临床医学专业adr讲座ppt课件

ADR/事件信息专题报告 药理教研室 岳兴如 讲课内容 药物不良反应概述 国内外几次重大药害事件举例（图 片展示） 抗感染药ADR及举例 常见中药注射剂ADR举例 ADR发生原因分析 ADR对策与思考 一、概述 ADR定义 ADR分类： A型 B型 C型 advererse drug reaction，ADR ADR定义： 我国药品不良反应监测管理办法规定 药品不良反应的定义是指合格药品在正常 用法用量下出现的与用药目的无关或意外 的有害反应。 包括副作用、毒性作用、后遗效应、变态 反应、特异质反应、依赖性、致畸、致癌 和致突变反应。 药物不良反应不包括药品质量、超量、用 药途径与方法不当等引起，与用药目的无 关或意外的有害反应。 ADR分类 药物不良反应的分类方法很多。一 般根据药物不良反应的临床表现与 药物药理作用的关系，把它们分为A 型、B型和C型。 A型（量变型异常） A型不良反应发生与药物的剂量有直 接关系，并随计量的增加而加重。 一般可以预测，发生率高，死亡率 低。 例如，镇静催眠药对中枢神经系统 的抑制性不良反应就属于A型不良反 应。 B型（质变型异常） B型不良反应与药物剂量无关，分为药物 异常性与病人异常性两种。 药物异常性包括药物有效成分的降解产物 、杂质、添加剂、脱色剂、增溶剂、稳定 剂、赋形剂、防腐剂等所引起的异常作用 ； 病人异常性包括高敏性体质、特异性遗传 体质，如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺 乏所致的溶血性贫血等。其特点是发生率 较低，但死亡率高，一般很难预测，常规 的毒理学筛选难以发现。 C型 C型 一般在长期用药后出现，潜伏 期较长，无明确时间关系，难预测 。影响因素复杂，如致癌作用、致 畸作用等。 9 A型与B型药物不良反应的特点及区分 * 世界上几次重大药害事件 1. 60年代震惊世界的“反应停事件” 畸形儿万余例 2. 30年代美磺胺酊剂引起肾功能衰竭 二 甘醇代替乙醇和糖 致107人死亡 3. 60年代末，日本的氯碘羟喹 致11000 多人亚急性脊髓视神经病失明，百余人死 亡 4. 经流行病学调查发现，600多名畸形女婴 的母亲在妊娠期均使用过孕激素（乙烯雌 酚）保胎有关。 反应停（反应停（沙利度胺）沙利度胺） “ “孕妇的理想选择孕妇的理想选择” ”？ 19571957年年1010月月1 1日日联邦德国一家制药公司将联邦德国一家制药公司将 反应停正式推向了市场。反应停正式推向了市场。 治疗癫痫治疗癫痫抗过敏抗过敏妊娠呕吐（镇静安妊娠呕吐（镇静安 眠）眠） 例例: :6060年代初，德国镇年代初，德国镇 静药沙利度胺（静药沙利度胺（ thalidomide,thalidomide,反应停反应停 ）作为控制母亲妊娠作为控制母亲妊娠 早期反应的治疗药物早期反应的治疗药物 ，造成胎儿短肢畸形，造成胎儿短肢畸形 （phocomeliaphocomelia）在欧在欧 洲的流行，社会为之洲的流行，社会为之 震惊。震惊。 被反应停夺去胳膊的孩子们被反应停夺去胳膊的孩子们 令人恐怖的副作用令人恐怖的副作用 19601960年年，欧洲地区畸形婴儿的出生率明显上升，欧洲地区畸形婴儿的出生率明显上升 。 19611961年年，澳大利亚，澳大利亚3 3名患儿的海豹样肢体畸形名患儿的海豹样肢体畸形 与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。 19611961年年1111月底月底将反应停从联邦德国市场上召回将反应停从联邦德国市场上召回 。 此时已经被销往全球此时已经被销往全球4646个国家个国家！此后陆续发！此后陆续发 现了现了1 1万到万到1.21.2万万名因母亲服用反应停而导致出名因母亲服用反应停而导致出 生缺陷的婴儿！其中，约生缺陷的婴儿！其中，约40004000名名患儿不到一岁患儿不到一岁 就夭折了。就夭折了。 我国严重药害事件举例 2006年欣费事件： 17 蝮蛇抗栓酶致出血 * 18 环丙沙星致双手剥脱性皮炎 * 19 环丙沙星和诺氟沙星 致过敏性紫癜 * 20 环丙沙星致光敏性皮炎 * 21 环丙沙星致皮下出血 * 药害危害 小药害频发，大药害不断 药害事件中国社会之痛 药害渐成社会稳定新隐患 二、抗感染药ADR及举例 抗感染药是人类在医药领域取得 的最伟大成就之一,对人类健康水平 的提高和生命安全的保障方面起到 了极其重要的作用，在临床治疗中 具有不可替代性，是人类健康和生 存的必要保证。但是随其不合理使 用日益严重，致使越来越多的致病 菌产生了耐药性，同时也增加了药 品不良事件的发生，给公众健康和 生命安全造成威胁。 目前，国家药品不良反应监测中心 病例报告数据库统计显示，抗感染 药不良事件报告比例接近总体报告 的50；头孢曲松钠不良事件报告 总数、严重报告数量在抗感染药中 均占较高比例，死亡病例报告数量 位居抗感染药首位。 鉴于临床应用的抗感染药物种类众 多，为了便于大家深入了解其临床 使用中可能存在的安全性隐患，选 取头孢曲松钠作为此类药品的代表 ，对其严重不良事件以及临床不合 理使用情况进行通报，旨在让医务 工作者，在临床使用头孢曲松钠等 抗感染药时注重科学性、合理性和 规范性，使这类药品的效益/风险最 大化。 