医学ppt课件人类疾病的生化与分子遗传学

第一节 血红蛋白病 第二节 血友病 第三节 胶原蛋白病 第四节 酶蛋白病 第九章 生化遗传学 研究遗传物质的性质，以及遗传物质 对蛋白质（酶）的合成和对机体代谢调节 的控制。 分子病是指蛋白质分子合成异常引起的疾病。 酶蛋白病是遗传性酶缺陷所引起的疾病。 生化遗传学 ( biochemical genetic ) ( (hemoglobinopathyhemoglobinopathy) ) 定义：指由于珠蛋白分子结构或定义：指由于珠蛋白分子结构或 合成数量异常所引起的疾病。合成数量异常所引起的疾病。 第一节第一节 血红蛋白病血红蛋白病 链链(和和) 由由141141个氨基酸残个氨基酸残 基组成，非基组成，非链链 (, , (, , 和和) 由由146146个氨基酸残个氨基酸残 基组成。基组成。 一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变 第一节 血红蛋白病 构成血红蛋白的珠蛋白肽链有构成血红蛋白的珠蛋白肽链有 7 7 种：种：、 G G 、 A A 、 。绝大多数血红蛋白由一对绝大多数血红蛋白由一对链和链和 一对非一对非链组成链组成6 6类血红蛋白。类血红蛋白。 一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变 第一节 血红蛋白病 一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变 发育阶段血红蛋白类型分子组成 胚胎Hb Gower12 2 Hb Gower2 2 2 Hb Portland2G 2 2A 2 胎儿Hb F2G 2 2A 2 成人Hb A22 Hb A222 第一节 血红蛋白病 一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变 0 0 2 2 4 6 8 4 6 8 9 9 Birt Birth h 2 2 3 3 4 6 8 4 6 8 MonthsMonths 100100 8080 6060 4040 2020 Percentage of Percentage of globinglobin synthesis(%) synthesis(%) 第一节 血红蛋白病 人类珠蛋白基因簇人类珠蛋白基因簇 第一节 血红蛋白病 二、珠蛋白基因的结构及表达 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 1 1 2 2 1 1 5 35 3 16p13.11-p13.316p13.11-p13.3 1 31 32 99 100 1411 31 32 99 100 141 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 11p15.511p15.5 G G A A 1 1 5 35 3 1 30 31 104 105 1461 30 31 104 105 146 2.珠蛋白基因的表达 珠蛋白基因 转录 m RNA前体 加帽 加尾 剪接 GTAG法则 珠蛋白 m RNA 珠蛋白 异常血红蛋白病异常血红蛋白病(abnormal hemoglobin)：由于由于 珠蛋白基因突变，导致合成的珠蛋白肽链的结珠蛋白基因突变，导致合成的珠蛋白肽链的结 构和功能异常导致的疾病。构和功能异常导致的疾病。 地中海贫血地中海贫血(thalassemia)：由于珠蛋白基因缺由于珠蛋白基因缺 失或缺陷珠蛋白链合成速率降低引起的疾病。失或缺陷珠蛋白链合成速率降低引起的疾病。 也称珠蛋白生成障碍性贫血。也称珠蛋白生成障碍性贫血。 三、血红蛋白病的分子遗传学 血红蛋白病：是珠蛋白基因的缺陷引起珠蛋白合成 异常所致的疾病。 1.异常血红蛋白定义： 是由于血红蛋白基因的DNA碱基发生变化 ，引起mRNA相应的碱基变化，从而导致珠蛋白 的结构发生异常。 （一）异常血红蛋白 1949年pauling发现第一种异常血红 蛋白（HbS)，现在世界上657种，国内60 多种。 单个碱基置换单个碱基置换 2 2、异常血红蛋白病发病机制、异常血红蛋白病发病机制 单个碱基替换单个碱基替换 目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是 由于DNA上的单个碱基发生置换(点突变)， 导致肽链上单个氨基酸改变而引起的。 