他汀应用从血脂到靶向治疗as斑块ppt课件

心血管疾病防治模式新探索：心血管疾病防治模式新探索： 他汀应用从血脂到靶向治疗他汀应用从血脂到靶向治疗ASAS斑块斑块 既往他汀类药物适应症范围： 高胆固醇血症，或冠心病+高胆固醇血症 既往冠心病患者启动他汀治疗既往冠心病患者启动他汀治疗 均受胆固醇水平限制均受胆固醇水平限制 适应症 立普妥普拉固可定舒降之来适可 冠心病 ？ 冠心病合并 高胆固醇血症 高胆固醇 血症 原发性高胆 固醇血症 纯合子家族 性高胆固醇 血症 他汀他汀“单纯血脂靶向治疗单纯血脂靶向治疗”的的 部分临床困扰部分临床困扰 n高血脂（高胆固醇）并无症状 胆固醇升高不同于高血压，其本身没有直接症状， 患者自身不易察觉 n以LDL-C作为冠心病他汀治疗靶向易误解 他汀治疗就“管箭头”，冠心病患者“箭头”消失后常 常随意减量或停用他汀 LDL-C水平达标的冠心病患者，是否还符合强化他 汀治疗的“门槛”？ 最近立普妥获批直接降低最近立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性冠状动脉粥样硬化性 心脏病心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制 立普妥降低冠心病五大风险的新适应症 冠心病他汀管理从控制危险因素（血脂）管理 转向动脉粥样硬化疾病管理！ 联合降压、降胆固醇、抗血小板 冠心病 50% 长期阿司匹林 冠心病 1/5 综合控制多重可改变危险因素综合控制多重可改变危险因素 成为近半个世纪心血管疾病防治的重心成为近半个世纪心血管疾病防治的重心 降压降胆固醇抗血小板 收缩压10mmHg 冠心病 1/6 TC1mmol/L 冠心病 1/4 1980-20001980-2000年美国年美国CHDCHD死亡下降的重要经验：死亡下降的重要经验： 遵循循证证据，控制危险因素遵循循证证据，控制危险因素 ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-98 19802000美国CHD死亡(/10万人) 1980年 2000年 542.9 266.8 263.3 134.4 其他国家的经验也一致证实，其他国家的经验也一致证实， 控制危险因素大幅度降低冠心病死亡控制危险因素大幅度降低冠心病死亡 美国1968-76 新西兰1974-81 荷兰1978-85 美国1980-90 IMPACT 苏格兰1975-94 IMPACT 新西兰1982-93 IMPACT 英格兰和威尔士 1981-2000 IMPACT 美国1980-2000 芬兰1972-92 IMPACT 芬兰1982-97 CHD死亡降低 治疗控制危险因素无法解释 ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-98 其中积极控制血脂其中积极控制血脂 对冠心病死亡降低贡献对冠心病死亡降低贡献24.2%24.2% 降胆固醇 24.2% 治疗 47% 控制 危险因素 44% 原因不明9% 体重增加 -7.6% 戒烟 11.7% 体力活动5.1% 降压 20.1% ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-98 糖尿病 -9.8% 危险因素控制达标危险因素控制达标 成为冠心病现代治疗的主要方向成为冠心病现代治疗的主要方向 是否严格控制多重危险因素是否严格控制多重危险因素 就能高枕无忧？就能高枕无忧？ 高血压 动脉粥样 硬化进展 心脑血 管疾病 肥胖糖尿病 不良生 活方式 血脂异常 ？ 达标 研究显示，即使积极干预危险因素，研究显示，即使积极干预危险因素， 仍有近仍有近60%60%的患者的患者ASAS斑块在进展斑块在进展 26% 15% 59% 斑块逆转 斑块无改变 斑块进展 J. David Spence, et al. Stroke. 2002;33:2916-2922 Stroke. 2010;41:1193-1199 1,686名卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄患者，严格按照指南 治疗传统危险因素。B超检测颈动斑块，观察斑块面积与心脑 血管事件的关系，平均随访2.51.3年。 * 进展或逆转定义：颈动脉斑块面积(纵向切面中所有可见的斑块面积)自基线变化0.05cm2 斑块进展患者发生 心血管事件的风险 是斑块无改变患者 的2.1倍 动脉粥样硬化是进展性疾病动脉粥样硬化是进展性疾病 斑块的进展破裂是导致事件的罪魁祸首斑块的进展破裂是导致事件的罪魁祸首 Circulation. 2005;111:143-149 患者于左前降支行介入操作时发现右冠状动脉有轻度病变 133天后再行介入操作时发现该病变进展为重度狭窄 Steno-2Steno-2：严格控制危险因素：严格控制危险因素1313年年, , 仍有近仍有近50%50%的患者的患者无法避免无法避免心血管事件心血管事件 Gaede P, et al. N Engl J Med. 2008;358(6):580-91. 