常见肝病的合理诊疗-正大天晴最终版0324 ppt课件

中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 2009 。11 常见肝病的合理诊疗 潜江市中心医院感染科主任 王军 1 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 大纲 1.肝功能解析与肝功能受损原因分析 2.临床常用肝生化指标解读 3.肝脏炎症是肝损害的罪魁祸首 4.甘草酸治疗肝损害的研究进展 22 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 什么叫肝功能？ 肝功能因何受损？ 3 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 肝功能转氨酶？ 分泌胆汁 代谢功能 解毒功能 造血功能 免疫功能 肝功能 44 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 肝脏是最重要的代谢器官 外源性： 蛋白质 脂肪 碳水化合物 维生素 矿物质 体内必需： 蛋白质 脂肪 碳水化合物 其他能量物质 5 5 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 n I相反应（P450酶系） q 毒性物质被转化为极性（亲水性）代谢产物 ，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH q 代谢产物大部分毒性减弱，但也有部分毒性 反而增加，进而损伤肝细胞，造成药物 性肝炎 q 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外 n II 相反应（ II 相酶系） q 进一步结合内源性化合物，形成具有更强水 溶性的代谢物 q 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸 肝脏酶系的解毒作用 66 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 肝脏免疫功能 Kupffer 细胞 外来有 害物质 分泌 细胞毒性 物质 炎症信号 与介质 参与体内免疫调控反应 吞噬 77 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 肝细胞过量坏死与凋亡导致肝 功能破坏 肝细胞死亡是肝损伤最基本的共同前提 主要有凋亡和坏死两种形式 细胞死亡过量则肝功能受损 正常肝细胞 肝细胞 凋亡 促进肝纤 维化 TGF-介导 死亡受体与 配体结合 激起更广的 炎症反应 肝细胞 坏死 损害周围 肝细胞 细胞内钙离子增 加钾离子减少 外界物质破坏 88 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 以乙型肝炎为例的肝细胞凋亡 机制探讨 以乙肝的细胞凋亡机制为例，Fas抗原与其配体FasL与肝细胞 凋亡程度正相关，提示乙肝患者肝细胞表达Fas和FasL参与肝 细胞损害 凋亡的可能机制有 1.同一肝细胞上的Fas和FasL相互作用造成细胞凋亡 2.分泌自杀伤：肝细胞脱落/分泌可溶性FasL杀伤自身 3.旁分泌死亡：肝细胞脱落/分泌可溶性FasL，杀伤其他 Fas阳性的肝细胞 REF:张定凤等，乙型肝炎肝患者肝组织Fas/FasL表达及其在肝细胞凋亡中的作用 99 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 小结 肝功能不是指转氨酶，而是其重要的生理作用 肝脏在代谢有毒物质时，某些毒物经代谢后反而毒性增加，值得 重视 肝细胞死亡导致肝功能受损，主要原因是细胞凋亡和坏死 乙肝患者肝细胞坏死经实验证明与Fas的表达有关 1010 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 临床常用肝生化 指标解读 11 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 ALT与AST 1、表示肝细胞损害程度的ALT和AST 丙氨酸氨基转移酶（谷丙转氨酶，ALT）和门冬氨酸氨基转移 酶（谷草转氨酶，AST）都是参与氨基酸代谢的转移酶，是最 基本的肝生化检查。 人体组织中以肝脏内ALT最丰富，任何原因引起的肝细胞损害 均可使血清ALT升高，是检测肝细胞最敏感的一项指标。 （正常值040u） 1212 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 ALT和AST升高意义不同 ALT主要分布在肝细胞浆，AST主要分布在肝细胞浆和肝细胞 的线粒体中。不同类型的肝炎患者，两者升高程度及AST/ALT 比值是不一样的： 急性肝炎和慢性肝炎轻型，虽有肝细胞损伤，肝细胞的线粒体 仍保持完整，故释放入血的仅有肝细胞浆内的ALT，所以，肝 功能主要表现为ALT的升高，则AST/ALT的比值1。 1313 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 重型肝炎和慢性肝炎的中型和重型，肝细胞的线粒体也遭到严 重破坏，AST从线粒体和胞浆内释出，因而AST/ALT1。 