例一：头孢曲松钠 头孢曲松钠为半合成的第三代头孢菌素， 通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用 。主要用于敏感的革兰阴性杆菌和部分敏 感的革兰阳性球菌所致的严重感染，因其 抗菌作用强，半衰期长, 疗效肯定, 临床广 泛用于呼吸道感染、败血症、腹腔感染、 肾盂肾炎、盆腔炎性疾病、骨关节感染、 皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。 头孢曲松钠通用名为注射用头孢曲松钠， 商品名为菌必治、罗氏芬、凯塞欣、泛生 舒复等，别名：头孢三嗪。 截至2007年6月30日，国家药品不良 反应监测中心（以下简称国家中心 ）病例报告数据库中共有不良反应/ 事件报告80余万份，其中有关头孢 曲松钠的病例报告为26000余份，占 整体报告数量的比例接近3，其中 严重病例报告1173例（含死亡病例 80例）。头孢曲松钠严重不良事件 主要表现为以下几个方面： 1、全身性损害，占严重不良事件的 59，表现为高热、双硫仑样反应 、过敏样反应，过敏性休克等。其 中过敏性休克415例（死亡30例）， 占严重病例报告总数的35。值得 注意的是，有10例严重过敏反应是 在皮试过程中发生的。 2、呼吸系统损害，占严重不良事件 的30，表现为呼吸困难、喉水肿 、哮喘发作、急性肺水肿、呼吸衰 竭等。 3、皮肤及其附件损害，占严重 不良事件的5，表现为皮疹型药疹 、剥脱性皮炎、多形性红斑、大疱 性表皮坏死松懈型药疹等。 4、心血管系统损害，占严重不良事 件的2，表现为心律失常、心力衰 竭、心跳骤停等。 5、其他还包括血液系统损害（表现 为血小板减少、溶血性贫血、全血 细胞减少、凝血障碍等）、中枢及 外周神经系统损害（表现为抽搐、 意识障碍、昏迷等）、泌尿系统损 害（表现为血尿、肾功能异常、肾 功能衰竭等）、胃肠系统损害（表 现为呕吐、腹痛、腹泻、大便潜血 等）等，占严重不良事件的4。 典型病例：患者，女性，37岁，原患疾病为上呼 吸道感染， 2005年5月17日20点静脉滴注头孢 曲松钠过程中，出现皮疹、恶心、呕吐、下腹疼 痛，四肢厥冷，皮肤呈花斑样。血压 50/30mmHg，脉细速，诊断为过敏性休克。即 停用头孢曲松钠，予肾上腺素1mg、地塞米松 10mg静脉注射并静脉补充液体扩充血容量，并 予碳酸氢钠纠正酸中毒，多巴胺升压，病情好转 不明显，再次给予肾上腺素1mg，地塞米松 10mg。2145分血压升至90/60mmHg。继续抗 休克治疗，血压升至100/70mmHg。转入抢救室 ，心电监护，2330分左右患者病情好转。 头孢曲松钠不合理用药情况 1、超适应症用药 典型病例：患者，女性，17岁，因胃肠型感冒来 院就诊，头孢曲松钠皮试阴性后，给予头孢曲松 钠2g，静脉滴注。用药至30mL时出现胸闷、气 促、紫绀、皮肤湿冷、意识模糊，脉搏细速，血 压测不到，双肺可闻及大量干湿性口罗音，心率 112次/分，心音低钝。立即停用头孢曲松钠，给 予肾上腺素0.5mg吸入、吸氧、肌注异丙嗪 25mg，未见明显缓解，随即静脉注射肾上腺素 0.5mg、地塞米松10mg、静脉滴注多巴胺40mg 、阿拉明20mg。10分钟后自觉症状好转，气促 减轻，紫绀消失，神志清楚，血压80/60mmHg ，肺部罗音减少。 头孢曲松钠不合理用药情况 2、儿童超剂量用药 头孢曲松钠药品说明书中明确提示 ，儿童静脉给药每日剂量为体重20- 80mg/kg。国家中心病例报告数据 库显示，部分儿童患者存在超剂量 使用的情况。 典型病例: 患儿，男性，4岁，体重11kg，因支 气管炎，给予头孢曲松钠2g、地塞米松 2mg加入5葡萄糖氯化钠250ml中静脉 点滴。1分钟后，患儿出现烦躁、流涕、 口吐白痰、口唇发绀，立即关闭输液，肌 注肾上腺素0.3mg、静脉推注地塞米松 10mg，吸入氧气，经再次注射肾上腺素 、人工呼吸、胸外心脏按摩等急救措施， 30分钟后，抢救无效，患儿死亡。 头孢曲松钠不合理用药情况 3、配伍禁忌用药 头孢曲松钠药品说明书中明确提示， 由于可能会产生药物间的不相溶性，不能 将本品与其他药物混合使用，需联合用药 时应分开使用。报告严重病例中存在头孢 曲松钠与其他药品混合静脉使用的问题。 其中以头孢曲松钠与地塞米松混合静脉使 用占大多数，其次是与利巴韦林等抗病毒 药物和/或中药注射剂混合静脉使用。少 数病例一次混合使用药品多达4种。 典型病例：患者，女性，60岁，因上呼吸 道感染，咳嗽，胸闷，全身疼痛去当地村 卫生所就诊，给予头孢曲松钠4g、地塞米 松5mg、利巴韦林600mg加入0.9氯化 钠注射液500ml中混合静脉滴注。约20分 钟后突感呼吸困难，心慌，胸闷, 四肢、 口唇紫绀，言语不清，神志恍惚，继而四 肢厥冷，心跳停止，立即给予肾上腺素、 多巴胺、西地兰等抗过敏、抗休克、强心 等治疗后，抢救8h无效，患者死亡。 头孢曲松钠不合理用药情况 4、禁忌症用药 头孢曲松钠说明书【禁忌】和【 注意事项】项中，已明确注明“本品 禁用于对头孢菌素过敏的病人” 。“ 使用本品前应详细询问患者过敏史 ，对于任何过敏体质患者均应慎用 本品。对青霉素过敏者可能会对本 品产生交叉过敏反应，应慎用” 。 典型病例：患者，女性，36岁，曾 因使用头孢曲松钠导致过敏性休克 抢救的病史。