死亡风险任一心血管事件风险 随访时间 (年) 常规治疗 强化治疗 事件累积发生率(%) 常规治疗 强化治疗 随访时间 (年) 事件累积发生率(%) 2型糖尿病患者 (N=160) RRR 57% RRR 59% 43% 发生事件 41% 发生事件 单纯关注危险因素的局限性单纯关注危险因素的局限性 越来越受到重视越来越受到重视 n许多冠脉事件在没有任何预警的情况下发生 American Journal of Roentgenology. 2010;194:1235-1243 n Framingham危险评分是基于人群风险的评估，对 个体针对性不强，尤其对女性和年轻人 n Framingham危险评分虽然依据危险因素，但多种 影响动粥进展的因素未包含在内，也未被干预（如 BMI、炎症标记物升高、ECG阳性发现、精神压力 及血管影像学发现等） 跳过 AJR 2010; 194:12351243 通过CT检测冠状动脉钙化(CAC)， 发现Framingham评分10分的低危患者中： 2/3的女性和1/4的男性存在动脉粥样硬化病变 American Journal of Roentgenology. 2010;194:1235-1243 跳过 权威学术网站述评：在亚临床动脉粥样硬化权威学术网站述评：在亚临床动脉粥样硬化 检测方面，检测方面，CACCAC胜过胜过FraminghamFramingham评分评分 “ 冠状动脉钙化比Framingham危险评分检测到更多的患 者存在冠状动脉粥样硬化”，研究者Johson说道，“如果 Framingham评分作为冠状动脉粥样硬化进一步诊治的 门槛，众多有冠状动脉粥样硬化病变的低危患者将失去 这一机会” /article/1070043.do 跳过 防治心血管疾病，如何做得更好？防治心血管疾病，如何做得更好？ 治疗模式能否突破？ 危险因素 控制达标 ? 众所周知，他汀是抗动脉粥样硬化的基石众所周知，他汀是抗动脉粥样硬化的基石 在动动脉粥样样硬化血管疾病的处处理方面 ， 他汀类药类药 减少主要血管事件， 如死亡、心肌梗死和中风风的疗疗效 已超越所有其他类类的药药物。 Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564 Topol EJ 美国心血管专家 LDL-C LDL-C 达标 稳定逆转斑块为目标 他汀应用能否超越他汀应用能否超越LDL-CLDL-C 靶向治疗动脉粥样硬化斑块？靶向治疗动脉粥样硬化斑块？ J. David Spence, 神经病学及临床 药理学教授，卒中预防41:00-00. 研究背景研究背景 n 卒中预防41:00-00. 1997.1.12007.12.30在卒中预防41:00-00. n不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量 n如斑块依然进展，加用依折麦布10mg； n如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特 强化治疗方案强化治疗方案 降脂 针对斑块依然进展的患者进行强化： n有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁忌症） n血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗 降压 n有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖 n所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量 抗血 小板 J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00. 以以动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀为靶目标进行强化他汀 治疗，斑块进展率迅速降低治疗，斑块进展率迅速降低 J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00. 控制危险因素为目的治疗斑块为目的 颈动脉斑块进展（cm2）+-SE 以以治疗危险因素达标治疗危险因素达标为靶目标，为靶目标， 斑块进展患者在增加斑块进展患者在增加 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1997-19981998-19991999-20002000-2001 斑块进展患者（%） 斑块稳定患者（%） 斑块逆转患者（%）61.7% 随访年 J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00. 以以斑块为靶目标斑块为靶目标强化治疗后强化治疗后 斑块进展患者大幅减少，斑块稳定逆转患者在增加斑块进展患者大幅减少，斑块稳定逆转患者在增加 J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00. 