早产儿脑损伤ppt课件

早产儿脑损伤诊治新进展早产儿脑损伤诊治新进展 青海省妇女儿童医院青海省妇女儿童医院 新新 生生 儿儿 科科 随着产科和新生儿重症监护治疗技术的提高，随着产科和新生儿重症监护治疗技术的提高， 早产儿尤其是极低出生体重儿以及超低出生体重儿早产儿尤其是极低出生体重儿以及超低出生体重儿 的存活率显著提高，随之而来的是早产儿脑损伤的的存活率显著提高，随之而来的是早产儿脑损伤的 问题越来越受到重视问题越来越受到重视，有学者认为，有学者认为，新生儿医生的新生儿医生的 最终任务就是减少脑损伤所致的伤残，说明早产儿最终任务就是减少脑损伤所致的伤残，说明早产儿 的问题已成为的问题已成为NICUNICU工作的中心工作的中心。 早产儿概况早产儿概况 早产儿概况早产儿概况 早产儿数量明显上升早产儿数量明显上升 我国早产儿发生率由我国早产儿发生率由5%5%上升至上升至8.3%8.3% 每年每年1 16666万万早产儿出生早产儿出生 美国早产儿发生率美国早产儿发生率10-12%10-12% 早产儿已成为新生儿领域最重要的问题早产儿已成为新生儿领域最重要的问题 早产儿存活率明显提高早产儿存活率明显提高 n n 在发达国家在发达国家IIIIII级医院，级医院，500-1000500-1000克克 n n 小于小于10001000克克早产儿存活率已早产儿存活率已80-90%80-90% n n 体重最轻存活的早产儿是体重最轻存活的早产儿是280280克克 在美国每年约出生在美国每年约出生500g500g的早产儿的早产儿5700057000例例 ，因受益于，因受益于NICUNICU的精心救治和护理，的精心救治和护理，9090早早 产儿可在新生儿期存活，存活的早产儿中约产儿可在新生儿期存活，存活的早产儿中约 1010早产儿可出现痉挛性运动缺陷即脑瘫早产儿可出现痉挛性运动缺陷即脑瘫。 早产儿存活率明显提高早产儿存活率明显提高 更有更有2525-50-50早产儿以后主要表现为认知或行为早产儿以后主要表现为认知或行为 缺陷或轻度运动障碍，这个高神经系统发病率则主缺陷或轻度运动障碍，这个高神经系统发病率则主 要与早产儿脑白质损伤有关。要与早产儿脑白质损伤有关。 早产儿脑损伤发生率增加早产儿脑损伤发生率增加 早产儿脑损伤发生率早产儿脑损伤发生率 脑瘫发生率脑瘫发生率 足月儿：足月儿：0.2%0.2%，胎胎龄龄龄龄 2 2、自身调节能力不足，调节范围很窄、自身调节能力不足，调节范围很窄 被动压力脑循环被动压力脑循环 血压增高时易致血压增高时易致IVHIVH，低血压时易致，低血压时易致PVLPVL 3 3、脑血管反应性差、脑血管反应性差 早产儿脑发育未成熟早产儿脑发育未成熟 早产儿脑白质血管机制早产儿脑白质血管机制 2424W W后属于动脉末梢区，供血量不足后属于动脉末梢区，供血量不足 血管未发育成熟，血流调节能力差血管未发育成熟，血流调节能力差 24-3624-36W W血管密度低，侧支吻合支少血管密度低，侧支吻合支少 对动脉内对动脉内PCOPCO 2 2 尤其敏感尤其敏感 早产儿脑发育未成熟早产儿脑发育未成熟 （三）神经细胞发源地易受损三）神经细胞发源地易受损 