此次因“右眼角膜外伤 继发感染”给予头孢曲松钠2g加入5 葡萄糖氯化钠注射液中静脉滴注 。刚刚滴入后患者即出现恶心、欲 吐等不适症状，立即停止用药。给 予肾上腺素1mg肌注以及地塞米松 、苯海拉明肌注等抢救治疗，1小时 后因抢救无效，患者死亡。 头孢曲松钠不合理用药情况 5、用药期间饮酒 头孢曲松钠可影响乙醇代谢， 使血中乙酰醛浓度上升，出现双硫 仑样反应，表现为面部潮红、头痛 、眩晕、腹痛、恶心、呕吐、气促 、心率加快、血压降低、嗜睡、幻 觉等。故用药期间及停药后1周内应 避免饮酒，也应避免服含乙醇类的 药物、饮料或静脉输入含乙醇的药 物。 典型病例： 患者，男性，65岁，既往无头孢菌素 类药物过敏史，因急性尿路感染给予头孢 曲松钠2g加入0.9氯化钠250ml中静脉 滴注。患者于用药当天晚饭时饮酒，4小 时后出现周身奇痒、阴囊局部潮红、恶心 、嗜睡等双硫仑样反应。查体可见，患者 颜面潮红呈醉酒状，眼结膜充血。给予对 症治疗， 2小时后上述症状消失。 头孢曲松钠不合理用药情况 6、围手术期不合理用药 围手术期用药应遵守抗菌药 物临床应用指导原则。国家中心 病例报告数据库显示，头孢曲松钠 严重病例报告中围手术期用药的有 46例，主要存在用药时机选择不当 、高起点用药或无适应症用药、长 疗程用药等问题，并由此可能造成 严重不良事件的发生。 典型病例： 患者，男性，34岁，因肾结石行体外碎石术 后，给予头孢曲松钠2g加入葡萄糖氯化钠注射液 250ml中静脉点滴。滴注至10ml时，患者自觉心 悸、恶心、呕吐，紫绀，测血压80/50mmHg， 立即停止输液，给予吸氧、地塞米松10mg静脉 注射。10分钟后，患者出现呼吸困难、烦躁不安 、牙关紧闭，立即给予肾上腺素1mg、阿托品 1mg、地塞米松15mg静脉注射，多巴胺60mg 静脉滴注，异丙嗪25mg肌内注射，去甲肾上腺 素1mg静脉滴注，再次给予地塞米松15mg静脉 注射，经用药后上述症状稍缓解，转送重症监护 室进一步治疗。 7、新生儿高胆红素血症用药 头孢曲松钠说明书中明确提示， 头孢曲松钠可将胆红素从血清白蛋 白上置换下来，患有高胆红素血症 的新生儿（尤其是早产儿）可能发 展成核黄疸，应慎用或避免使用本 品。但国家中心病例报告数据库资 料显示，临床上存在新生儿高胆红 素血症使用头孢曲松钠的情况。 典型病例： 患儿，男性，9天，因新生儿高胆红素血症 给予头孢曲松钠0.3g加入生理盐水20ml、茵栀 黄10ml加入10葡萄糖注射液20ml以及维生素 C0.25g、维生素B625mg、ATP10mg、辅酶 A25U加入10葡萄糖60ml，静脉滴注，每天一 次。第三天上午830，患儿出现发热、呼吸急促 ，查体：体温38.4,呼吸72次/分，面色黄染， 口周青紫，双肺呼吸音粗，未闻及口罗音，心率 :190次/分，律齐，心音有力，无杂音，腹平坦 ，肝脾无肿大。给予物理降温。 1145，患儿出现反应差，皮肤湿冷，面 色发灰，前囟门凹陷，呼吸36次/分，双 肺呼吸音粗，未闻及罗音，心率120次/分 。立即给予氟美松1mg静脉注射、吸氧， 急查血离子，无电解质紊乱。患儿病情无 缓解。1245分出现呼吸表浅，反应差， 皮肤湿冷，急予多巴胺0.9mg加入10葡 萄糖20ml、纳络酮0.2mg加入10葡萄 糖20ml，静脉点滴。1255分患儿呼吸停 止，心率降至20次/分，经抢救无效，于 1410分宣告临床死亡。 相关建议： 1、临床医务人员严格掌 握头孢曲松钠适应症，用药 前询问过敏史，有过敏体质 者慎用，有青霉素严重过敏 史者避免使用，有头孢菌素 类抗生素过敏史者禁用，并 在临床用药过程中加强监护 。 相关建议： 2、使用本品时停用一切含 钙制剂，尤其是不能将头孢 曲松钠溶于复方氯化钠、复 方乳酸钠、葡萄糖酸钙等含 钙溶液中，也不能在短时间 内（48小时内）使用含钙的 药物。同时注意应在药品配 制后立刻使用。 相关建议： 3、建议医护人员关注头 孢曲松钠临床合理用药问题 ，严格按照药品说明书使用 ，避免超适应症用药、配伍 禁忌用药，规范围手术期用 药等，保障公众用药安全。 。 相关建议： 4、建议相关部门加强对 抗菌药物合理用药的宣传与 监督，加强对医疗机构工作 人员（尤其是基层医疗机构 工作人员）临床用药监护知 识和急救知识的培训，树立 合理应用抗感染药物的意识 和观念 例二：左氧氟沙星严重的ADR 左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋体， 属第三代喹诺酮类药物。本品具有 抗菌谱广，抗菌作用强的特点，对 革兰氏阴性菌具有较强的抗菌活性 ，对革兰氏阳性菌和军团菌、支原 体、衣原体有良好的抗菌作用，但 对厌氧菌和肠球菌的作用较差。 左氧氟沙星注射剂包括左氧氟沙星及其乳 酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐注射制剂，剂型 包括粉针剂、小容量注射液、大容量注射 液。 在国家药品不良反应监测中心病例报告数 据库中，与左氧氟沙星注射剂相关的严重 病例报告在喹诺酮类品种中较为突出。严 重不良反应/事件以全身性损害、中枢及 外周神经系统损害、皮肤及其附件损害、 呼吸系统损害、胃肠系统损害为主，其中 过敏反应问题较为典型。 