肝硬化和肝癌患者，肝细胞的破坏程度更加严重，线粒体也受 到严重破坏，故AST升高明显，AST/ALT1，甚至2。 酒精性肝病的患者，AST的活性也常常大于ALT。 ALT和AST升高意义不同 1414 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 2、ALP和GGT 碱性磷酸酶（ALP）和-谷氨酰转肽酶（GGT或-GT ）是诊断胆道系统疾病时常用的指标。 ALP主要存在于骨骼、牙齿、肝脏、肾脏。正常人血 清中的ALP主要来自于骨骼，由成骨细胞产生，经血液到 肝脏，从胆道系统排泄。当胆汁流出障碍使ALP增高，有 骨骼疾病或妊娠期ALP也会增加。因此，淤胆型肝炎和肝 外梗阻时此酶明显升高。 （ALP正常值80260u；GGT为060u） 1515 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 2、ALP和GGT（ -GT） -GT在体内分布很广，如肾、肝、胰等脏器均有此酶。但血清中的-谷氨酰转 肽酶主要来自肝脏，具有较强特异性。 GGT可作为患者是否可恢复正常工作的标志 肝胆系统疾病时，此酶升高。当肝炎恢复期时，ALT和AST已经恢复正常后， -谷氨酰转肽酶仍未降到正常。因此，常以此酶作为可否恢复正常工作的标 志。 酒精性肝炎和阻塞性黄疸GGT明显升高 若检查前饮酒其值更高，如果禁酒后则渐渐下降，约四周可恢复正常 1616 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 （二）胆红素代谢检查-总胆红素 （T-Bil）和直接胆红素（D-Bil） 了解病人有无黄疸及黄疸的深浅情况。胆红素是胆汁的色素 ，在肝内进行代谢并经胆道排出。是红细胞新陈代谢产物 胆红素代谢过程： 红细胞死亡 变成间接胆红素（I-Bil） 经肝脏转化为 直接胆红素（D-Bil） 组成胆汁 排入胆道 最后经 大便排出 上述的任何一个环节出现障碍，均可使人发生黄疸。 I-Bil + D-Bil之和就是 T-Bil （ I-Bil又称未结合胆红素，D-Bil又称结合胆红素) (总胆红素的正常值为1.7117.1mol/L，直接胆红素为1.717mol/L) 1717 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 （二）胆红素代谢检查-总胆红素 （T-Bil）和直接胆红素（D-Bil） 溶血性黄疸：因红细胞破坏过多，产生的间接胆红素过多，肝 脏不能完全把它转化为直接胆红素； 肝细胞性黄疸：因肝细胞发生病变时，肝细胞摄取未结合胆红 素的功能降低，或者因肝细胞肿胀，使肝内的胆管受压，排泄 胆汁受阻，使血中的胆红素升高； 阻塞性黄疸：因肝外的胆道系统发生肿瘤或出现结石，将胆道 阻塞，胆汁不能顺利排泄。 肝炎患者的黄疸一般为肝细胞性黄疸，也就是说直接胆红素与 间接胆红素均升高，而淤胆型肝炎的患者以直接胆红素升高为 主。 1818 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 常用生化指标总结 检查项目简写正常值通过检查可得知的事物 丙氨酸氨基转移酶 （谷丙转氨酶） ALT5-40单位 肝细胞遭到炎症物质破坏，转氨酶外泄 到血液，导致肝功能异常。需要立 刻进行抗炎保肝治疗，减少肝细胞 的损害，快速恢复肝功能。 门冬氨酸氨基转移酶 （谷草转氨酶） AST10-40单位 -谷氨酰转肽酶-GGT0-60单位 肝脏或胆道系统异常导致胆汁流动不顺 畅。酒精性肝损害时则会明显上升 碱性磷酸酶 ALP80-260单位 肝脏或的胆道系统异常而导致胆汁流出 受阻 总胆红素 TBIL1.7117.1mol/L 肝细胞或胆道产生伤害时，血液中的胆 红素会增加而显出高数值 1919 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 转氨酶的几点建议 转氨酶是肝细胞里面的一种成分，相比较而言这种成分在肝细胞 中的含量比较高，肝细胞一旦遭到打击和破坏，转氨酶就被释放 到了血液。 转氨酶水平的高低不能完全代表肝功能的好坏： 转氨酶水平正常，肝脏损害持续存在。某些肝炎病人，比如所 谓慢性乙型肝炎病毒携带者，这些人乙型肝炎病毒指标一 直阳性，但转氨酶从来没有升高过，可是如果对这样的病 人做肝脏活组织检查却能发现肝脏的炎症反应很严重，有 的已经发生了纤维化，甚至肝硬化和肝癌；还有不少急性 和慢性丙型肝炎病人也有类似情况。 2020 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 黄疸深但转氨酶不高甚至正常也 需要治疗 a)胆道阻塞，胆汁排泄不畅，做肝功能试验检查时发现血 液胆红素很高，而转氨酶不高或轻度升高，可见于胆管 结石、胆道和胰头周围的肿瘤患者 b)重型肝炎。患病的早期，转氨酶有不同程度的升高，胆 红素在较高的水平上，但随着病情的进展，胆红素越来 越高，转氨酶反而下降，及至正常，医学上称之为“胆酶 分离”，这是病情严重的信号，靠药物治疗恐已无济于事 ，条件允许时最好及时做肝移植手术 c)淤胆型肝炎。