进展期胃癌化疗规范及方案的优化选择(北大肿瘤)

进展期胃癌化疗规范及方案 的优化选择 北京大学附属肿瘤医院 消化内科 沈琳 Department of GI, School of Oncology Peking University, Beijing * 中国胃癌的发发病率和死亡率 世界范围内，中国是胃癌发病率最高的国家之一 总数: 934000, 其中 42% 发生在中国 (2002)# 疾病部位 胃窦仍然是最常见部位 胃食管结合部发病率升高的趋势 多数患者确诊时已为进展期胃癌，且约70需要化疗 # Kamangar et al, J Clin Oncol 24: 2137-50; 2006 上海 (2002-2004): 发发病率仍高 : 恶恶性肿肿瘤中，男性占第二位，女性占第三位 疾病部位: 胃窦窦最常见见,为为 39.88%, 小弯为为12.68% 中国大城市中胃癌的发病率 J sur concepts practice 2008, vol 13,No 1 24-29 北京 (2003-2007) 中国胃癌发病的特点 J Surg Concepts Pract 2008, Vol.13, No.1：24 上海市胃癌发病流行现况 早诊诊率低 治疗疗水平差异大 国内高水平的临临床研究少，循证证医学依据较较少 更要求规范 治疗行为， 统一诊疗标 准，特别是 综合治疗 2007.v.12008.v.12009.v.22010.v.2 FU/CF Fu-based DDP-based Oxa-based Taxanes-based IRI-based ECF DCF ECF mECF IRI+DDP OXA+FU IRI+FU mDCF （ PF/DF/wDCF/DC/ DX/PX 5FU+DDP Oral fluoropyrimidines DCF ECF mECF IRI+DDP OXA+FU IRI+FU mDCF PTX-based 5FU+DDP Oral fluoropyrimidines Post-oper chemo DCF ECF mECF IRI+DDP OXA+FU IRI+FU mDCF PTX-based Trastuzumab TS-1 combination? BSC? NCCN胃癌治疗指南中国版 药物治疗部分 遵循 循证证医学原则则，结结合亚亚洲现现状和水平以及中国国情 2007.v.1至2009.v.2，目前正修订订2010.v.2版 Randomized Phase III Study In First Line For AGC StudyRegimenNRR (%) p-valueMSTp-value V325 2006 DCF CF 103 105 38.7 23.2 .01210.2m 8.5m .0064 Kang Y 2006 XP FP 160 156 41 29 0.0310.5m 9.3 m 0.27 S. Al-Batran 2006 FLO FP 98 102 34 27 0.0125.7(TTP ) 3.8 0.081 Wasaburo 2008 S-1+PDD S-1 145 150 54 31 .00213.0m 11.0 m .04 Cunningham 2008 ECF ECX EOF EOX 249 241 235 239 40.7 46.4 42.4 47.9 NS9.9 m 9.9 m 9.3m 11.2 m NS 胃癌规范治疗： NCCN指南作用 框架、原则 基本操作规程 循证医学原则 综合治疗理念 临床的复杂性 个体化问题 临床研究课题 学科发展和协作 倡导规范治疗提出临床研究问题 NCCN 2010.v.2更新，引发发新的讨论讨论 转转移性或局部进进展期胃癌的化疗疗 DDP+氟尿嘧啶类嘧啶类 (5-FU 或卡培他滨滨 或替吉奥胶囊) 口服氟尿嘧啶类药嘧啶类药 物 (卡培他滨滨,替吉奥胶囊) 术术前/术术后化疗疗 术术前放化疗疗 最佳支持治疗疗 出血 梗阻 恶恶性腹水 治疗指南更要求细化， 并适合各期患者 phase III Ramdomized 3-armed study of S-1 phase III Ramdomized 3-armed study of S-1 mmonotherapy versus S-1/CDDPonotherapy versus S-1/CDDP(SP)(SP) versus versus 5-FU/CDDP5-FU/CDDP(FP)(FP) in in patients with advanced patients with advanced gastric cancergastric cancer(AGC)(AGC) (SC-101 study)(SC-101 