1、严重病例的临床表现 各系统不良反应/事件表现如下：全身性损 害主要表现为过敏性休克、过敏样反应、寒战、 高热等，其中过敏性休克、过敏样反应分别占严 重病例的27.8%、12.7%；中枢及外周神经系统 损害主要表现为抽搐、癫痫大发作、意识模糊、 精神异常、谵妄等；皮肤及其附件损害主要表现 为皮疹、多形性红斑型药疹等；呼吸系统损害主 要表现为呼吸困难、喉水肿、呼吸抑制等；其他 损害主要表现为肝功能异常（占严重病例的 4.4%）、肾功能异常、血尿、紫绀、白细胞减 少、血小板减少、血糖异常、呕吐、腹泻等。 2、过敏反应情况 左氧氟沙星注射剂病例报告中 ，过敏反应问题较为突出, 临床主要 表现为：过敏性休克、过敏样反应 、呼吸困难、多形性红斑型药疹、 喉水肿等。 3、不合理用药现象分析 A药物相互作用。左氧氟沙星注射 剂说明书提示，左氧氟沙星应避免 与茶碱同时使用，如确需同时应用 ，应监测茶碱的血药浓度以调整其 剂量。而国家中心数据库中存在多 例与氨茶碱合用的病例报告，但并 未监测血药浓度调整剂量。 B儿童用药问题。左氧氟沙星注 射剂说明书中明确提示18岁以下患 者禁用，抗菌药物临床应用指导 原则喹诺酮类抗菌药物注意事项 中提示“18岁以下未成年患者避免使 用本类药物。”但是在国家中心数据 库中不乏18岁以下患者应用左氧氟 沙星注射剂且引起严重不良事件的 病例报告。 C多种抗菌药物联合应用。抗菌 药物临床应用指导原则指出抗菌 药物的联合应用要有明确指征，单 一药物可有效治疗的感染，不需联 合用药。在国家中心数据库明确标 注联合用药的病例中，有15%以上 病例联合应用头孢曲松钠、阿奇霉 素、青霉素等广谱抗菌药物。 相关建议： 同例一的1、3、4. 另有头孢拉定、头孢派酮、加替沙 星、克林霉素等ADR报道亦较多。 三、中药注射剂的ADR举例 中药注射剂的给药途径 1静脉注射：有静脉推注与静脉滴注两种形式 。前者用量小，一般550m1，后者用量大，多至数千毫 升 2肌内注射：肌内注射量一般为15ml 3穴位注射：如复方当归注射液小剂量穴位注 射，对各种急慢性劳损、关节疼痛等具有一定的疗效。 4病位注射：如银黄注射液注射于眼部，治疗 病毒性结膜炎等。 中药注射剂的优势与特点 1起效迅速，作用可靠 注射剂中的药物成分以液体状 态注入人体组织，血管或器官内， 快速分布于靶组织或受体，作用迅 速，尤其是静脉注射，药液直接进 入循环系统，避免吸收过程，适于 危重病症抢救之用。 （一）中药注射剂的优势与特 点 2不宜口服的药物可用 由于注射剂不经胃肠道给药，避免了 肝脏的首过作用，具有较高的生物利用度 ，因此剂量准确，作用可靠。如丹参常用 量口服治疗心绞痛效果并不明显，而制成 注射剂静脉注射，则有明显效果。某些药 物由于本身的性质，有的不易被胃肠道吸 收，有的具有刺激性，有的易在消化道失 活。如某些动物药提取的有效成分为多肽 ，口服存在胃肠道失活和难以通过生物膜 吸收等问题，如制成注射剂静脉注射，则 具有可靠的药效。 中药注射剂的优势与特点 3不宜口服给药的患者可用 患者处于神昏、抽搐、惊厥等 状态或存在消化系统障碍均不能口 服给药。在这种情况下， 采用注射 剂是有效的给药途径。如清开灵注 射剂用于流行性乙型脑炎、重症肺 炎引起的高热、昏迷等，均有较好 的疗效。 中药注射剂的优势与特点 4可行穴位注射 穴位注射体现了中医药的特点 ，应用中药注射剂进行穴位注射， 有助于某些特定疾病的快速治疗。 如：当归注射液 中药注射剂的优势与特点 正是由于以上这些优势，使得近些 年来中药注射剂的销量及市场占有 率呈现较高的增长。 据报道，2005年我国21个省市的 1412家医院中，中成药采购金额排 名前20位的品种里，中药注射剂占 16种。 中药注射剂的优势与特点小结 一些有识之士认为，中药注射剂是 我国制药企业未来开拓国际市场颇 具潜在优势的项目。 此外，一些欧美企业和科研院所也 正在纷纷开展中药注射剂的研究。 可以说，作为我国的特色制剂形式 ，中药注射剂正在一步步走向世界 。但ADR问题也日益严重，若不重 视有可能会扼杀它的发展。 （二）典型中药注射剂ADR举 例 笔者以我国权威的药品不良反应信 息渠道国家药品不良反应信 息通报中的信息为例，对常见典 型中药注射剂不良反应做一简明介 绍。 近年来，中药注射剂不良反应报道 数量急剧增多，其安全性已引起国 内医药界的广泛关注。 2005年国家药品不良反应监测中心 收到不良反应报告173万份，其中 中药注射剂引起的不良反应占中药 不良反应总数75。 国家食品药品监督管理局公布的前 十一期药品不良反应信息通报 涉及的中药注射剂品种达8种之多， 分别是清开灵注射剂、双黄连注射 剂、葛根素注射液、穿琥宁注射剂 、鱼腥草注射液、参麦注射液、莪 术油注射液和莲必治注射液，占通 报品种总数的21，占通报中药品 种总数的66。 中药注射剂不良反应不仅数量多， 而且危害性大，如莲必治注射液引 起的急性肾衰竭、葛根素注射液引 起的急性血管内溶血，以及鱼腥草 、双黄连、清开灵、莪术油注射剂 引起的过敏性休克等均具有较严重 的临床表现和较高的死亡率。 特别是2006年上半年，鱼腥草注射 剂引起的严重过敏反应导致数十名 患者死亡，国家食品药品监督管理 局采取了果断而严厉的措施，暂停 了7种鱼腥草系列注射剂的使用，使 人们对中药注射剂的安全性空前关 注。 例1清开灵注射液的ADR 1.1 清开灵注射剂组方 由胆酸、珍珠母（粉）、猪去氧胆酸 、栀子、水牛角（粉）、板蓝根、黄芩苷 和金银花制备的中药复方制剂。 