随访年 28.4% J. David SpenceJ. David Spence研究的启示研究的启示 如果以血脂作为动为动 脉粥样样硬化治疗疗的 门槛门槛 ，那么众多患者将失去斑块稳块稳 定 或逆转转的机会 危险因素 控制达标 转变治疗模式，更好防治心血管疾病转变治疗模式，更好防治心血管疾病 从危险因素控制达标到靶向治疗动脉粥样硬化从危险因素控制达标到靶向治疗动脉粥样硬化 靶向治疗动脉粥样硬化 冠心病患者他汀治疗无需考虑 LDL-C水平 LDL-C达标不是停药的原因 持续强化他汀治疗，靶向治疗动 脉粥样硬化 面临庞杂的学术信息： 如何正确评价他汀疗效，合理选用他汀？ 证证据为为王，首选选RCT 最高级 别证据 最低级 别证据 立普妥 GAIN（+） 立普妥平均32.5 mg vs. 常规治疗 REVERSAL（+） 立普妥80mg vs. 普伐 他汀40mg ESTABLISH（+） 立普妥20mg vs. 常规 治疗 ARBITER（+） 立普妥80mg vs. 普伐 他汀40mg ASAP（+） 立普妥80mg vs. 辛伐 他汀40mg ATROCAP（+） 立普妥20mg vs. 安 慰剂 辛伐他汀普伐他汀 METEOR（+） 瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂 ENHANCE（-） 依折麦布10mg+辛伐 80mg vs. 辛伐80mg 瑞舒伐他汀 现有他汀类药物的重要RCT斑块研究 ASAP（-） 立普妥80mg vs. 辛伐 他汀40mg REVERSAL（-） 立普妥80mg vs. 普伐 他汀40mg ARBITER（+） 立普妥80mg vs. 普伐 他汀40mg GAIN：常规剂规剂 量立普妥（平均32.5mg/日） 有效稳稳定冠脉斑块块 斑块高回声指数变化百分比(%) 立普妥组常规治疗组 0 10 20 30 40 50 42% 10% P=0.021 n=46n=50 Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392. 斑块内部高回声成分增加意味着斑块变得更稳定，减 少了斑块破裂的危险。 随机对对照多中心研究，入选选131名患者，随机给给予立普妥10-80mg(平均 32.5 mg)或常规规治疗疗，随访访1年。使用IVUS评评估斑块进块进 展和稳稳定性。 ESTABLISH：常规剂规剂 量立普妥（20mg/日） 有效逆转转冠脉斑块块 P0.0001 立普妥组 n=24 -13.1 与基线比显著逆转 P0.0001 常规治疗组 n=24 与基线比显著进展 P=0.0276 8.7 10 5 0 -5 -10 -15 -20 逆转 斑块体积变化百分比（% ） 进展 Okazaki S, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068 入选选48名ACS-PCI术术后患者，随机给给予立普妥20mg/日或常规规治疗疗，随访访 6个月，使用IVUS评评估非PCI节节段的斑块块体积积。 -0.031 0.036 -0.04 -0.03 -0.02 -0.01 0 0.01 0.02 0.03 0.04 颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm) 立普妥80mg 辛伐他汀40mg P=0.0001 ASAP：立普妥80mg显著逆转斑块， 辛伐他汀40mg未能阻止斑块进展 与基线比显著逆转 P=0.0017 与基线比显著进展 P=0.0005 Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581. 随机、双盲、对对照研究，入选选325名家族性高胆固醇血症患者，随机给给予立 普妥80mg或辛伐他汀40mg，随访访2年。主要终终点：CIMT厚度的变变化。 ENHANCE：辛伐他汀80mg未能阻止斑块进展 0.0111 -0.020 -0.015 -0.010 -0.005 0 0.005 0.010 0.015 0.020 颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm) 辛伐他汀 80mg P=0.29 与基线比显著进展 P0.01 与基线比显著进展 P=0.02 0.0058 辛伐他汀80mg+ 依折麦布10mg John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43. 杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720) 随机接受辛伐他汀80mg安慰剂 vs. 