可由多种原因引起，以肝内小胆管损害为 主，导致胆汁分泌异常，比如各种少数急性黄疸型肝炎 、药物性肝炎、妊娠等 2121 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 重视转氨酶长期异常，但水平不 高的患者 这多见于慢性肝炎病人，包括慢性乙型和丙型肝炎、自身免疫 性肝炎、长期大量饮酒后的酒精性肝炎等。像这种转氨酶水平 不是很高，大多在100200单位之间，或者小于100单位的 慢性肝炎病人最需要重视，因为这类病人的人数最众，病情持 续发展，预后也最差，最终要发展为肝硬化或肝癌。宜及早采 取恰当的治疗 2222 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 小结 临床常用肝生化指标可以部分反应肝细胞和肝脏受损的情况 肝酶正常或者不太高，并不意味着没有肝损害 重视转氨酶长期异常，但不太高的患者 2323 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 各种原因导致的肝脏炎症 是肝损害的罪魁祸首 24 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 临床常见肝病的分类 v病毒性肝炎 v药物性肝病 v酒精性肝病 v非酒精性脂肪肝 v肝纤维化，肝硬化，肝癌 2525 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 HBV病毒结构示意图 电镜下HBV颗粒 乙型病毒性肝炎 REF：Appel G；Cleve Clin J Med. 2007 May;74(5):353-60 2626 cccDNA无法清除 所以需要对因与对症综合治疗 感染病毒 HBV复制 反复诱发肝细胞的死亡 和再生，使肝细胞DNA 长期处于不稳定状态 炎症产生氧自由基 等DNA损伤因子， 可以诱发慢性突变 整个肝细胞基因发生变异 肝组织出现多中心癌灶 持续肝脏炎症 催化剂 抗病毒药物 针对致病因子 Refer：西川学.慢性肝炎的致肝癌机制.日本医学介绍，2003，24（5） 抗炎保肝药 针对症状 2727 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 v 最大限度地长期抑制或消除HBV v 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 v 延缓和阻止疾病进展 v 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及 其并发症的发生 v 从而改善生活质量和延长存活时间 总体治疗目标 REF:慢性乙型肝炎防治指南；中华肝脏病杂志2005年12月第13卷 2828 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 酗酒豪饮 酒精性脂肪肝 肝脏纤维化酒精性肝炎 肝硬化 酒精性肝病发生机制 Refer：武汉大学.消化系统 疾病诊断与治疗学 2929 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 酒精肝危险因素 饮酒量及饮酒时间：一般而言，平均每日摄入乙醇80g达10年 以上才会发展为酒精性肝硬化，但短期反复大量饮酒可以发 生酒精性肝炎 性别：女男 乙型或丙型肝炎病毒感染 营养因素 遗传易感因素 Refer：第六版内科学 3030 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 酒精性肝病患者的48个月随访结果 单纯脂肪肝 30% 酒精性肝炎 42% 酒精性肝硬化 51% 肝硬化合并 酒精性肝炎 65% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 死 亡 率 3131 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 诊断依据诊断依据 1、有长期饮酒史，或2周内有大量饮酒史 2、临床表现为非特异性，可无症状或乏力，食欲不振 ，黄疸等，随病情加重 3、AST，ALT，GGT，MCV等指标升高，禁酒后这些 指标可明显下降，AST/ALT2 4、肝脏B超或CT检查有典型表现 5、排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等 确诊：符合1、2、3、5或1、2、4、5 疑诊：符合1、2、5 中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组酒精性肝病治疗指南 3232 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 酒精性肝病的常规治疗 1.戒酒：戒酒是治疗酒精性肝病的最主要措施。戒酒过程中 应注意戒断综合征（包括酒精依赖者，神经精神症状的出 现与戒酒有关）的发生。 2.抗炎与抗纤维化药物治疗 3.