study) Chinese patients; Ramdomized; Multicenter Comparison study Peking University School of OncologyPeking University School of Oncology 分层层因素: KPS, 转转移器官数目 是否胃切除术术 R S-1 S-1: 40mg/m2, bid (4 weeks on/ 2 weeks off ) S-1+CDDP CDDP : 60 mg/m2 iv (d8) S-1 : 40mg/m2, bid (3 weeks on/ 2 weeks off ) 5-FU+CDDP CDDP : 20mg/m2 iv (d1-5) 5FU : 600mg/m2 civ (d1-5) q4ws. 主要研究终终点: RR 次要研究终终点: OS, TTF, 不良事件 最终终分析患者数: 224 例 Evidence: SC-101 Jin et al. ASCO 2008 #4533 入组组患者：不可切除/复发发性胃癌 If failed, can switch to S-1 S-1SP FP RR24.7 %37.8 %19.2 % SP vs FP p=0.0021 有效率 FP组41例患者进展后转入S-1组，又达到 14.6 %有效率 (S-1 作为二线化疗) 不良反应 ( 3/4) S-1 (%) SP (%) FP (%) 中性粒细胞减少3.817.116.2 白细胞减少1.313.29.5 贫血 血小板减少06.612.2 腹泻3.86.60 呕吐1.36.60 恶心02.65.4 OS 结结 论论 S-1 及SP 均安全有效 S-1+DDP可作为为中国进进展期胃癌一线线治疗选择疗选择 R A N D O M I Z E CS S-1 25 mg/m2 PO BID for 21 days, every 4 wks Cisplatin 75 mg/m2 IV infusion on day 1, every 4 wks for max 6 cycles CF 5-FU 1000 mg/m2/24 hrs CI for 5 days, every 4 wks Cisplatin 100 mg/m2 IV infusion on day 1, every 4 wks for max 6 cycles Stratification factors: Type of disease (locally advanced; 1 metastatic site; 2 metastatic sites) Prior adjuvant therapy (y/n) Measurable vs non-measurable disease Center Primary Endpoint: Overall Survival Secondary Endpoints: Progression-Free Survival Safety Time to Treatment Failure Overall Response Rate ClinicalT ID: NCT00400179 FLAGS Study Design 24 countries/146 centers/ 1053 patients /non asian trial Log-rank Test: p = 0.1983Log-rank Test: p = 0.1983 Hazard Ratio: 0.92 (95% CI: 0.80, 1.05)Hazard Ratio: 0.92 (95% CI: 0.80, 1.05) Median Overall Survival: Median Overall Survival: CSCS: 8.6 months: 8.6 months CFCF: 7.9 months: 7.9 months Overall Survival (FAS) Evidence ：phase III ML17032 : XP vs FP Kang YK Ann Oncol. 2009 Jan 20. 