人乳头瘤病毒与宫颈病变 ppt课件.ppt

人乳头瘤病毒与宫颈病 变 人乳头瘤病毒 (Human papillomavirus, HPV) 病因 HPV感染和宫颈病变 （流行病学） HPV感染及致癌的临床病理过程（自然史） 筛查 HPV检测及临床意义 预防与治疗 HPV疫苗 What causes cervical cancer? 一、宫颈癌的病因学研 究 1800s 与性行为相关 1960s80s 感染因子（HSV-2) 1980s90s 发现HPV与宫颈癌相关 1990至今 确认HPV为宫颈癌的主要病 因 Human Papillomavirus Cancer of cervix 100% Cancer of esophagus . Cancer of skin . Cancer of X,Y,Z. . Cancer of mouth 3% Cancer of throat12% Cancer of penis40% Cancer of vulva, vagina 40% Cancer of anus 90% Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 2005; 55:74-108. HPV感染是宫颈上皮内瘤变及宫颈 癌 发生的必要因素 无论是实验室亦或流行病学证据均 证实了这一观点 IARC HPV Virology HPV HPV 刺激刺激细细细细胞增殖胞增殖非增殖非增殖细细细细胞胞 HPVHPV p53p53 pRBpRB G0: quiescent stateG0: quiescent state G1: gap G1: gap phasephase G2: gap G2: gap phasephase G1: gap G1: gap phasephase G2: gap G2: gap phasephase Cells exit Cells exit cycle herecycle here M phase: M phase: mitosismitosis M phase: M phase: mitosismitosis S phase: DNA S phase: DNA synthesissynthesis S phase: DNA S phase: DNA synthesissynthesis Non-stop Non-stop proliferationproliferation P53P53+ +E6E6 pRBpRB+ +E7E7 人乳头瘤病毒（HPV ） 200 型 （皮肤/粘膜上皮细胞） 30-40种分型与肛门生殖道病变有关。 15-20种分型有致癌倾向（高危型，HR ） HPV 16 、18 与大多数宫颈癌相关 。 非致癌性类型（低危型，LR） HPV6、11主要与肛门外生殖器疣相 关。 2 57 3 10 44 13 6 11 7 40 43 32 42 Low-risk HPV types 30 53 56 66 51 26 34 45 39 68 18 35 16 31 5833 52 High-risk HPV types Related HPV Types 90CC 1、Epidemiology 全球HPV感染率 9%-13% 约 6.3亿人感染 每年新发病例3千万 终身累积感染率 80% 多见于青春期和年轻妇女（1525岁） 正常宫颈HPV感染率 550%（国内1137） WHO, 2001 Scheurer et al, Int J Gynecol Cancer 2005 Cates et al, Sex Transm Dis 1999 CDC 2004 来源: NCI SEER 数据, 1990-94; Melkert et al., 1993. Int J Canc 53:919. HPV感染与宫颈癌发病率的关系 HPV感染途径 n性交 n直接皮肤接触 n产道微创 受体 HPV感染的结局 HPV感染非常普遍 但这种感染通常是“一过性”的 或称“一过性HPV携带状态” 90 可以自行清除（46个月） 低危型HPV平均时间为8.2个月 高危型HPV平均时间为13.5个月 10高危型HPV持续性感染 3HPV感染妇女可能发展为宫颈癌 HPV感染的危险因素 性行为 （ 过早性生活，多性伴） 免疫抑制（HIV、肾移植） 吸烟 其它STI的协同感染 口服避孕药 HLA多态性 营养 避孕套的使用 HPV感染与宫颈病变 49.3万 cancers 1千万 HSIL 3千万 LSIL 3亿 无临床症状的 HPV感染 HPV与宫颈病变 HPV感染，特别是高危型、持续性感染可引 起宫颈癌前病变（CIN）和宫颈癌（CC） CIN130% CIN255% CIN365% CC99.7% HPV与宫颈癌 99.7%的宫颈癌 鳞癌 腺癌 HPV16、18型占70% CC HSIL LSIL HPV16 4356% 3452 16 29 HPV18 1422% 610 5 12 Central/South America Northern Africa North America/ Europe South Asia 16 18 45 31 33 HPV Type 52 Others *A pooled analysis and multicenter case control study (N = 3607) 1. Muoz N, Bosch FX, Castellsagu X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278285. Prevalence of HPV Types in Cervical Cancer 58 57 12.6 69.7 14.6 67.6 17 52.5 25.7 HPV型别分布与宫颈病变 地域分布 HPV16、18感染无明显的地区差异 HPV45非洲西部 HPV39、59中南美洲 HPV52、58中国妇女中检出率较 高 （30%宫颈癌） 2、HPV -致癌机理 宫颈鳞柱上皮交界是易感区 化生细胞 基 底 膜 HPV 机械性（移行带上皮较薄） 生物性（储备细胞/未成熟的化生细胞易受感染） Squamo-columnar junction HPV - Behind the Scenes. HPV 6, 11 “Low risk” Atypical squamous cellsAtypical squamous cells Normal cell Pap smear HPV - Behind the Scenes. Koilocyte HPV 6, 11 Atypical or LGSIL “Low risk” Pap smear Koilocytes 外阴和肛周生殖器疣 湿疣的图片 宫颈湿疣 阴道上皮内瘤变I HPV - Behind the Scenes. HPV 16, 18, 31, 33, 35, + Atypical or LGSIL “High Risk” Atypical squamous cellsAtypical squamous cells Normal cell Pap smear HPV - Behind the Scenes. HPV 16, 18, 31, 33, 35, + HGSIL ? Atypical or LGSIL “High Risk” Pap smear High grade SIL Normal cell HPV - Behind the Scenes. HPV 16, 18, 31, 33, 35, + HGSIL Invasive cancer ? “High Risk” Pap smear Invasive squamous carcinoma Clinical Spectrum of Genital Infections CIN 2,3 Invasive Cancer The Life-cycle of HPV Infection Shedding of virus- laden skin cells Infection Basal epithelial cells Dead epithelial cells HPV puts on its protein capsule HPV replicates HPV hidden within the epithelial cells HPV infection CIN 1, GWs CIN 2,3 HPV disappearance Invasive CA Avg. 10 yrs Avg. 6-24 mo Avg. 6-12 mo. Natural History of HPV Infections 宫颈癌是感染性疾病 致癌病毒是人乳头瘤病毒（HPV） 是人类癌瘤发病中 唯一可以完全确认的致癌病毒 宫颈癌可被认为是“种子”（高危型HPV）与“土壤”（ 未成熟的宫颈转化区化生上皮）之间复杂的、相互 作用的结果 只有宫颈上皮的HPV持续性感染才可能诱发肿瘤形 成 必然的、必要的 单纯HPV感染不都引起免疫功能健全的宿主发生癌 偶然的、有条件的 HPV (31):14. HPV 进进 展 消 退清 除 感 染浸 润润 HPV感染 的宫颈宫颈 一 级 预 防 二 级 预 防 筛检策略：HPV 检测, p16 , 或其他 疫苗 筛查 筛查方法 n传统细胞学检查（Pap smear） n液基细胞学检查（LBC） nHPV 检测 n35% 的醋酸后肉眼观察（VIA） n碘染色后肉眼观察（VILI） 1、宫颈细胞学筛查 nDeveloped by Dr. George N. Papanicolaou in 1940s nMost common cancer screening test nKey part of annual gynecologic examination nHas greatly reduced cervical cancer mortality in U.S. Ferris et al. Modern Colposcopy. 2004: 2-4, 49. Photo accessed from /Cytopaths/1998/cytoFall98.htm 存在的问题 敏感性：70-75%（43.5）, 特异性：75- 85% 准确度低和重复性差 液基细胞学漏诊1535 无法预测患病风险 重复检查增加经济和心理负担 假阴性面临医疗纠纷 ACOG Practice Bulletin. 