营养支持 酒精性肝病患者需良好的营养支持，在戒酒的 基础上应提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、C 、K及叶酸 中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组酒精性肝病治疗指南 3333 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 其实，饮酒是否导致肝损害 ，主要与摄入酒精（乙醇） 的量有关，而与酒的种类关 系并不明显 酒精量（g）= 饮酒量（ml）酒精含量（%）0.8 3434 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 NAFLD的概念 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD），是一种肝组织学改变与酒精性肝病相类似，但 无过量饮酒史的临床病理综合征。 NAFLD包括单纯性脂肪肝（simple steatosis，NAFL)、非酒 精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、 脂肪性肝硬化三种主要类型。 3535 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 正常的肝 脂肪肝 3636 运往肝脏 脂肪增多 肝脏合成 脂肪增多 肝脏脂肪 输出减少 肝细胞功 能降低 不良习惯 脂肪肝 脂肪性肝纤维化 脂肪性肝炎 肝 硬 化 肝细胞破裂 产生炎症物质 由肝小叶 开始纤维化 Refer：吴心如 胃肠病学 2003 6 脂 肪 肝 的 病 因 3737 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 临床诊断方法 (1) 每周饮酒折合乙醇量男性 140 g,女性 70g。 (2)除外药物、毒物、感染或其他可识别的外源性因素导致的脂 肪肝。 (3) 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。 (4) 无其他原因可解释的肝酶持续异常。 (5) 肝活检提示脂肪性肝病。 (6) 存在体重增长迅速、内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱 、高血压病等危险因素。 Refer：范建高.非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗.中国实用内科杂志2006年11月第26卷第21期 3838 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 脂肪肝的针对性治疗方法 1.针对基础疾病的治疗，如减肥，降低血糖等 2.避免加重肝脏损伤 保证肝脏供血、供氧，预防病毒性肝炎 3.针对肝病的药物治疗提高肝功能：抗炎，抗纤维化，保护肝 细胞膜等。 Refer：范建高.非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗.中国实用内科杂志2006年11月第26卷第21期 3939 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 药物性肝病概述 药物性肝病 可预测性 特异性代谢 过敏反应 药物的直接毒性作用 代谢异常 过敏特异体质 不可预测性 陈成伟.药物性肝病发病机制及诊治C/中华医学会感染病学分会、中华医学会肝病学分会.全 国病毒性肝炎及肝病学术会议论文汇编.北京：中华医学会，2005：28-34. 4040 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 肝脏酶系分类 细胞色素 P450酶系 相酶系 CYP2E1CYP1A1 4141 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 CYP2E1 药物 药物 药物 药物 毒性产物 CYP1A1 药物 致癌物 药物经代谢后毒性增加的机制 催 化 活 化 Refer：杨静 药学学报 2001 36（5） 4242 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 主要症状与危害 黄疸，肝脏炎症，胆汁郁积 急性或亚急性肝坏死 肝内脂肪变性及过敏反应 肝衰竭甚至死亡 Refer:谢志萍 传染病信息2006 年第19 卷第4 期 4343 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 引起肝脏损伤的常见药物 阿莫西林 红霉素 四环素 阿奇霉素 异烟肼 利福平 吡嗪酰胺 二甲双胍 格列本脲 扑热息痛 布洛芬 双氯灭痛 抗生素抗结核药降糖药 解热镇 痛药 中药 黄药子 草乌 苍耳子 柴胡等 Refer：刘玉凤.