1.2 功效及主治 具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍 的功效；临床用于急性肝炎，上呼吸道感 染，肺炎，脑血栓形成，脑出血上述证候 者的治疗。清开灵注射剂包括注射液和冻干 粉。 1.3清开灵注射剂严重病例的临床表现 全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏 样反应、寒战、高热等，其中过敏性休克 占严重不良反应表现的23%，多数患者治 愈，少数患者抢救无效死亡。 呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、 紫绀、喉水肿、支气管痉挛等. 1.4神经系统损害 神经系统损害主要表现为抽搐 、惊厥、昏迷、四肢麻痹、四肢痉 挛、嗜睡、意识障碍等. 1.5心血管系统损害 心血管系统损害主要表现为低 血压、心脏停搏、突发性早搏、心 力衰竭等。 1.6其他损害 包括呕吐、腹泻、溃疡性口炎 、呕血、血管神经性水肿、肾功能 衰竭、肾功能异常、血尿、尿失禁 、溶血等。另外皮肤损害主要表现 为大疱性药疹、大疱表皮松懈型药 疹、剥脱性皮炎等； 清开灵注射剂死亡病例报告分析 81%的患者存在合并用药情况，8%存在 多种药品混合静脉滴注的情况；合并用药 品种在1-6种之间，主要为利巴韦林、头 孢噻肟钠、地塞米松、林可霉素、双黄连 注射剂、头孢曲松钠、头孢唑啉钠、左氧 氟沙星、阿奇霉素、青霉素、庆大霉素、 氨茶碱、阿米卡星等。死亡主要原因为过 敏性休克、多脏器功能衰竭、猝死、急性 左心衰等；除药品因素外，不排除原患疾 病进展、合并用药、混合配伍、过敏体质 、救治不及时或不当等因素。 典型病例 患者，男，26岁，因上呼吸道感染就诊， 给予5%葡萄糖氯化钠注射液250ml、克 林霉素0.6g、利巴韦林0.5g 和5%葡萄糖 注射液250 ml、清开灵注射液20ml静脉 滴注，滴速50滴/分。第一组液体完毕后 ，继续静脉滴注清开灵注射液3分钟时， 患者出现胸闷、恶心、呼吸困难，随即意 识丧失；血压30/10mmHg，脉搏110次/ 分，呼吸30次/分；立即停药予吸氧，并 给予血管活性药物、糖皮质激素等药物治 疗，12分钟后患者恢复意识，血压 80/50mmHg，脉搏96次/分，呼吸22次/ 分，继续抢救治疗，2日后痊愈出院。 清开灵注射剂不合理用药现象 分析 a配伍禁忌用药 将多种药物混合配伍或存在配伍禁忌的药品 先后使用同一输液器滴注，没有其他液体间隔。 典型病例：患儿，男，1岁，因急性扁桃体 炎给予5葡萄糖注射液250ml、清开灵注射液 10ml、头孢唑林钠0.5克静脉滴注， 15滴/分。 静滴液体量约20毫升时，患儿突然出现口唇紫绀 、口吐粉红色、白色混合泡沫痰,呼吸急促，点 头样呼吸；体温39、心率210次/分、呼吸50次 /分，双肺呼吸音粗，可闻及大量湿性罗音，立 即停药，给予强心、利尿、持续高流量给氧、醒 脑等抢救措施，19小时后经抢救无效死亡。 清开灵注射剂不合理用药现象 分析 b.儿童用药问题 死亡病例中，27%的患者为14岁以下儿童 ，多数患儿存在多组液体、多种药品混合滴注的 现象，输液量较大，其中2例为左心衰抢救无效 死亡，可能与输液量大、输液速度快有关。 典型病例：患儿，男，2岁，体重10kg，因 感冒、发热给予0.9%氯化钠250ml、头孢噻肟钠 0.5g，5%葡萄糖100ml、炎琥宁80mg和5%葡 萄糖250ml+清开灵注射液10ml静脉滴注。静脉 滴注清开灵注射液30分钟（约80ml）后患儿出 现畏寒、寒颤、面色苍白、四肢痉挛、神志清。 立即停药，静脉注射地塞米松5mg未见好转，转 送上级医院。到达上级医院（此时距开始用药时 间2小时20分钟）时患儿全身抽搐、口唇发绀、 面色青紫、随即呼吸、心跳停止，经抢救无效死 亡。 清开灵注射剂不合理用药现象 分析 c.过敏体质用药 部分患者存在过敏体质，或既往有药 物过敏史，使用清开灵注射剂后发生严重 过敏反应。 典型病例：患者，男，61岁，对磺胺 类等药物过敏。因发热予以复方氨林巴比 妥2ml肌肉注射，0.9%氯化钠注射液 100ml、头孢呋辛1.5g和5%葡萄糖注射 液250ml、清开灵30ml静脉滴注，数分钟 后出现胸闷、濒死感，随后全身皮疹、腹 痛、腹泻，血压90/60mmHg，心率90次/ 分。立即停药，给予糖皮质激素静脉滴注 后逐渐好转。 清开灵注射剂不合理用药现象 分析 d.超适应症用药 11%的病例存在明显超适应症用药现 象，如用于高血压或心脏病、子宫肌瘤等 。 典型病例：患者，女，59岁，因子宫 肌瘤给予5%葡萄糖注射液250ml、清开 灵注射液40ml静脉滴注，用药过程中突 然出现全身皮肤瘙痒、血压下降、呼吸困 难。立即停药，给予吸氧，血管活性药物 和糖皮质激素类药物治疗后，症状逐渐缓 解。 清开灵注射剂不合理用药相关 建议 A.充分了解清开灵注射剂的功能主 治 b.用药前仔细询问患者的过敏史 C.严格按照说明书规定的用法用量 给药 d清开灵注射剂应单独使用 例2鱼腥草注射液的不良反应 2.1 组方 2.2 功效：清热解毒，利尿消肿 。 2.3 用途：肺炎，肺脓疡，热 痢，疟疾，水肿，淋病，白带， 痈肿。 鱼腥草注射液临床上用于清热、解 毒、利湿。