辛伐他汀80mg依折麦布10mg 主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间2年 ENHANCE研究： 依折麦布+辛伐他汀也无额外获益 0.80 0.75 0.70 0.65 0.60 0.00 06121824 月 颈动脉IMT平均改变(mm) 辛伐他汀 /依折麦布 辛伐他汀 John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43 METEOR： 瑞舒伐他汀40mg未能逆转转斑块块，仅仅是延缓进缓进 展 12个颈动脉节点的CIMT变化（mm） P=0.001 JAMA. 2007;297:1344-1353 P=0.32 斑块未逆转 瑞舒伐他汀40mg 安慰剂 CIMT变化（mm） ASTEROID 研究 -0.9 -0.8 -0.7 -0.6 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 自基线变化的百分比 (%) - 0.79% *与基线值相比 p0.001 瑞舒伐他汀40mg逆转了斑块进展 主要终点：斑块体积百分比的变化 (PAV) JAMA. 2004;291:1071-1080. JAMA. 2006;295(13):1556-1565. ASTEROIDASTEROID： 非非RCTRCT的自身对照影响了其结果的可信性的自身对照影响了其结果的可信性 ASTEROID研究未设置对照组，因此没有办法排 除可能的混杂因素 斑块的逆转是由于服用了瑞舒伐他汀、还是其他 因素的影响、还是瑞舒伐他汀+其他因素？ 比较不同他汀类药物RCT斑块研究 立普妥的斑块研究更具临床适用性 立普妥 GAIN（+） 立普妥平均32.5 mg vs. 常规治疗 REVERSAL（+） 立普妥80mg vs. 普伐 他汀40mg ESTABLISH（+） 立普妥20mg vs. 常规 治疗 ARBITER（+） 立普妥80mg vs. 普伐 他汀40mg ASAP（+） 立普妥80mg vs. 辛伐 他汀40mg ATROCAP（+） 立普妥20mg vs. 安 慰剂 辛伐他汀普伐他汀 METEOR（+） 瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂 ENHANCE（-） 依折麦布10mg+辛伐 80mg vs. 辛伐80mg 瑞舒伐他汀 ASAP（-） 立普妥80mg vs. 辛伐 他汀40mg REVERSAL（-） 立普妥80mg vs. 普伐 他汀40mg ARBITER（+） 立普妥80mg vs. 普伐 他汀40mg 常规剂规剂 量立普妥即可有效稳稳定逆转转斑块块 辛伐他汀40-80mg均未能阻止斑块进块进 展 瑞舒伐他汀中国允许剂许剂 量未能证实证实 可以 稳稳定逆转转斑块块 靶向治疗动粥斑块， 为什么立普妥稳定逆转斑块疗效更出色？ 独特的分子结构是立普妥 预防动脉粥样硬化卓越疗效的重要基础 化学结构中的芳香环 使循环中生成羟基化 活性代谢产物是他汀 中独有的 Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F. OO F OHOH Ca+ F 阿托伐他汀 O CH3H3C N NHC 吡咯环 二羟基庚酸 芳香基团 瑞舒伐他汀中国允许剂量降脂疗效弱于立普妥 中国允许剂量，立普妥实现最强效降脂 1.BMJ 2003: 326;1-7. 立普妥 辛伐他汀 瑞舒伐 他汀 洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀 27% 32% 37% 37% 43% 49% 55% 43% 48% 20% 24% 29% 33% 21% 29% 37% 15% 21% 27% 33% 10mg 20mg 40mg 80mg 辛伐他汀80mg因显著增加肌肉不良反应，临床很少应用 降脂 + 改善内皮功能 抗炎 抗氧化 Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33. 除降脂作用外， 他汀尚通过其它机制稳定/逆转斑块 立普妥(80 mg) REVERSAL： 降低相同LDL-C， 立普妥逆转斑块，普伐他汀斑块仍在进展 任何LDL-C降低幅度，阿托伐他汀组斑块 的进展速度均低于普伐他汀组 Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 LDL-C改变 (%) 斑块体积改变 (mm3) -80-70-60-50-40-30-20-1001020 普伐他汀 (40 mg) 斑块容积变化(mm3) LDL CRP LDL CRP LDL CRP LDL CRP 进展 逆转 +8mm3 +2mm3 - 1mm3 - 2mm3 Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38 中位数 LDL 降低 37.1% (LDL = 94 mg/dl) 中位数 CRP 降低 21.4% (CRP 2.3 mg/L) -4 -2 0 2 4 6 8 10 REVERSAL： 他汀的抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显 *P0.01 vs 对照组 (ANOVA Dunnett 多元事后比较检验); 数值 = 平均值 标准差 (n = 3) Cu2+ =10 M; 药物浓度 = 10 M * * 立普妥立普妥 普伐他汀 普罗布考 -10 0 10 20 30 40 50 母体 辛伐他汀 代谢产物 对oxLDL的抑制作用（%） 瑞舒伐他汀 Mason et al. JACC 49(9):336A;1997. 立普妥独有的羟基化活性代谢产物： 实现最强的抗氧化效果 小结：RCT研究证实 立普妥是唯一常规剂量即可稳定/逆转斑块的他汀 20-80mg立普