology7 1.2 药用高分子的类型和基本性能 1.2.1 药用高分子的定义和类型 药用高分子的定义至今还不甚明确。在不少专 著中，将药用高分子按其应用目的不同分为药用辅助 材料和高分子药物两类。 药用辅助材料是指在药剂制品加工时所用的和 为改善药物使用性能而采用的高分子材料，例如稀释 剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、糖包衣、胶囊壳等。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology8 药用辅助材料本身并不具有药理作用，只是在 药品的制造和使用中起从属或辅助的作用。因此这 类高分子从严格意义上讲不属于功能高分子，但显 然属于特种高分子的范畴。 而高分子药物则不同，它依靠连接在聚合物分 子链上的药理活性基团或高分子本身的药理作用， 进入人体后，能与肌体组织发生生理反应，从而产 生医疗效果或预防性效果。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology9 除了上述两类药用高分子材料外，近年来还逐 渐形成了介于这二者之间的一类处于过渡态的高分 子化合物。这类材料虽然本身不具有药理作用，但 由于它的使用和存在却延长了药物的效用，为药物 的长效化、低毒化提供帮助。例如用于药物控制 释放的高分子材料。 本章将对高分子药物作较全面的介绍。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology10 1.2.2 高分子药物 一些水溶性高分子材料本身具有药理作用，可直 接作药物使用，这就是高分子药物。 按分子结构和制剂的形式，高分子药物可分为三 大类： (a) 高分子化的低分子药物 这类高分子药物亦称高分子载体药物，其药效部 分是低分子药物，以某种化学方式连接在高分子链上。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology11 (b) 本身具有药理活性的高分子药物 这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性， 它们相应的低分子模型化合物一般并无药理作用。 (c) 物理包埋的低分子药物 这类药物中，起药理活性作用的是低分子药物， 它们以物理的方式被包裹在高分子膜中，并通过高分 子材料逐渐释放。典型代表为药物微胶囊。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology12 1.2.3 药用高分子应具备的基本性能 由于药用高分子的使用对象是生物体，通过口服 或注射等方式进入消化系统、血液或体液循环系统， 因此必须具备一些基本的特性。对高分子药物的要求 包括： (1) 高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无 毒的，不会引起炎症和组织变异反应，没有致癌性； (2) 进入血液系统的药物，不会引起血栓； 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology13 (3) 具有水溶性或亲水性，能在生物体内水解下 有药理活性的基团。 (4) 能有效地到达病灶处，并在病灶处积累，保 持一定浓度。 (5) 对于口服的药剂，聚合物主链应不会水解， 以便高分子残骸能通过排泄系统被排出体外。如果 药物是导入循环系统的，为避免其在体内积累，聚 合物主链必须是易分解的，才能排出人体或被人体 所吸收。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology14 2 高分子化药物 2.1 低分子药物高分子化的优点 低分子药物分子中常含有氨基、羧基、羟基、 酯基等活性基团。它们是与高分子化合物结合的极 好反应点。低分子药物与高分子化合物结合后，起 医疗作用的仍然是低分子活性基团，高分子仅起了 骨架或载体的作用。但越来越多的事实表明，高分 子骨架并不是惰性的，它们对药理基团有着一定 的活化和促进作用。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology15 高分子载体药物进入人体后，药理作用通过体 液或生物酶的作用发挥出来。 高分子载体药物有以下优点：能控制药物缓慢 释放，使代谢减速、排泄减少、药性持久、疗效提 高；载体能把药物有选择地输送到体内确定部位， 并能识别变异细胞；稳定性好；释放后的载体高分 子是无毒的，不会在体内长时间积累，可排出体外 或水解后被人体吸收，因此副作用小。