中国药物与临床2007 年4 月第7 卷第4 期 4444 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 治疗方法 （一）立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复，肝功 衰竭者按肝功衰竭处理 （二）保肝治疗药物 甘草酸制剂（抗炎+解毒） 硫普罗宁、谷胱甘肽（解毒） 张会平 国际医药卫生导报 2003年 第9卷 第10期 4545 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 常用解毒剂硫普罗宁的不良反应 本品最初上市的说明书内容较简单，适应症不规范，不良反应和注意 事项等安全性信息较少。为保证患者用药安全，现对硫普罗宁注射剂 （包括硫普罗宁葡萄糖/氯化钠注射液）说明书进行修订. 增补的不良反应：过敏性休克、青霉胺所有不良反应、呼吸困难或呼 吸窘迫，以及闭塞性细支气管炎、粒细胞缺乏症，血小板减少。 SFDA关于修订硫普罗宁注射剂说明书的通知2008.3.25 4646 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 SFDA专门通报硫普罗宁的严重 不良反应 国家药品不良反应监测中心在第12期通报中报道，数据库中有关 硫普罗宁注射剂的病例报告1560例。 其中严重不良反应病例报告115例，主要表现为过敏性休克的79 例（死亡过敏性休克病例数占不良反应病例报告的5%，占严重不 良反应病例报告的69%） 4747 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 提醒临床医生慎重使用硫普罗宁 鉴于硫普罗宁注射剂可致过敏性休克，严重者可导致死亡，故提 醒广大医务人员严格掌握适应症，并加强临床用药的监护。 备好抢救药品和器械，一旦发生过敏反应，应立即停药并及时处 理 在静脉滴注结束后应留患者观察30min 方可离院。对于长期用药 患者应进行不良反应监测 SFDA药品不良反应信息通报（第12期） 郭美华 中国新药杂志 2006年15卷16期 4848 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 +在指征不明确时禁忌滥用药物及长期大量用药 +临床医师应熟悉所用药物的性能及毒性 +尽量少用或不用对肝有毒性作用的药物 +对原有过敏史及有肝、肾疾病、营养不良的患者，用药更应 慎重 那我们以后该 如何预防呢？ 预 防 4949 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 药物肝小结 我们现在使用的药物品种越来越多，医生和病人对药物的依赖也越来越 重，尤其是滥用药物的问题越趋严重，在这种背景下，药物性肝损害的 比例不断上升。当然有些特殊疾病的治疗，如恶性肿瘤的化疗、器官移 植后的抗排异治疗、抗结核治疗这些治疗药物目前还不能因为药物具有 不良反应而不用，但要做到及早发现包括药物性肝炎在内的各种不良反 应，并尽早治疗，我们更主张在可预测的情况下给予预防性的保肝药物 。 5050 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 病 毒 药 物 酒 精 肝硬化肝炎肝纤维化 51 各种肝病病进展关键在于炎症和纤维化 脂 代 谢 治疗各种肝病必须解决炎症和纤维化问题 51 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 组织学损伤加重 坏死性炎症 纤维化 肝硬化 各种致病原因肝脏炎症 ALT 升高 疾病进展 肝脏衰竭 肝癌 移植 死亡 针对致病因子 炎症的持续存在 才使病情不断进展 肝病的综合治疗策略 有效控制炎症及其引起的后果是各种肝炎治疗的最终目的 5252 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 甘草酸的抗炎 保肝作用 53 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 甘草酸抗炎保肝机理 综上所述，炎症是各种肝病都存在的病理表现，所以肝病治疗 绕不开抗炎 甘草酸是临床最为常用的抗炎保肝物质，其主要药理作用如下 ： 抑制细胞 过量凋亡 抗肝纤维化 抗 炎 解 毒 5454 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 2 直接与激 素受体结 合发挥抗 炎作用 3 抑制炎症 物质的产生 甘草酸制剂抗炎作用机制 抑制肝脏 糖皮质激 素代谢 1 Refer：陈尉华. 国际消化病杂志.2006 .2 5555 甘草酸二铵直击炎症，有效控制级连反应 NADPH II NO ROS 启动 Caspase（8） LOX 前列腺素 白三烯 血栓素 溶血磷脂LPC 脂 质 神 经 酰 胺 NF-kB TNF/Fas 正反馈 SOD 易善复 谷胱甘肽 56 中国农村卫生协会“规范诊疗”项目 甘草酸制剂抗纤维化机制 反复炎症 肝星状细胞激活 抑制胶原酶 胶原合成增加 胶原降解减少 细胞外基质 （ECM） 合成增加 降解减少 抑制炎症 抑制肝星细胞活化 提高胶原酶活性促进胶原降解 减少纤维 组织生成 肝脏纤维化逆转早期 纤维化 Refer： 朱蔚岗 实用肝脏病杂志 2004 12 李 东 实用肝脏病杂志 2003 6 刘 流 临床麻醉学 2001 1 5757 甘草酸抑制Fas和FasL表达 进而抑制肝细胞爆发式凋亡 肝组织可见凋亡细 胞分布于炎症坏死 区和