HbS (镰状细胞贫血) 链 6 GAG GTG 谷氨酸 缬氨酸 HbE(中国人比较常见) 链 26 GAG AAG 谷氨酸 赖氨酸 单个碱基替换单个碱基替换 移码突变移码突变 3 3、异常血红蛋白病发病机制、异常血红蛋白病发病机制 移码突变移码突变 移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后 的DNA阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋 白。 HbWayne：链UCC(138位)丢失一个“C”肽链延 伸到147位 单个碱基替换单个碱基替换 移码突变移码突变 整码突变整码突变 3 3、异常血红蛋白病发病机制、异常血红蛋白病发病机制 整码突变整码突变 整码突变：指密码子的三个碱基 同时缺失或插入。 Hb Grady： 链第116位脯氨酸后插入了苯丙-苏-脯 （ Thr-Pro-Phe），以后的氨基酸都是正常的 。 （染色体的错误配对） 单个碱基替换单个碱基替换 移码突变移码突变 整码突变整码突变 融合基因融合基因 3 3、异常血红蛋白病发病机制、异常血红蛋白病发病机制 融合基因融合基因 vHb Lepore： 非链由、链连接而成 G G A A 1 1 5 35 3 融合基因融合基因 vHb Lepore： 非链由、链连接而成 Lepore Anti Lepore 单个碱基替换单个碱基替换 移码突变移码突变 整码突变整码突变 融合基因融合基因 终止密码突变终止密码突变 & & 无义突变无义突变 3 3、异常血红蛋白病发病机制、异常血红蛋白病发病机制 终止密码突变 Hb 141AA 142位为终止密码子 Hb 146AA 147位为终止密码子 例： Hb Constant Spring 病因：珠蛋白142位UAA突变CAA链延长172AA mRNA不稳定 链合成减少+地中海贫血 无义突变 点突变 mRNA可读密码 突变为终止密码肽链合成提前终止 例如 Hb McKees-Rock 镰状细胞贫血镰状细胞贫血 3 3、异常血红蛋白病例、异常血红蛋白病例 镰状细胞贫血(sickle cell anemia)是因珠蛋白基因缺陷所 引起的一种疾病，为常染色体隐性 遗传(AR)。 Sickle cell disease (HbS) 镰状细胞贫血镰状细胞贫血 镰状细胞贫血镰状细胞贫血 Beta chain 6 Glu Val AT 镰状细胞贫血镰状细胞贫血 Hb SHb S ：患者:血管堵塞危象， 引起不同部位异常反映，另有 严重溶血性贫血及脾肿大。 Hb AHb S ：携带者 Hb AHb A ：正常 轻度贫血 (二）地中海贫血 定义：由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链合成速率降 低，造成链和非链合成不均衡，引起溶血性贫血。 (二）地中海贫血 地中海贫血 地中海贫血 1.地中海贫血 TypesGenotypeDeletionAlpha protein Hemoglobin Barts0/0/0 HbH disease+/0/25% Mild anemiaA/0 /50% +/+/ Silent CarrierA/+ / 75% NormalA/A / 100% v链完全不能合成者，称为 0 地贫 v尚有部分链合成者，称为 地贫 Hb Barts： HbH disease： Mild anemia： Silent Carrier： 0/0 有很高的氧亲和力，组织严重 缺养胎儿严重水肿，导致自发性流产 或出生后死于严重水肿 +/0低色素小细胞溶血性贫血， 患者有黄疸和肝脾肿大。 A/0+/+轻度小细胞贫血 A/+正常血象，可无临床症状。 地中海贫血的分子机制 缺失型 1）+地贫： 左侧缺失：2基因 右侧缺失：2基因 3端和1基因5 端构成融合基因 地中海贫血的分子机制 缺失型 2) 0地贫： 缺失珠蛋白到1基 因5端缺25kb 只有基因 缺17.4kb 保留和基因，缺 17.5kb 缺失2基因和1基 因5端缺5.2kb 非缺失型 中国人非缺失型HbH病 病因：2基因的125位密码子CTG（亮）突 变CCG（脯),妨碍1 1二聚体的形 成，导致贫血。 地中海贫血的分子机制 非缺失型地贫 2. 地中海贫血 是珠蛋白基因突变和部分缺失导致 链合成速率降低或缺如。 v链完全不能合成者，称为 0 地贫 v尚有部分链合成者，称为 地贫 1）重型地中海贫血： 0/0 和0/+ 2）轻型地中海贫血： 0/A 和+/ A 3）地中海贫血： 链、链不能合成 病因：突变引起转录翻译障碍或转录产 物加工缺陷。 1）无功能mRNA突变型 ： 无义突变或移码突变导致合成无功能的 mRNA。中国人中密码子41-42有（TCTT） 缺失造成移码突变，提前终止链的合成 ，造成贫血。 