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology16 2.2 低分子药物与高分子的结合方式 林斯道夫（Ringsdorf）等提出，高分子载体药物 应具有图91那样的模型。 第九章 药用高分子 图91 高分子载体 药物的Ringsdorf模型 *Guilin University of Technology17 从图中可见，高分子载体药物中应包含四类基 团：药理活性基团、连接基团、输送用基团和使整 个高分子能溶解的基团。连接基团的作用是使低分 子药物与聚合物主链形成稳定的或暂时的结合，而 在体液和酶的作用下通过水解、离子交换或酶促反 应可使药物基团重新断裂下来。输送用基团是一些 与生物体某些性质有关的基团，如磺酰胺基团与酸 碱性有密切依赖关系，通过它可将药物分子有选择 地输送到特定的组织细胞中。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology18 可溶性基团，如羧酸盐、季铵盐、磷酸盐等的 引入可提高整个分子的亲水性，使之水溶。在某些 场合下，亦可适当引入烃类亲油性基团，以调节溶 解性。上述四类基团可通过共聚反应、嵌段反应、 接枝反应以及高分子化合物反应等方法结合到聚合 物主链上。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology19 高分子载体药物除了林斯道夫模型外，四类基团 还可以其他方式组合，得到分子形态各异的模型。例 如药理活性基团位于主链中的主链型和位于分子两端 的端基型等，它们通常是通过缩聚反应和活性聚合反 应获得的（见图92）。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology20 图92 端基型和主链型高分子载体药物模 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology21 2.3 高分子载体药物的研究和应用 药用高分子的研究工作是从高分子载体药物的 研究开始的。第一个高分子载体药物是1962年研究 成功的将青毒素与聚乙烯胺结合的产物。至今已研 制成功许多品种，目前在临床中实际应用的药用高 分子大多属于此类。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology22 碘酒曾经是一种最常用的外用杀菌剂，消毒效果 很好。但是由于它的刺激性和毒性较大，近年来日益 受到人们的冷落。如果将碘与聚乙烯吡咯烷酮结合， 可形成水溶性的络合物。 这种络合物在药理上与碘酒有同样的杀菌作用。 由于络合物中碘的释放速度缓慢，因此刺激性小，安 全性高，可用于皮肤，口腔和其他部位的消毒。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology23 青霉素是一种抗多种病菌的广谱抗菌素，应用十 分普遍。它具有易吸收，见效快的特点，但也有排泄 快的缺点。利用青霉素结构中的羧基、氨基与高分子 载体反应，可得到疗效长的高分子青霉素。例如将青 霉素与乙烯醇乙烯胺共聚物以酰胺键相结合，得到 水溶性的药物高分子。 这种高分子青霉素在人体内停留时间比低分子青 霉素长3040倍。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology24 第九章 药用高分子 乙烯醇乙烯胺共聚物载体青霉素 *Guilin University of Technology25 以乙烯基吡咯烷酮乙烯胺共聚物或乙烯基吡 咯烷酮丙烯酸共聚物作骨架，也得到水溶性高分 子青霉素，并具有更好的稳定性和药物长效性。而 且聚乙烯吡咯烷酮本身可作血液增量剂，与生物体 相容性良好。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology26 乙烯基吡咯烷酮乙烯胺共聚物载体青霉素 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology27 第九章 药用高分子 乙烯基吡咯烷酮丙烯酸共聚物载体青霉素 *Guilin University of Technology28 利用分子中羧基和胺基的缩聚反应，可制得药理 活性基团位于主链的聚青霉素。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology29 此外，青霉素在一定条件下还可发生开环聚合： 这种聚合物的分子量一般只能达到10003000， 其水解后的结构与原来青霉素结构不同，但实验结果 表明仍有良好的抗菌作用，且比低分子青毒素有更好 的持久性。