666-673 Superior ORR with XP vs. FP Confirmed response % (95% CI) XP (n=160) FP (n=156)p-value Overall response 41 (3349) 29 (2237) 0.030 Superior PFS with XP vs FP Estimated probability HR=0.81 (95% CI: 0.631.04) Compared to HR upper limit 1.25, p=0.0008 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 XP (n=139) FP (n=137) Median PFS months (95% CI) 5.6 (4.97.3) 5.0 (4.26.3) 2002.6-2004.8 纳纳入141 例患者(中位年龄龄Age: 53.7ys) 化疗疗方案: Cape 1000mg/m2 Bid d1-14 DDP 20mg/m2 iv d1-5 q3W WHO 评评价疗疗效 CTC v2.0评评价不良反应应 有效率 CR 3 (2.1%) PR 48(34.0%) SD 51(36.2%) PD 39(27.6%) mOS: 12.0m, ORR: 36.2% 安全性：3/4 AE 2 从临床到基础 序贯 一线选择 52 TAX-GC DCF对比CF一线治疗晚期胃癌的随机、开放、多中 心III期注册临床研究 晚期/复发胃或胃食管 结合部腺癌 未接受过化疗，或经新 辅助、辅助化疗结束超 过6个月出现进展 有可测量病灶 KPS70 重要脏器功能符合要求 多烯紫杉醇顺铂/5-氟尿嘧啶 顺铂/5-氟尿嘧啶 A组 B组 N=220 1:1 随机 研究终点：TTP OS、ORR、安全性 DOC 60 mg/m2 ，CDDP 60mg/m2 d1，5-FU 600mg/m2 d1-5 CDDP 75 mg/m2 d1 ， 5-FU 600 mg/m2 civ d1-5 21 days/cycle N N HN F O O O HOOH O HN N F O O HOOH O HN N H F O O TP DPD Anabolic pathway Tumor 5-DFUR 5-FU TP : Thymidine phosphorylase DPD : Dihydropyrimidine dehydrogenase FUPA FBAL FUH2 (inactive) Xeloda Growth inhibition F H H H HN N H O O Factors that affect Xeloda Efficacy The efficacy of Capecitabine correlated with the ratio of TP/DPD. DPD exists in various types of human cancers 05101520 050100150200 * (mg/kg) Exp.1 Control Taxol Taxotere Vincristine Vinblastine Vindesine Mitomycin C Doxorubicin CDDP Exp.2 Control Methotrexate CPA 100 15 1.5 3 5 5 7.5 10 50 200 DPD (pmol/mg protein/min) * P 70 4-6cys RR+SD Untill the patients intolerance or PD Cape1000mg/m2 bid d1-14 PTX 80mg/m2 d1,8, Q3w Cape1000mg/m2 bid d1-14 Primary results-PTX+Cape sequenced with Cape 185 patiens，158 evaluated CR 2 cases，PR 61 cases (RR39.9%) SD 74cases（46.8%） PD 21cases（13.3） DCR 86.7% 同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的 药物、同样的剂量化疗，取得的疗效不同。 临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学特性大不相同 ，导致治疗效果的差异 tubulin III 表达对卡培他滨联合紫杉醇 化疗PFS和OS的影响 58 ML22697-III期多中心、随机、对照研 究 随 机 1:1 紫杉醇卡培他滨 顺铂卡培他滨 4周期 直到进进展 或6周期 卡培他滨 直到进进展 A组 B组 晚期/复发发胃或胃食管结结合部腺癌 未接受过过化疗疗，或经经新辅辅助、辅辅助化疗结疗结 束超过过6个月出现进现进 展 N=320 * 病例分享 病例摘要病例摘要 郭某，男，郭某，男，6868岁，既往体健岁，既往体健 主因主因“ “胃癌术后胃癌术后2 2年余，肝转移年余，肝转移1 1月月” ”于于2007-6-242007-6-24入院。入院。 