截止2003年第一季度， 国家药品不良反应监测中心数据库 中有关鱼腥草注射液引起的不良反 应病例报告共272例，以过敏反应和 输液反应为主，其中严重不良反应 有过敏性休克12例、呼吸困难40例 。典型病例如下： 一女性患者，15岁，因上呼吸道 感染给予鱼腥草注射液100ml静脉滴 注。静脉滴注约10分钟，患者出现 烦躁不安、面色苍白、血压80 50mmHg。立即停药，经静脉推注 地塞米松，10分钟后症状缓解，血 压升至10570mmHg。 有关资料表明鱼腥草注射液可能引 起严重的不良反应。为防止其严重 不良反应的重复发生，临床应用时 务必加强用药监护，并严格按照本 品适应证范围使用，；对有药物过 敏史或过敏体质的患者应避免使用 ，静脉输注时不与其他药品混合使 用，并避免快速输注。 例3双黄连注射液的不良反应 3.1 组方： 金银花、黄芩、连翘制备而 成的中药复方注射剂。 3.2 功效：清热解毒、轻宣透邪、疏 风解表。 3.3 用途：外感风热所致的发热、咳 嗽、咽痛、上呼吸道感染、轻型肺 炎、急性扁桃体炎等证候。 近年来，国家药品不良反应监测中 心陆续收到了本品的不良反应病例 报告和文献报道，双黄连注射剂的 不良反应以过敏反应和输液反应为 主，其中包括严重过敏性休克23例 、呼吸困难4例、剥脱性皮炎1例。 过敏性休克患者中有2例经抢救无效 死亡。典型病例如下： 一男性患者，45岁，患有肥厚阻塞性心肌 病，因上感，给予10葡萄糖注射液 250ml加入双黄连369静脉滴注，约输 150ml时，患者出现耳后及前胸皮肤瘙痒 ，喉头梗阻感，停止输液5分钟后全身出 现红色皮疹、呼吸困难、大汗、血压未测 及，双肺可闻及哮鸣音。经静脉推注地塞 米松，皮下注射肾上腺素后，3小时症状 逐渐消失。改用青霉素注射无不良反应。 有关双黄连注射剂不良反应资料表 明双黄连注射液能引起过敏反应等 严重不良反应，临床应用时务必加 强用药监护。应严格按照本品适应 证范围使用，对有药物过敏史或过 敏体质的患者、年老体弱者、心肺 严重疾患者应避免使用。静脉输注 不应与其他药品混合配制，并避免 快速输注，以防止严重不良反应的 发生。 例4葛根素注射液的不良反应 4.1 化学名称为：8-D-葡萄吡喃糖-4,7- 二羟基异黄酮（由豆科植物野葛或甘葛藤 根中提出的一种黄酮苷）。 4.2 作用：松弛血管平滑肌，冠脉血管尤 为明显。 4.3 用途：可用于辅助治疗冠心病、心绞 痛、心肌梗死、视网膜动、静脉阻塞、突 发性耳聋及缺血性脑血管病等。 葛根素注射液的化学名为4，7一二羟基， 8一pD葡萄糖异黄酮，具有活血化瘀、 改善微循环作用，能够扩张冠状动脉和脑 血管，在临床上用于扩张血管。国家药品 不良反应监测中心数据库中，有关本品的 可疑不良反应主要表现为各种类型的过敏 反应，其中皮疹47例、过敏性哮喘l例、 全身性过敏反应包括过敏性休克7例，此 外还有葛根素注射液引起的溶血性贫血8 例，其中1例死亡。典型病例如下： 一男性患者，72岁，因脑动脉硬化、脑梗死于 1999年1月11日入院治疗。12日开始给予葛根素 注射液500mg，每日1次，静脉点滴。1月23日 停药3天。1月26日继续给药，用法用量同前。 从2月2日开始，患者自诉乏力，头晕加重，食欲 差，小便浓茶样。查体：皮肤、巩膜黄染，肝脾 未触及；2月3日急查肝功示TBil(总胆红素)36 5molL，IBil(间接胆红素)305moLL ，TBA(总胆酸)15molL；血常规：RBC2 111012L，Hb(血红蛋白)739L。考虑药物 引起溶血，即停药。给予静脉点滴地塞米松，口 服碳酸氢钠，并嘱多饮水，患者症状渐改善。2 月24日(停药 3周后)复查血常规：RBC3 361012L，Hbl259L；肝功能检查正常。 鉴于静脉输注葛根素注射液可能引 起一些不良反应，提醒广大医务人 员严格掌握适应证，加强临床用药 监护，防止严重不良反应的发生。 对老年体弱患者，应注意血常规、 肝、肾功能等方面的监测，并注意 疗程不宜过长。 例5穿琥宁注射液的ADR 5.1成分：穿琥宁采用新工艺将穿 心莲内酯经酯化、脱水、成盐而 制成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半 酯单钾盐，加上碳酸氢钠等辅料 后制成穿琥宁氯化钠输液剂。 功能主治： 用于病毒性肺炎，病毒 性上呼吸道感染等。 穿琥宁注射剂主要成分为脱水穿心 莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，作为抗 病毒药应用于临床。国家药品不良 反应监测中心数据库中，有关穿琥 宁注射剂的可疑不良反应有药疹、 血管性刺激疼痛、胃肠不适、呼吸 困难、寒战、发热、过敏性休克、 血小板减少等，其中包括过敏性休 克5例、血小板减少5例。典型病例 如下： 一女性患者，43岁，诊断为慢性结肠炎。人院时 查血常规示：白细胞42109L，红细胞3 57lOl2L，血小板120109L。治疗用穿琥 宁600mg加入5葡萄糖液500ml，静滴，每日1 次，同时口服中药汤剂，连续用药第8天时，腹 痛腹泻好转，但皮肤出现紫斑，复查血常规，红 细胞、白细胞均无明显变化，但血小板明显下降 至20109L，继续用药第10天，复查血小板 18109L，皮肤紫斑明显增加，并且齿龈大量 溢血不止，立即应用维生素K、酚磺乙胺、氨甲 苯酸静滴及云南白药局部外用，维生素C静滴2 天，仍出血不止，立即停用穿琥宁，同时加用激 素治疗，出血渐减少，病情稳定，血小板回升。 