2005;61:3 Estimated annual contributions to squamous cervical cancer screening failures in the U.S. % # women Never screened 50% 6280 5 yrs since screened 10% 1260 False Negative Pap 30% 3770 Errors in follow up 10% 1260 Total 100% 12,560 Sawaya Obstet Gynecol 1999 英国首相布莱尔 的岳母因子宫颈 癌被医院误诊而 打算起诉医院。 2、HPV检测 病因明确 客观 敏感性高 阴性预测值高 HPV检测方法 肉眼观察 细胞学或组织学 分子技术 杂交捕获法（Hybrid Capture 2， HC2） 原位杂交 PCR法 HPV检测 HC2（Hybrid Capture II）是目前HPV检测的最好 方法提高妇女健康和防治宫颈癌的一场新革命 FDA唯一认证 可同时检测13种高危型别HPV DNA 检测高度病变的敏感性达88100 阴性预测值可达99 如细胞学和HPV均为阴性，可延长筛查间隔至3 5年 高度重复性 可报告病毒负荷（virus loading） 实验室要求简单，大样本检测 HPV检测的临床意义 宫颈癌筛查 细胞学ASCUS的分流 宫颈病变治疗后随访 （一） HPV检测与宫颈癌 筛查 HPV感染与宫颈癌直接关系被确认 HPV检测有高度的敏感性 88100（Pap, 联用可 达100） HPV检测阴性预测值（NPV）几达100 HPV（）是宫颈病变的重要依据 HPV（）是CIN2、3的重要条件 低危HPV（）或高危HPV（）则极少或不发生CC（ 58年） HC2用于筛查是合理的 -（IARC, 2004.4) 发现HR-HPV(+)而Pap(-)的妇女，预测 高度病变的风险 浓缩高风险人群，便于进行有效的监 控，早期发现宫颈癌 可将筛查间隔延长至35年一次，由 此降低的检查成本远远高于采用HPV检 测所增加的费用 6% 4% 2% 0.0% 1 234678 HPV positive HPV negative 9 8% 510 Kaiser Portland NCI Study 1990-1999: Years of follow-up Sherman ME et al JNCI 2003;95:46-52. 4.4% 7% CIN 3+ detected (%) 0.24% 0.87% HPV negative HPV status at enrollment Rational for combined screening with the HPV test and the Pap The combination of a normal Pap and a negative HPV test gives a 99-100% reassurance that there is no cervical cancer now present nor likely to occur in the next few years (9/10000 VS 30/10000 ) Screening women over 30 years old 美国癌症协会临床指南 2002年 nCan do both Pap and HPV, but only every three years. nIf Pap normal but HPV positive, repeat both in 6 months nIf both negative: q 3 y nIf Pap ASC, and HPV negative: repeat pap and HPV in 6 months nIf Pap ASC and HPV negative: colpo nWith any Pap, if HPV positive again: colpo （二） HPV检测与ASCUS 分流 分流是必要的 78 ASCUS阴道镜检查正常 15%ASCUS/HPV(+)CIN2/3 阴道镜检出高度病变的敏感性非100， HPV(+) JNCI Feb 2004 细胞学ASCUS的分流 HPV检测通过排除可疑的或低度病变，从而 提高诊断的可信度 降低漏诊的风险（检出高度病变的敏感性 90%） 把具有潜在患宫颈癌风险的妇女从低风险的 妇女中区分出来，减少阴道镜检查及病理活 检率 阴性预测值为 99%，安全地把HPV阴性的妇 女重新放回常规筛查的人群中，减少重复检 查 Should we test women with other abnormal Pap results for HPV? NO. 80% of LSIL Paps are positive for high-risk HPV types. Virtually all HSIL Paps are positive for high-risk HPV types. ASC-H and ACG Paps also have very high rates of positive HPV results. Management of non-ASC abnormal Pap results does not change. （三） HPV检测与治疗后 随诊 CIN治疗后复发率 10， 患CC机会为正常人群45倍 术后定期随访十分重要 HPV检测敏感性细胞学(8395% VS 5386%)，特异 性细胞学 术后HPV（），提示有残留病灶及有复发的可能。 