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology30 维生素是人体生长和代谢所必须的微量有机物， 但所需量很小。按理说，人们每天食用的蔬菜、水 果、谷物中的维生素已足够维持肌体活动的需要。 但实际上，维生素并不易被人体吸收，其中大部分 在进入人体后又被排泄掉了，浪费很大。已经研制 了多种维生素与高分子化合物结合的产物，药效大 大提高。例如 VB1 中的羟基能顺利地与聚丙烯酸中 的羧基结合。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology31 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology32 同样，VC（抗坏血酸）中羟基与聚合物中的羧 基以酯的形式结合，也可得到含VC的聚合物。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology33 低分子抗癌药常常伴有恶心、脱发、全身不适等 不良反应。如将这些药物与高分子结合，可定向地将 药物输送到病灶处，为变异细胞所吸收，不会在全身 循环过久，从而避免了毒性作用。 在低分子抗癌药中，有很大部分是核酸碱类化合 物。现已将核酸碱类抗癌药大分子化。这些核酸碱类 聚合物具有 DNA或 RNA 的某些性质，可以被肿瘤细 胞所吸收，制止肿瘤细胞的复制，起到抗癌作用。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology34 用以制备核酸碱类聚合物的单体主要是尿嘧啶、 腺嘌呤的乙烯基衍生物，例如烷硫基嘌呤的烯烃衍生 物，5氟尿嘧啶的乙烯基衍生物等。 乙烯基尿嘧啶是最简单的尿嘧啶单体，能在引发 作用下聚合形成水溶性聚合物，它能像天然核酸那样 彼此间通过氢键缔合形成高分子络合物，有良好的抗 肿瘤作用。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology35 用甲基富马酰氯与5氟尿嘧啶（5Fu）反应得 到单体，均聚物和共聚物都具有抗肿瘤活性。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology36 从以上例子可见，许多低分子药物在高分子化后 仍能保持其原来的药效。在某些情况下，高分子骨架 还有活化和促进药理活性的作用。 但必须注意到，相反的情况也同样存在。在有些 情况下，低分子药物高分子化后，药效随高分子化而 降低，甚至消失。例如，著名的抗癌药 DL对（二 氯乙基）氨基苯丙氨酸在变成聚酰胺型聚合物后，完 全失去药效。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology37 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology38 将低分子药物高分子化是克服低分子药物的缺 点、提高药物疗效的一种有效方法。但至今为止成功 的例子并不很多。其中存在的问题是显而易见的。一 是可利用的高分子骨架有限，主要限于聚乙烯醇、聚 （甲基）丙烯酸酯、聚丙烯酰胺，纤维素衍生物等有 活性基团的聚合物。二是结构因素对药理作用的影响 尚不清楚，缺乏详尽的理论指导，造成很多药物高分 子化后失去药理作用。因此，在低分子药物高分子化 方面，还有许多工作要做。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology39 3 药理活性高分子药物 3.1 药理活性高分子药物的特点 药理活性高分子药物是真正意义上的高分子药 物。它们本身具有与人体生理组织作用的物理、化 学性质，从而能克服肌体的功能障碍，治愈人体组 织的病变，促进人体的康复和预防人体的疾病等。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology40 实际上，高分子药物的应用已有悠久的历史，如 激素、酶制剂、肝素、葡萄糖、驴皮胶等都是著名的 天然药理活性高分子。人工合成的药理活性高分子的 研究、开发和应用的历史不长，对许多高分子药物的 药理作用也尚不十分清楚。但是，由于生物体本身就 是由高分子化合物构成的，因此人们相信，作为药物 的高分子化合物，应该有可能比低分子药物更易为生 物体所接受。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology41 目前，药理活性高分子药物的研究工作主要从下 面三个方面展开： (1) 对已经用于临床的高分子药物，努力搞清其 药理作用。 (2) 根据已有低分子药物的功能，设计既保留功 能、又克服副作用的高分子药物。 (3) 开发新功能的药理活性高分子药物。 近年来，合成药理活性高分子药物的研究工作进 展很快，已有相当数量的品种进入商品市场。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology42 3. 2 药理活性高分子药物的研究和应用 低分子量的聚二甲基硅氧烷具有低的表面张力， 物理、化学性质稳定，具有很好的消泡作用，故广泛 用作工业消泡剂。由于它无毒，在人体内不会引起生 理反应，故亦被用作医用消泡剂，用于急性肺水肿和 肠胃胀气的治疗，国内外都有应用。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology43 聚乙烯N氧吡啶能溶于水中。注射其水溶液或 吸入其喷雾剂，对于治疗因大量吸入含游离二氧化硅 粉尘所引起的急性和慢性矽肺病有较好效果，并有较 好的预防效果。研究表明，只有当聚乙烯N氧吡啶 的分子量大于3万时才有较好的药理活性，其低聚物 以及其低分子模型化合物异丙基N氧吡啶却完全没 有药理活性。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology44 这可能是由于高分子量的聚乙烯N氧吡啶更容 易吸附在进入人体的二氧化硅粉尘上，避免了二氧化 硅与细胞成分的直接接触，从而起到治疗和预防矽肺 病的作用。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology45 肝素是生物体中的种多糖类化合物，分子结构 中含有SO3-，COO-，及NHSO3-等功能基团。 它与血液有良好的相容性，具有优异的抗凝血性能。 模拟它的化学结构，人工合成的含有这三种功能基团 的共聚物，同样具有很好的抗凝血性能。但对主链结 构、三种功能基团的比例等因素的影响作用，还有待 于进一步探讨。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology46 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology47 在生物体内，存在一种承担防御作用的蛋白质 干扰素。诱发生物体的干扰素，要比单纯使用外来 药物更能抵抗疾病的产生和发展。天然的多糖类化合 物对激发干扰素有良好作用。合成的阴离子聚合物就 是一类能诱发产生干扰素、激发产生广普免疫活性的 重要物质，具有免疫、抗病毒、抗肿瘤的作用。 在阴离子聚合物中，最引人注目的是由二乙烯基 醚与顺丁烯二酸酐共聚所得的吡喃共聚物。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology48 吡喃共聚物是一种干扰素诱发剂，相对分子质量具有广泛的生物活性。它能直接抑 制多种病毒的繁殖，有持续的抗肿瘤活性，可用于治 疗白血病、肉瘤，泡状口腔炎症、脑炎等。它还有良 好的抗血凝性，有促进肝中钚的排除的功能。 它的抗肿瘤活性与它能活化巨噬细胞有关。吡喃 共聚物的毒性比其他许多阴离子聚合物低得多，但用 于临床试验仍然偏高，因此，作为抗癌药物，仍有许 多研究工作要做。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology49 顺丁烯二酸酐与其它单体合成的各种共聚物的药 理活性差别很大，如顺丁烯二酸酐与苯乙烯的共聚物 完全无吡喃共聚物的功能。分子量的影响也很大，如 上述吡喃共聚物当相对分子质量低于5万时，药理活 性消失。吡喃共聚物诱发干扰素的活性不如天然的多 糖类化合物，但长效性和持续性则好得多。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology50 4 药物微胶囊 4.1 微胶囊和药物微胶囊的基本概念 微胶囊是指以高分子膜为外壳、其中包有被保护 或被密封的物质的微小包囊物。就像鱼肝油丸那样， 外面是一个明胶胶囊；里面是液态的鱼肝油。经过这 样处理，鱼肝油由液体变成了固体。事实上，世界上 第一个微胶囊专利也就是鱼肝油微胶囊。微胶囊的颗 粒直径要比传统的鱼肝油丸小得多，尺寸范围在零点 几微米至几千微米之间，一般为5200 m。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology51 微胶囊内被包裹的物质通常称为芯（core）、核 （nucleus）或填充物（fill）；外壁称为皮（skin）、 壳（shell）或保护膜（protecilve foil）。微胶囊中所 包裹的物质，可以是液体、固体粉末，也可是气体。 由于应用目的和制造工艺不同，微胶囊的大小、 形状可有很大变化，其包裹形式也有多种。常见的有 图93所示几种类型。