2005-52005-5因因“ “呕血、黑便呕血、黑便” ”查胃镜示贲门后壁占位，查胃镜示贲门后壁占位，22cm22cm，病，病 理示腺癌理示腺癌（外院）（外院） 2005-5-282005-5-28行贲门癌根治术，术中见肿瘤位于贲门，未侵出行贲门癌根治术，术中见肿瘤位于贲门，未侵出 浆膜，与周围组织无粘连，无腹水及腹腔内转移结节浆膜，与周围组织无粘连，无腹水及腹腔内转移结节 术后病理：溃疡型中高分化腺癌，侵及全层，切缘（术后病理：溃疡型中高分化腺癌，侵及全层，切缘（- -），）， 淋巴结转移淋巴结转移 2/112/11，脉管癌栓及神经侵犯情况不详，脉管癌栓及神经侵犯情况不详 术后术后1010天行腹腔化疗：天行腹腔化疗：DDP 60mgDDP 60mg 5-FU 500mg 5-FU 500mg 共共3 3次次 同时开始行辅助化疗同时开始行辅助化疗 ：VP-16 0.1VP-16 0.1，D1-3D1-3 CF 0.5 CF 0.5 ，D1-3D1-3 5-FU 0.75 5-FU 0.75 ，D1-3 D1-3 共共6 6周期周期 末次化疗末次化疗2005-12-282005-12-28 既往肿瘤标志物情况不详既往肿瘤标志物情况不详 病例摘要病例摘要-既往治疗情况既往治疗情况 定期复查定期复查 2007-62007-6发现多发肝转移发现多发肝转移 (DFS 2Y)(DFS 2Y) 无不适，体重无明显变化无不适，体重无明显变化 查体：查体：ECOG 0ECOG 0分，腹部可见手术瘢痕，腹平软，无压痛分，腹部可见手术瘢痕，腹平软，无压痛 ，未及包块，移动性浊音阴性，未及包块，移动性浊音阴性 肿瘤标志物：肿瘤标志物：CEA 7.29 ng/mlCEA 7.29 ng/ml CA199 51.17 U/ml CA199 51.17 U/ml CA72.4 CA72.4、AFPAFP正常正常 腹部腹部CTCT、盆腔、盆腔B B超等检查无其他远处转移超等检查无其他远处转移 病例摘要病例摘要 MRIMRI （2007-62007-6） 病例特点病例特点 老年男性，一般状况较好老年男性，一般状况较好 诊断：胃癌术后诊断：胃癌术后 （pT3N1M0pT3N1M0） 多发肝转移多发肝转移 无病生存期无病生存期 ：2 2 年年 辅助化疗方案：辅助化疗方案：VP-16+5-FU/CFVP-16+5-FU/CF 治疗方案选择治疗方案选择 1.1.化疗化疗 2.2.介入介入 3.3.射频射频 4.4.手术手术 5.5.放疗、放疗、刀刀 多学科综合治疗多学科综合治疗 治疗方案治疗方案 PTX+Xeloda PTX+Xeloda ： Xeloda 1000mg/m2Xeloda 1000mg/m2， 1500mg1500mg，bidbid，d1-14d1-14 PTX 80mg/m2 PTX 80mg/m2，150mg150mg，d1d1、8 8 周重复 3 晚期胃癌的化疗晚期胃癌的化疗 一线化疗：一线化疗：5-FU5-FU为主的联合方案为主的联合方案 卡培他滨：口服卡培他滨：口服5-FU5-FU类药物，生存获益略优，安类药物，生存获益略优，安 全性好全性好 紫杉类药物的疗效已得到公认（紫杉类药物的疗效已得到公认（V325V325） 紫杉醇联合希罗达：两者之间有协同作用，毒性紫杉醇联合希罗达：两者之间有协同作用，毒性 无重叠无重叠 治疗过程治疗过程 共共4 4周期周期 2 2周期评效周期评效PRPR，4 4周期确认周期确认PRPR 消化道反应消化道反应II II度，骨髓抑制度，骨髓抑制II II度，肝损害度，肝损害0 0度度 肿瘤标志物下降：肿瘤标志物下降： CEA 2.97 ng/ml CEA 2.97 ng/ml （7.29 ng/ml7.29 ng/ml ） CA199 33.62U/ml CA199 33.62U/ml （51.17 U/ml51.17 U/ml） 2007-6 2007-8 2007-10 下一步治疗方案？下一步治疗方案？ 1 1、化疗、化疗 2 2、手术、手术 3 3、射频、射频 4 4、介入、介入 一般状况较好 化疗有效 病灶局限 多学科讨论 手术情况手术情况(2007-10-27)(2007-10-27) 术中所见：腹腔粘连，未见腹水，无腹腔转移结节术中所见：腹腔粘连，未见腹水，无腹腔转移结节 肝肝S5S5表面单发质硬肿物，直径表面单发质硬肿物，直径3cm3cm，肝，肝S4S4表面表面 不规则结节，直径不规则结节，直径1cm1cm，术中超声探查未见其他转移病灶，术中超声探查未见其他转移病灶 行肝行肝S4S4、5 5结节切除及周围结节切除及周围1cm1cm正常组织正常组织 术后病理 中低分化腺癌，符合胃癌 肝转移 可见肿瘤细胞坏死，未见脉管癌栓 术后肿瘤标志物进一步下降术后肿瘤标志物进一步下降 （2007-122007-12）CEA 1.83 ng/mlCEA 1