阴性预测值高达98 术后6、24个月检测HPV阴性，提示病灶切除干净，可减 少患者的焦虑，可5年后再进入常规筛查 对HPV检测的理解 Virus Loading 表明感染的状态和致病的危险性 VL104c/s 出现病变的机会很低 VL 104106c/s 可能出现病变，但转阴机 会很大 VL106c/s 出现病变并进展为HSIL的可 能性增加 和CIN并不完全平行 和年龄有关，年龄35岁的高VL常意味着高 级别的CIN 治疗后的VL应下降或消失，持续阳性或上升， 表明残留或重复感染 The Bottom Line An abnormal Pap result tells you what the patient has now. A positive HPV test result tells you what she is at risk for in the future. HPV检测方法 快速试纸检测 (15 分钟) 检测: HPV 蛋白 样本量: 一次至少一个 最低设备: 家庭或者乡村诊所 快速批量检测 (2 小时) 检测: HPV DNA 样本量： 每批20-90 最低设备: 固定或者移动诊所 加热热 (30分钟钟) 加试剂试剂 2 (60 分钟钟) 加试剂试剂 3 (15分钟钟) 加试剂试剂 4 (15 分钟钟) 空试试管中的 干棉签签 样样品 转转移到 48孔板 加试剂试剂 1 读读出设备设备 可见见阳性结结果输输出 48-份 快速批量检测试剂检测试剂 盒 清洗 目标标捕获获 加热热 或者 加热热 免疫色谱层析试纸检测 PATH PATH 三、预防和治疗HPV感 染 治病即治毒 单纯HPV感染，无病变，可不予处 理 治疗HPV感染造成的病变（规范流 程） 疫苗 最有希望实现一级预防 抗病毒药物（有待研究） HPV疫苗研究进展 预防性疫苗 治疗性疫苗 cervarix Hpv 16/18、6/11 Hpv 16/18 MERCK HPV预防性疫苗 HPV预防性疫苗 病毒样颗粒（ VLP） 重组L1蛋白 装配成病毒样颗粒 肌肉注射 良好的抗原性和免 疫源性 无病毒DNA， 无感染性、致癌性 用以预防： 持续性感染 HPV相关疾病 HPV Vaccine Gardasil (Merck) Protects against types 16, 18, 6, 11 FDA approved for use in females 9-26 years of age Requires 3 injections Prevents HPV infection; doesnt treat existing infection Highly effective Safe, few serious adverse side effects Expensive ($360 + administrative fees) Smith, RA et al. Cancer. 2003;53(1): 27-43. HPV vaccines Produces a stronger immune response than infection No risk of infection Prevents persistent infection Has the potential to reduce the risk of cervical cancer by about 70% Has the potential to reduce the risk of other hpv related cancers Vaccination hpv 16, 18 almost eliminates 16/18 related disease at 24 months GARDASIL (N = 8,625) Placebo (n = 8,625) CasesRateCasesRate Efficacy95% CI CIN or worse 90.11430.894(88, 97) CIN 1890%生殖道疣 10宫颈宫颈 低度病变变 90%生殖道疣 传传播于女性 16/1825宫颈宫颈 低度病变变 50宫颈宫颈 高度病变变 70%宫颈宫颈 癌 70其它生殖道癌 60肛门门癌 传传播于女性 HPV Vaccine Important Considerations 接种时机（初次性行为前最有效，26岁暂不推荐） 妊娠期、哺乳期妇女？ 男性？婴儿？ HIV患者接种是否有效？ HPV16、18型是否为其它型别变异为致癌型别提供环 境 预防性疫苗不能治疗已有的HPV感染, 生殖器疣或癌前 病变 现有疫苗不能覆盖所有致癌型HPV感染 需要长期观察 1020年 有效性 Human Papillomavirus Vaccination.