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology52 图93 微胶囊的类型 第九章 药用高分子 单核 多核 多核，不规则外形 双璧微胶囊簇 含微胶囊之微胶囊 *Guilin University of Technology53 微胶囊可以改变一个物质的外形而不影响它的 内在性能。例如，一种液体物质经微胶囊化后就变 成了固体粉末，其外形完全发生了变化，但在微胶 囊内部还是液体，性质并不改变。但从另一意义上 讲，物质的微胶囊化可改变其性质，它可以使物质 分散成细小状态，经微胶囊化后，物质的颜色、比 重、溶解性、反应性、压敏性、热敏性、光敏性均 发生了变化。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology54 例如，一个比水重的物质可通过调节聚合物膜 的比重和包入空气而使它浮于水面上。 微胶囊的最大特点是可以控制释放内部的被包 裹物质，使其在某一瞬间释放出来或在一定时期内 逐渐释放出来。 瞬间释放是通过挤压、摩擦、熔融、溶解等作 用使外壳解体；逐惭释放则是通过芯材向壳体外逐 渐渗透或外壳逐渐溶解、降解而使芯材释放出来。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology55 微胶囊在工农业生产、日常生活中有十分广泛的 用途。例如，将无色染料包在微胶囊内，然后涂布在 酸性底基的纸上。书写时，压力将微胶囊压破，无色 染料遇酸而显色。这就是无碳复写纸的工作原理。 将环氧树脂的固化剂微胶囊化混于环氧树脂中， 可构成单组分环氧树脂粘合剂。粘合时，在外力作用 下，微胶囊外壳破裂，固化剂与环氧树脂相遇接触而 固化。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology56 把香料、驱蚊剂等的微胶囊混入内墙涂料中，依 靠微胶囊外壳聚合物的渗透作用将香料、驱蚊剂逐渐 释放出来，成为具有长效芳香、驱蚊作用的涂料。 把农药，化肥微胶囊化则可得长效缓释农药、化 肥。 其他还可举出许多有意义的应用例子。药物的微 胶囊化，就是微胶囊技术的一个重要应用领域。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology57 与普通的药物相比，药物微胶囊有不少优点。 药物被高分子膜包裹后，避免了药物与人体的直接 接触，药物只有通过对聚合物壁的渗透或聚合物膜 在人体内被浸蚀、溶解后才能逐渐释放出来。因此 能够延缓、控制药物释放速度，掩蔽药物的毒性、 刺激性、苦味等不良性质，提高药物的疗效。 经微胶囊化的药物，与空气隔绝，能有效防止 药物贮存过程中的氧化、吸潮、变色等不良反应， 增加贮存稳定性。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology58 4.2 用作药物微胶囊膜的高分子材料 可用作微胶囊膜的材料很多，有无机材料，也 有有机材料，但应用最普遍的是高分子材料。从理 论上讲，任何可成膜的高分子材料都可用于制备微 胶囊。但在实际应用时，要考虑芯材的物理、化学 性质，如溶解性、亲油亲水性等，因此，真正能用 作微胶囊膜的高分子材料并不是很多。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology59 作为药物微胶囊的包裹材料，除了应满足药用高 分子应具备的基本性能外，还应该对药物有良好的渗 透性，或能在人体中溶解或水解，使药物能以一定方 式释放出来。 目前已实际应用的药物微胶囊材料中，除了天然 的高聚物如骨胶、明胶、阿拉伯树胶、琼脂等和半合 成的高聚物如乙基纤维素、羧甲基纤维索、醋酸纤维 素等。应用较多的合成高聚物有聚葡萄糖酸、聚乳 酸、乳酸与氨基酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯与甲基 丙烯酸乙酯的共聚物等。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology60 选择药物微胶囊膜材料的工作是一项细致的工 作，除了考虑上述条件外，还要考虑其使用环境和使 用对象。例如，植入体内和注入血液、体液循环系统 的微胶囊要能被体液分解并吸收，而在消化系统中释 放的微胶囊，只要求药物能渗透即可，残余的聚合物 膜可通过排泄系统排出体外。 第九章 药用高分子 *Guilin University of Technology61 4.3 药物微胶囊的制备方法 药物的微胶囊化是将低分子药物通过物理方式与 高分子化合物结合的一种形式。通俗地说，微胶囊化 就是给分散得很细