鉴于穿琥宁注射剂可能引一些不良 反应，提醒广大医务人员应严格按 说明书要求使用，对有药物过敏史 或过敏体质的患者应避免使用，儿 童慎用。由于该药可能引起血小板 减少，尤其是应用每日600mg以上 时，应注意观察血小板变化情况。 临床应用时务必加强用药监护。 例6参麦注射液的不良反应 6.1 组方 系由红参、麦冬制备而成的中 药复方注射剂。 6.2 功效主治 益气固脱，养阴生津。 用于治疗气阴两虚型之休克、冠心 病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、 粒细胞减少症。能提高肿瘤病人的 免疫机能，与化疗药物合用时，有 一定的增效作用，并能减少化疗药 物所引起的毒副反应。 国家药品不良反应监测中心数据库 中，有关参麦注射剂引起的可疑不 良反应以过敏反应和输液反应为主 ，严重过敏性反应共17例，其中过 敏性休克6例，呼吸困难5例，死亡1 例。典型病例如下： 一女性患者，56岁，中医诊断为气血亏虚 型眩晕。人院后中药煎剂治疗1个月后， 病情好转，但是有口干，夜寐不安等症状 ，给予参麦注射液lOOml静脉滴注，用药 2分钟后，患者突感四肢麻木、头昏、胸 闷、出汗、心悸、全身不适，继而出现呼 吸困难、濒死感、口唇及肢端紫绀、四肢 厥冷、面色苍白。立即停止滴注，吸氧， 肾上腺素05mg静注，5葡萄糖20ml 加地塞米松5mg静注，异丙嗪25mg肌注 ，5葡萄糖加氢化可的松300mg静滴， 15分钟后，逐渐恢复正常。 鉴于参麦注射剂可能引起一些严重 不良反应，临床上应严格按照本品 适应证范围使用，使用时务必加强 用药监护。对有药物过敏史或过敏 体质的患者应避免使用。 例7莲必治注射液的ADR 7.1 组方 莲必治注射液成分为亚硫酸氢 钠穿心莲内酯。 7.2 功效及主治 具有清热解毒，抗菌消炎的功 效，临床上用于细菌性痢疾、肺炎 、急性扁桃体炎的治疗。 1988年2005年3月，国家药品不良 反应监测中心病例报告数据库中有 关莲必治注射液的病例报告50例， 不良反应表现为急性肾功能损害、 皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样 反应等。其中急性肾功能损害17例 ，并有1例合并肝功能异常。 1978年2005年2月，国内文献报道 中检索到有关莲必治注射液引起急 性肾功能损害的病例共26例。 典型病例：患者，男性，29岁，因 急性肠炎给予莲必治注射液069， 静脉滴注。滴注1次后，患者自觉双 侧腰部酸痛。辅助检查提示，肾功 能：尿素氮87mmolL，血清 肌酐424, mol L；尿常规：尿蛋 白(+)；24小时尿量16002700ml ；肾穿刺活检：肾小管间质炎。临 床诊断为急性肾衰竭。患者经住院 治疗后，痊愈。 现有临床病例报告显示：急性肾功 能损害患者发病前多无肾脏方面病 史；单独或联合使用莲必治注射液 均有病例报告，其中联合用药情况 占多数。莲必治注射液引起的急性 肾功能损害的特点为：发病时间短 ，多在用药1次后即出现；主要症状 为腰酸、腰痛；部分患者尿量正常 ；均有肌酐、尿素氮的升高；预后 良好。 鉴于莲必治注射液有引起急性肾功能损害 的风险，并且是产品说明书中未提示的新 发现的不良反应，因此在要求生产企业修 改说明书的同时，提醒临床医生严格掌握 适应证，加强对用药患者肾功能的监测。 避免与氨基糖苷类等有肾毒性药物联合使 用。对于老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇 女以及有肾脏疾患的患者应避免使用。如 患者用药后出现腰痛、腰酸等症状，应立 即到医院就诊，检查肾功能情况。 8.1 成分：莪术油 8.2 功效及主治 1为抗病毒药：对呼吸道合胞 病毒（RSV）有直接抑制作用，对流感病毒有直 接灭活作用。2抗菌抗炎作用：抑制金黄色葡 萄球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌等 。 用于病毒引起的感冒、上呼吸道感染、小 儿病毒性肺炎；消化道溃疡，甲型病毒性 肝炎，小儿病毒性肠炎及病毒性心肌炎、 脑炎等。 。 1988年2004年7月，国家药品不良反 应监测中心病例报告数据库中有关莪 术油注射液的病例报告221例。病例 报告中患者年龄主要集中在10岁以下 儿童，占624；用药原因以呼吸 道感染为主；主要不良反应表现有过 敏样反应64例次(占21)，皮疹45例 次(占15)。此外，呼吸困难17例次( 占6)，过敏性休克12例次(占4)， 死亡1例。典型病例如下： 患者，女性，16岁，因上呼吸道感 染，给予莪术油注射液250ml，静脉 滴注。滴注lOml左右，患者自觉胸 闷，随之出现呼吸困难，面部、四 肢青紫。立即停止输液，平卧，吸 氧，静推地塞米松lOmg。患者逐渐 好转。 鉴于莪术油注射液可引起严重的不 良反应，建议临床医师严格掌握适 应证，用药过程中避免给药速度过 快，加强临床用药监护。对此药过 敏者禁用，过敏体质者慎用。禁忌 与头孢曲松、头孢拉定、头孢哌酮 、庆大霉素、呋塞米配伍使用。建 议生产厂家加强对此产品上市后的 监测，并进一步开展完善工艺和质 量标准的研究。 