心脏毒性 乳腺癌用药的担忧 中国医学科学院肿瘤医院 徐

心脏毒性 乳腺癌用药的担忧 中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河 1 脉络 n重视心脏毒性的重要性 n几种常用药物心脏毒性的特点 n监测心脏毒性的指标和手段 2 Circulation.1993;88:107115. 心衰患者存活率尚不如蒽环药物治疗的 转移性乳腺癌 诊断后1年存活率 3 CHF比肿瘤还要可怕 男性 女性 诊断后5年存活率 4 肿瘤长期存活者存在的问题 心脏原因引起的死亡率增高8.2倍 长期存活的患者发生心衰的风险性高15倍, 心血管疾病发生风险高10倍 N. Engl. J. Med. (2006) 355(15):1572-1582. 5 n蒽环类药物 n曲妥单抗 n紫杉烷类 乳腺科常用的具有心脏毒性的药物 6 蒽环类药物 7 n柔红霉素（DNR） n去甲氧柔红霉素（IDA） n盐酸阿霉素（ADM) n表阿霉素（EPI） n阿克拉霉素（ACM） n米托蒽醌（MIT） n吡喃阿霉素（THP） n脂质体阿霉素 n脂质体柔红霉素 n脂质体去甲氧柔红霉素 8 蒽环类药物的作用机制 n嵌入DNA碱基对之间，干扰转录 n抑制DNA多聚酶 n抑制拓扑异构酶 抑制DNA和RNA合成 n产生氧自由基 与心脏毒性相关 9 蒽环类药物心脏毒性特点 10 心脏毒性类 型 发病时间临床表现 急性 开始 几天-几周 心电图变化(ST,QT) 心律失常 慢性 几周-几月 剂量相关 , 慢性充血性心力衰竭 后遗症几年药物累积剂量和用药次数 相关的心力衰竭,传导障碍 ,延迟的心功能障碍 远期心脏毒性不容忽视 特点1：要重视晚期心脏毒性 11 给予蒽环早期即产生心脏毒性 n蒽环类药物治疗后前几年中超过50%患者发 生左心室结构和功能亚临床变异,如后负荷 增加或收缩能力下降. n大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏 损害,而且随着时间的延长损害越明显。 N. Engl. J. Med. (1991) 324(12):808-815. J. Clin. Oncol. (2005)23(12):2629-2636. 12 心脏毒性不是累积到一定剂量才会出现 n低剂量蒽环药物也可引起长期心脏风险，原因是不同人 对蒽环类药物的易感性不同.因此实际上并没有一个绝对 的安全剂量 n病人对蒽环类毒性的易感性不同可能与代谢蒽环类药物 有关的基因在患者中是不同的有关（有的患者即使不给予任何 心脏保护剂ADM达到1000mg/m2也没有症状，而有的患者EPI仅仅40mg/m2就 出现了明显的心衰） Crit. Rev. Oncol/Hematol.(2005) 54(3):171- 196. 13 晚期心脏毒性也与第一针蒽环有关 n随访时间越久发现的晚期心脏毒性越强 n患者对蒽环药物第一针的反应决定其晚期心脏毒性 的大小。 n累积性的应激或损伤可以解释蒽环类药物诱导出现 的晚期心脏毒性. Circulation (1997) 96:2641-2648. 14 JCO,1996: 14(12) 12-31 生存愈久心脏毒性表现愈明显 15 关注心脏毒性，不要忽视儿童群体 n儿童患者更应关注晚期心脏毒性（存活周期长 ，心脏容易受损） J. Clin. Oncol. (2005)23(12):2629-2636. 心肌细胞凋亡 心室壁逐渐变薄 心肌逐渐变厚 生长 肥厚和扩张型心肌病 成年后 16 高风险人群预防心脏毒性更有必要 n年 龄： 70y n恶性肿瘤浸润心包 n胸部放射线照射 n合并应用其它心脏毒性药物如曲妥单抗和PTX,TXT等 n非-美州后裔,女性和21三体. n其它还包括高血压,缺血,心肌及心瓣膜病,药物高敏性 以及与糖尿病,肥胖,肾功能衰竭,肺疾病,内分泌疾病和 电介质代谢紊乱,败血症,感染及妊娠共同发病的. 