2）RNA加工障碍突变型：GTAG突变，G（A） T形成不稳定mRNA 3) 转录调控区突变型：TATA框，位于转录起 始点上游30bp，对转录起调控作用。 4) RNA裂解信号突变型： 3侧翼序列中有一段保守 序列AATAAA,是核内裂解和加接polyA（100 200）的重要信号。在下游裂解去除1015 个核苷酸后，才能进行多聚腺苷酸化。 若RNA裂 解信号突 变，引起 转录的过 度延长。 地中海贫血地中海贫血 基因缺失基因缺失 地中海贫血地中海贫血 非编码区点突变非编码区点突变 v地中海贫血发病机制 OO转录缺陷转录缺陷 OO翻译障碍翻译障碍 OO转录产物加工缺陷转录产物加工缺陷 第二节 血友病（ hemophilia) 抗血友病球蛋白（antihemophilic globulin,AHG)遗传性缺乏所致 出血不止 F CF AgVWF : F 位于Xq28由26个外显子（9kb）25个 内含子（177kb）编码2351个氨基酸。 1/3有基因突变所致，点突变（80）插 入（6）缺失（ 7 种小60种大） 一、甲型血友病 概念： 临床表现： 成份： 机理： 分子基础： 二、乙型血友病 凝血因子 即血浆凝血活成分（PTC ）遗传性缺乏 出血部位：肌肉、关节、深部组织 F位于Xq27，长度34kb，8个外显子 F前体 461个AA，N端46个AA为信号肽，成熟F415个AA 组成 574种基因突变 点突变（524）缺失（38）插 入（9）缺失和插入（3） 概念： 临床表现： 分子基础： 机理： 第三节 胶原蛋白病 1.胶原的化学组成和结构 胶原与弹性蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖构成细胞外基质 结构：三条链缠绕而成，直径1.5nm，长300nm 2.胶原的类型 理论上合成1000种以上的胶原 ，迄今发现10多种胶原 3.胶原的形成 胶原基因约30-40kb, 50个左 右外显子 4.胶原的功能 1）在组织中起弹性、韧性、网架 结构作用 2）与细胞表面受体结合，连成组 织器官 胶原蛋白病 病因：1）转录、翻译过程缺陷 2）翻译后各种修饰酶缺陷 1.爱当综合征（Ehlers-Danlos EDS) 临床表现：皮肤及关节过度伸展，组织易于损伤，创伤 不易愈合 病因：胶原氨基端延长或没有切去前肽，使胶原结构改变 遗传方式：AD、AR、XR 2.蜘蛛指（趾)综合征：眼；心血管；骨骼 3.成骨不全（OI)：骨折；耳聋；蓝色巩膜 酶蛋白病(enzyme protein disease)： 编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋 白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋 白合成数量减少，导致的机体代谢紊乱。 第四节 酶蛋白病 200多种病的酶缺陷已 清楚，多数为AR，少数为 XR、AD 一、氨基酸代谢病 概念:氨基酸分解代谢过程中遗传性酶缺乏所引起的氨 基酸代谢缺陷。 苯丙酮尿症（PKU)（ AR) 病因： 肝苯丙氨酸羟化酶缺 乏（PAH) PAH基因12q24 13个外显子 氨基酸代谢途径 苯丙氨酸 苯乙酸 L-谷氨酸 脱羧酶 r氨基丁 酸减少 抑制 5-羟色氨 脱羧酶 5-羟色 氨减少 抑制 影响大脑的发育 尿黑酸尿症： 尿黑酸氧化酶缺乏。 临床症状：尿布黑褐色斑点，成人期除尿 黑酸外，褐黄病。在皮肤、耳 廓、面颊、巩膜等处可见弥漫性 色素沉着。 二、糖代谢病 概念：糖类代谢过程中遗传性酶缺乏所引起的糖类代谢病 1.半乳糖血症(AR) 半乳糖血症型：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏9p13 临床表现：智力低下，肝硬化，白内障 2.糖原贮积症 是一组有糖原合成和降解酶缺 陷引起的疾病，至少有12种类型。 糖原贮积症型 临床表现：累及肝、 肾、肠胃粘膜 ；肝肿大伴低血糖，酸中毒，发育 不良，消瘦，身体矮小。 病因：葡萄糖-6-磷酸酶缺乏 三、溶酶体贮积症 溶酶体中某种或某几种水解酶缺乏时，将导致有关 底物降解受阻，底物在溶酶体中堆积而引起疾病 糖苷酶或硫酸酯酶缺乏，使酸性粘多糖部分产物在各种组 织贮积而致病 面容粗糙，骨骼畸形，有的可有智力障碍和肝、脾、 心等器官损伤 概念： 病因： 临床表现： 粘多糖贮积症（MPS) 粘多糖是蛋白质和氨基多糖构成的糖蛋白 硫酸皮肤素 硫酸乙酰肝素 产生酸性粘多糖 四、嘌呤代谢病 自残综合症（X(Lesch-Nyhan） 1964年Lesch和Nyhan描