中药注射剂ADR的临床表现归纳为10种类型 (四）中药注射剂ADR发生 原因分析 1. 与患者体质有关 中药注射剂不良反应中过敏反应比例较高， 其发生机理可能是：具有抗原性的药物进人人 体后，刺激机体合成特异性IgE，并与肥大细胞 和嗜碱粒细胞等细胞表面的特异性受体结合。当 药物再次进入人体时，即可与肥大细胞嗜碱性粒 细胞表面的IgE结合，损伤肥大细胞、嗜碱性粒 细胞，使之脱颗粒，释放出过敏活性介质，如组 胺、5一羟色胺、激肽等，进而作用于靶细胞， 导致过敏反应的发生。统计显示，过敏体质的患 者发生过敏反应的几率较无过敏史的患者高出4 10倍，属于不良反应高危人群，用药时当特别 注意。 此外，不良反应的发生还与患者伴发疾病有 关，特别是肝肾疾病，可能影响药物的代谢，降 低患者对药物的耐受能力，增加不良反应发生的 可能性。 2与有效成分有关 某些中药注射剂不良反应的发生与所含有 效成分相关，如在双黄连、清开灵、鱼腥 草、茵栀黄等品种中，均主含绿原酸，且 其是这些药物抗菌、抗病毒的有效成分。 而研究证实，绿原酸具有半抗原性质，与 人类血清蛋白的结合产物具有高度致敏活 性。又如清开灵注射液中主含黄芩、水牛 角等药物的提取物，而黄芩提取物中所含 的黄芩苷对人体有致敏作用，水牛角提取 物中所含的蛋白质在体内也会激发某些敏 感抗体引起过敏等。 3与所含辅料有关 中药注射剂常用辅料涉及溶剂、助溶剂与 增溶剂、抗氧剂与抗氧增效剂、pH值调 节剂、渗透压调节剂等。有研究表明，中 药注射剂不良反应的发生有的与其所含辅 料有关，如有学者对国内鱼腥草注射剂的 助溶性辅料吐温80的含量进行测定，发现 不同厂家生产的鱼腥草注射剂中吐温80含 量相差八倍之多，而吐温具有显著的致敏 作用。再如穿琥宁注射剂的辅料琥珀酸盐 和莲必治注射剂辅料亚硫酸盐也具有致过 敏特性，极易导致患者发生变态反应等。 4与所含他物有关 由于中药成分复杂，加之中药注射 剂提取工艺有待提高和完善，其中 可能会存留某些大分子物质，甚至 杂质，如蛋白质、淀粉、鞣质、挥 发油等，这些与治疗无关的物质进 入机体后，可成为抗原或半抗原， 刺激机体产生相应抗体，从而引起 过敏反应等。 5与临床应用有关 中医治病讲究辨证论治与辨病施治相结合，采用现代制剂 方法研制的中药注射剂仍保留了传统中药的特点，因此临 床应用时亦应遵循这一原则。而有调查显示，双黄连、清 开灵、穿琥宁等常用中药注射剂大部分在西医院使用，西 医师往往只强调辨病施治，而忽略辨证论治。例如清开灵 本应用于热证发热，却被误用于表证初起发热，这种违背 中医辨证原则的用药增加了不良反应发生的可能性。 另有学者认为，清开灵等清热解毒类中药注射液具有阴寒 药性，用于表证有遏制阳气之弊，故表证患者，无论表寒 、表热或表里同病，均不宜使用，否则也会增加不良反应 发生的几率。 同时，我们认为，中药注射剂临床使用中的药证不符现象 与目前药品标准中缺乏明确的中医辨证表述有关。因此， 深入挖掘和继承中医传统理论，在药品标准的“功能主治” 和“使用注意”项中增加用中医学术语的相关表述至关重要 。 6与给药剂量相关 中药注射剂引发的不良反应以过敏反应为 主，虽然理论上过敏反应的发生与给药剂 量关系不大，但药物引起的抗体滴度变化 、内生致热源释放、血细胞破坏等，仍与 血液中药物浓度密切相关。因此，剂量过 大可能是中药注射剂引发不良反应的原因 之一。临床试用中药注射剂时，医护人员 应特别注意控制给药剂量，2次日静滴 给药，避免高浓度一次性静脉给药，滴速 宜控制在40滴分以内。儿童应用时，则 应按年龄计算法或体表面积计算法求得其 准确使用剂量。 7与合并用药有关 研究表明，某些中药注射剂与其他药物配 伍后可产生浑浊、沉淀、变色等现象。如 双黄连注射剂与庆大霉素、阿米卡星、诺 氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、卡那霉素 、链霉素、红霉素配伍时会产生沉淀，清 开灵注射剂与庆大霉素、卡那霉素、链霉 素、维生素B6、环丙沙星等多种药物发 生反应而产生混浊或沉淀，亦可与稀释所 用的溶媒如葡萄糖、生理盐水等产生不溶 性微粒或使原有不溶性微粒增加。临床应 用中如对中药注射剂相关配伍禁忌不加以 注意，易引起不良反应发生。 8与药品贮藏有关 由于中药成分复杂，提纯工艺有待 提高，某些中药注射剂性质不稳定 ，在贮藏过程中会产生浑浊，甚至 沉淀。医护人员在取药时，如不注 意观察，立即给患者输入，极易引 起有害反应。 9与给药速度有关 中药注射液不良反应的发生，有时 还与给药速度有关。如某些输液操 作也可能增加不良反应发生的概率 ，即使医生处方中药物用量不大， 而护士在实施输液时将滴速调得过 快，单位时间内药物进入患者体内 量过多，也会增加不良反应发生的 可能性。 四、对策与思考 (一) 研制方面 1审慎立项 2提高质量 3严格上市前安全性评价 4加强辅料的安全性研究 1审慎立项 由于中药注射剂的不良反应严重且多发，因此， 其立项应特别审慎。 首先，要严格遵循中药注射剂研究的技术要 求中所制定的“中药注射剂的研制应根据临床 急重症等用药需要及疗效明显优于其它给药途径 ”的原则。如开发某种中药注射剂仅是用于一般 病症的治疗且市场上已有疗效确切的口服药物， 则这项开发的意义值得商榷。 其次，中药注射剂的开发，应本着组方宜简不宜 繁的原则。目前，我国列入国家标准