17 蒽环类药物心脏毒性发生机制 18 心脏具有易感性 n 需要高能量维持 n 高线粒体密度-自由基产生的地方 n 高心磷脂浓度自由基容易与之结合 n 缺乏抗氧化酶 n 如SOD酶和谷胱甘肽酶等 19 ATP、GTP生成 干扰Ca+转运 膜结构改变 酶活性改变 自由基线粒体损伤 自由基是心脏损伤的罪魁祸首 20 自由铁离子让自由基产生如虎添翼 蒽环类 自由基（OH） 线粒体损伤 Fe3+ 蒽环类 Fe3+ Fe3+ 蒽环类 线粒体 细胞浆 启动凋亡 信号 坏死 21 紫杉醇 多西紫杉醇 紫杉烷类药物 22 心律失常 无症状心动过缓，心脏骤停，心房和心室过速 心肌缺血 心肌梗死 发生在有心脏基础疾患和电解质紊乱的病人 JCO 1991,9:1704-1712 Cancer Res 1993,53:523-527 紫杉醇心脏毒性特点 23 多西他赛心脏毒性特点 n传导障碍 n心血管塌陷 n心绞痛 JCO 1991,9:1704-1712 Cancer Res 1993,53:523-527 24 紫杉类与蒽环类合用增加了心脏毒性 n紫杉醇改变了蒽环药物的代谢动力学,因 此增加了蒽环的心脏毒性 n合并蒽环药物的时候蒽环药物安全累积 剂量要降低 ADM不能超过360mg/m2,且需要先给与ADM EPI不能超过990mg/m2 Clin Cancer Res 2002;8:3360-8；J Clin Oncol 1999;17:3596-602 Int J Cancer 2001;93:139-141 25 多西他赛合并蒽环类药物 n多西他赛并没有改变蒽环药物的药代动 力学特征， n没有明显的证据证明多西他赛增加蒽环 类药物相关性的心肌病的发生 26 曲妥单抗的心脏毒性 27 曲妥单抗的药理和作用机制 n重组的DNA源性的选择性绑定在HER2蛋白 的细胞外部分的人类单克隆抗体 n通过抑制HER2蛋白而阻断了与肿瘤细胞 增殖相关的信号传导通路 28 曲妥单抗的心毒作用机制 n免疫介导的心肌细胞的毁坏 n药物相关的非心脏副作用的间接作用 nHER2信号的缺乏 n 1:交联HER2-HER3,激活内部酪氨酸激酶导 致受体的内吞噬作用，从而阻止了心脏的发育信号 n 2:激活了线粒体凋亡途径以及caspase途径 ，从而导致心肌细胞的凋亡 29 HER2基因对心脏的正作用 nHER2对心室肌和心瓣膜的生长是必需的 n敲除HER2基因的心肌细胞会发展成严重 的扩张型心肌病 Nature 1995;378:386-90. Proc Natl Acad Sci US A 2002;99:8880-5. 30 危险因素 n年龄 n合并应用蒽环药物的治疗 n而高血压和接受过放疗却不是危险因素 31 n对于发生CHF的患者经过合适的治疗后并不需要停 药 n70-80%的心脏毒性是有症状的 n与蒽环药物不同，曲妥不能引起心肌病的发生 Breast cancer res treat 2001,69:75 JCO 2004,22:322-329 与蒽环相比，曲妥单抗的心脏毒性较轻微 32 曲妥单抗与蒽环合用增加心脏毒性 nHER2敲除的小鼠更容易受到ADM诱导而发生心 衰 nADM可以诱导心肌纤维的重排,而这种重排可以 由于给予曲妥单抗而增高。 33 多重合用心脏毒性更大 蒽环+曲妥=8% Cyc+曲妥=8% 蒽环+紫杉醇+曲妥=13% 蒽环+Cyc+曲妥=27% 34 合用后也提高了治疗效果 n转移乳腺癌单纯化疗的存活期为20.3个 月，合并应用曲妥后提高到25.1个月 n有效率从32%提高到合用后的50% NEMJ 2001,344:783-792 35 应用LVEF为主要指标检测的心脏毒性定义 充血性心力衰竭(CHF) 的临床体征 静止的左心室射血分数降低到45% 静止的左心室射血分数低于基线20% 检测手段认识心脏毒性的水平 36 检测手段 身体检查ECG 超声心动图：fractional shortening, FS 放射性核素检查（MUGA)：LVEF 心肌活检 :最可靠 血清标记物TNT,TNI,ANP,BNP 试用新方法：PET, 31p磁共振 放射标记 37 n左心射血分数（LVEF） nMUGA可以预测LVEF的变化，但是并不能预测 CHF的发生和严重性。 n静息LVEF不能反映出心脏功能的变化。 心脏超声和MUGA 应用LVEF为主要指标检测的心脏毒性定义 充血性心力衰竭(CHF) 的临床体征 静止的左心室射血分数降低到45% 静止的左心室射血分数低于基线20% 38 心内膜活检 n蒽环：心肌纤维丢失，血浆空泡化，肌浆网 扩张，坏死 n心肌活检准确但是不容易操作，且如果活检 标本不是受损部位容易干扰对心脏毒性的判 断 n发生CHF的患者心肌活检有可能也是正常的 Am J Cardiol 1983; 51: 1167-74 39 40 n肌钙蛋白是肌肉收缩的一种调节蛋白，由3个亚 单位T、I、C组成。 n价格低 n非侵入性，容易做系列检查 n不需要住院观察 Circulation 1997; 96 (8): 2641-8 有可能发展为最有潜力的 监测蒽环药物引起心脏损 伤尤其是早期损伤的指标 血清标志物：心肌钙蛋白T（TnT) 41 n一项研究7例患者中第一次给ADM后有4例出 现TnT的升高，在接续治疗中剩下的3例有2 例出现TnT增高。 nTnT具有蒽环药物心脏损伤相对特异性，对 其它化疗药物引起的心脏损伤不敏感 Circulation 1997; 96 (8): 2641-8 给予ADM后90%以上患者出现TNT增高 42 n提高程度与LV功能障碍有关，高水平 的TnT有更薄的心室和更为扩张的心肌 nTNT与儿童的心脏损害的严重性有关 Circulation 96:2641-2648, 1997 Cancer Chemother Pharmacol 48:297-304, 2001 TNT可预测心脏形态学改变 43 TnT也有其缺点 n急性线粒体损伤和细胞因子相关的心肌损伤可以 降低LV的功能，心超检测阳性，而TnT却没有变 化； n对自由基引起的或心肌炎引起的心脏损伤TnT最 敏感。 Pediatr Drugs 2005; 7 (3): 187-202 蒽环药物的 主要机制 44 身体检查：CHF，心律失常 心脏超声，MUGA：LVEF TNT:0.01 ng/ml Cancer 1983; 52 (1): 51-60 TNT检测敏感度不亚于心肌活检 45 TnI n心肌钙蛋白I可以预测LVEF的下降水平 nTNI在给与高剂量的化疗药物后很快提高 ，对于处在高风险的病人发生心脏毒性 有很好的预测作用 Ann Oncol 13:710-715, 2002 J Am Coll Cardiol 36:517-522, 2000 46 ANP和BNP nANP和BNP对于ADM发生心肌病时可以提高 nNP的提高一般是在LVEF发生下降以后才 会出现 ，因此ANP和BNP的升高不能预测 早期心脏毒性。 47 MRI nMRI可以检测LVEF和LV肌肉量的变化 n可估计蒽环药物晚期心脏毒性，却无法 估计早期心脏毒性 48 n放射标记的间碘苯甲胍（肾上腺素的类似物）与损坏 的心脏交感神经和累计ADM的用量相关 n放射