脑室管膜下的生发基质为脑室管膜下的生发基质为侧脑室下区侧脑室下区的细胞区的细胞区 是神经细胞的发源地，可分化为各种功能神经细胞是神经细胞的发源地，可分化为各种功能神经细胞 最活跃的发育区最活跃的发育区 如该区受损，直接影响神经细胞的发育成熟如该区受损，直接影响神经细胞的发育成熟 早产儿脑发育未成熟早产儿脑发育未成熟 （四）少突胶质细胞的易损性四）少突胶质细胞的易损性 1 1、白质区的主要细胞是少突胶质细胞（、白质区的主要细胞是少突胶质细胞（OLOL） 并且以未成熟的前体细胞占绝对优势并且以未成熟的前体细胞占绝对优势 成熟少突胶质细胞：抗损伤能力增强成熟少突胶质细胞：抗损伤能力增强 2 2、少突胶质前体细胞（、少突胶质前体细胞（Pre-OLPre-OL）：）： 未成熟，处于快速分化阶段，代谢旺盛，未成熟，处于快速分化阶段，代谢旺盛， 易受缺氧缺血、氧自由基的损害易受缺氧缺血、氧自由基的损害 早产儿脑发育未成熟早产儿脑发育未成熟 3 3、Pre-OLPre-OL表达非表达非NMDANMDA受体受体 对兴奋性氨基酸（谷氨酸）、自由基、对兴奋性氨基酸（谷氨酸）、自由基、 炎性因子的毒性损伤高度敏感炎性因子的毒性损伤高度敏感 4 4、谷胱甘肽含量低、铁含量高谷胱甘肽含量低、铁含量高 OL OL前体细胞对缺氧缺血损伤最敏感前体细胞对缺氧缺血损伤最敏感 二、围产期高危因素的作用二、围产期高危因素的作用 n n 脑血流的波动脑血流的波动 n n 窒息缺氧窒息缺氧 n n 缺血缺血 n n 产前感染产前感染 n n 其他因素其他因素 （一）脑血流的波动（一）脑血流的波动 1、脑血流的波动 振动、移动，疼痛、挣扎 不正确的气管内吸引 2、脑血流增加 快速扩容，高碳酸血症，惊厥，低血糖 （一）脑血流的波动（一）脑血流的波动 3 3、动脉导管开放（、动脉导管开放（PDAPDA） 早产儿早产儿PDAPDA分流，血流动力学变化大分流，血流动力学变化大 脑血流波动大，颅内出血发生高脑血流波动大，颅内出血发生高 （一）脑血流的波动（一）脑血流的波动 4 4、机械通气、机械通气 参数变动多，幅度大参数变动多，幅度大 压力突然调高，压力突然调高，PEEPPEEP过高过高 过度通气，过度通气，低碳酸血症 机械通气早产儿，PVL发生率38-60% （二）窒息缺氧（二）窒息缺氧 1、宫内缺氧 2、出生时窒息 3、反复呼吸暂停 4 4、各种呼吸疾病、各种呼吸疾病 （三）缺血（三）缺血 1、心力衰竭 2、休克 3、脑血管收缩 4、心动过缓 5、心脏骤停 （四）产前感染（四）产前感染 1/31/3的早产原因是产前感染的早产原因是产前感染 且这些患儿都伴随脑白质损伤且这些患儿都伴随脑白质损伤 宫内感染患儿脑脊液及脐血可检测到宫内感染患儿脑脊液及脐血可检测到IL-6IL-6、IL-8IL-8 败血症患儿血浆检测到败血症患儿血浆检测到TNF-TNF-受体显著升高受体显著升高 n n 在感染、炎症的刺激下小胶质细胞被激活，酶活在感染、炎症的刺激下小胶质细胞被激活，酶活 性激活释放促炎因子生成活性氧和活性氮、自由性激活释放促炎因子生成活性氧和活性氮、自由 基损害基损害OLOL前体细胞前体细胞 n n 绒膜羊膜炎是早产儿脑瘫的最危险因素绒膜羊膜炎是早产儿脑瘫的最危险因素 （四）产前感染（四）产前感染 羊膜内炎症羊膜内炎症, , 增加早产儿增加早产儿3 3岁时脑瘫危险性岁时脑瘫危险性 (OR 5-6)(OR 5-6) 后期发展为脑瘫的儿童，其后期发展为脑瘫的儿童，其IL-6IL-6、IL-8IL-8和白细胞数目增加和白细胞数目增加 脑瘫儿童中，脑瘫儿童中，75%75%有脐炎，全身炎症反应；无脑瘫儿童中有脐炎，全身炎症反应；无脑瘫儿童中 ，仅，仅23%23% （四）产前感染（四）产前感染 绒毛膜羊膜炎绒毛膜羊膜炎 是早产儿脑瘫（是早产儿脑瘫（CPCP）和囊性脑室周围）和囊性脑室周围 白质软化（白质软化（cPVLcPVL）的危险因素）的危险因素 Wu, et al. 2002, Ment Retard Dev Disabil Res Rev （五）其他因素（五）其他因素 1 1、低血糖、低血糖 2 2、高胆红素血症、高胆红素血症 3 3、甲状腺功能低下、甲状腺功能低下 4 4、围产期使用激素、围产期使用激素 5 5、遗传代谢性疾病、遗传代谢性疾病 二、病理特征二、病理特征 脑白质损伤（脑白质损伤（PVLPVL） 1 1、局灶性、局灶性PVLPVL 为囊腔性为囊腔性PVLPVL 主要发生在长穿支动脉的终末供血部位主要发生在长穿支动脉的终末供血部位 与相对严重的缺血有关与相对严重的缺血有关 病变常在脑室周围临近前角、体部、后角病变常在脑室周围临近前角、体部、后角 病理变化为脑白质的凝固性坏死病理变化为脑白质的凝固性坏死 2-52-5周左右周左右，病变区形成多发小囊腔，病变区形成多发小囊腔 脑白质损伤（脑白质损伤（PVLPVL） 2 2、弥漫性、弥漫性PVLPVL 为周围性白质损伤为周围性白质损伤 多见于长期存活的早产儿，多见于长期存活的早产儿，与轻度缺血有关与轻度缺血有关 病理特征为病理特征为OLOL前体细胞弥漫性损伤前体细胞弥漫性损伤 星型胶质细胞增生星型胶质细胞增生 一般不出现囊腔，导致髓鞘形成障碍一般不出现囊腔，导致髓鞘形成障碍 弥漫性弥漫性PVLPVL占占75%75% 脑白质损伤（脑白质损伤（PVLPVL） 脑白质损伤部位与症状脑白质损伤部位与症状 侧脑室前角外上方局灶侧脑室前角外上方局灶PVLPVL：痉挛性瘫痪：痉挛性瘫痪 枕部三角区局灶枕部三角区局灶PVLPVL：视神经发育不良：视神经发育不良 斜视、眼球震颤、视盲斜视、眼球震颤、视盲 弥漫性弥漫性PVLPVL：认知和行为缺陷：认知和行为缺陷 脑白质损伤（脑白质损伤（PVLPVL） PVLPVL囊腔与预后囊腔与预后 囊腔囊腔6060 （一）及时处理围产期各种高危因素（一）及时处理围产期各种高危因素 4 4、避免液体输入过多过快避免液体输入过多过快 渗透压过高渗透压过高 高血糖高血糖 5% 5%碳酸氢钠碳酸氢钠 碱中毒比酸中毒更不好。碱中毒比酸中毒更不好。 （一）及时处理围产期各种高危因素（一）及时处理围产期各种高危因素 、及时防治围产期感染、及时防治围产期感染 对胎膜早破产妇及时使用抗生素对胎膜早破产妇及时使用抗生素 做好早产儿管理的各个环节做好早产儿管理的各个环节 围产期各种因素都可能导致早产儿脑损伤围产期各种因素都可能导致早产儿脑损伤 做好各个环节都有防治意义做好各个环节都有防治意义 防治呼吸暂停、保持血糖稳定防治呼吸暂停、保持血糖稳定 保持血压稳定、胆红素保持血压稳定、胆红素 （二）保护少突胶质细胞（二）保护少突胶质细胞 少突胶质细胞前体细胞少突胶质细胞前体细胞 是脑白质损伤的主要靶细胞是脑白质损伤的主要靶细胞 深入研究这些细胞损伤的机制深入研究这些细胞损伤的机制 寻找保护前体细胞的关键环节寻找保护前体细胞的关键环节 及时采取保护措施及时采取保护措施 治疗进展治疗进展 n n 1 1、神经营养因子：、神经营养因子：近年来，关于神经营养因子是否对近年来，关于神经营养因子是否对 PVLPVL有治疗作用的研究已成为热点；有治疗作用的研究已成为热点；神经营养因子神经营养因子可促进可促进 少突胶质细胞少突胶质细胞(011-godendrocyte(011-godendrocyte，OL)OL)的增生和髓鞘形成的增生和髓鞘形成 ，减轻髓鞘破坏，促进，减轻髓鞘破坏，促进OLOL的再生，可能对的再生，可能对PVLPVL具有一定具有一定 治疗作用；神经营养因子在脑缺氧缺血损伤后，具有一定治疗作用；神经营养因子在脑缺氧缺血损伤后，具有一定 保护作用；但是，目前对神经营养因子脑保护作用的研究保护作用；但是，目前对神经营养因子脑保护作用的研究 ，大多数是针对皮质神经细胞，对于脑白质损伤的研究较，大多数是针对皮质神经细胞，对于脑白质损伤的研究较 少，因此神经营养因子是否对少，因此神经营养因子是否对PVLPVL具有治疗作用，目前仍具有治疗作用，目前仍 存在争议。存在争议。 比较有潜力的比较有潜力的 神经营养因子：神经营养因子： BDNF BDNF（脑源性神经营养因子）脑源性神经营养因子） NGF NGF （神经生长因子神经生长因子） IGF-1 IGF-1 （胰岛素样生长因子）胰岛素样生长因子） n n 2 2、 GM1GM1（神经节苷脂）：（神经节苷脂）： n n 目前临床应用最多的神经节苷脂为单唾液酸四己糖神经节昔脂目前临床应用最多的神经节苷脂为单唾液酸四己糖神经节昔脂GMIGMI ，在治疗，在治疗WMDWMD时时GMIGMI发挥了一定的临床疗效，可能与其对脑白质损发挥了一定的临床疗效，可能与其对脑白质损 伤的多种发病机制均有抑制作用有关。伤的多种发病机制均有抑制作用有关。 GMI GMI是神经细胞的组成成分，可通过改善细胞膜是神经细胞的组成成分，可通过改善细胞膜 酶的活性减轻酶的活性减轻 细胞水肿，其次细胞水肿，其次GMIGMI可抑制兴奋性氨基酸的神经毒性作用，实验证可抑制兴奋性氨基酸的神经毒性作用，实验证 实实GMIGMI可抑制缺氧后可抑制缺氧后NONO生成，选择性抑制谷氨酸受体过度激活，起生成，选择性抑制谷氨酸受体过度激活，起 到保护神经细胞的作用。此外，到保护神经细胞的作用。此外，GM1GM1还可以减少钙内流；抑制活性还可以减少钙内流；抑制活性 氧的产生，减少自由基对脑细胞的损害；改善能量代谢；并且有抑制氧的产生，减少自由基对脑细胞的损害；改善能量代谢；并且有抑制 细胞凋亡的作用。这些已在细胞凋亡的作用。这些已在HIEHIE的治疗中得到证实。的治疗中得到证实。 n n 3 3、一氧化氮：一氧化氮一氧化氮：一氧化氮(NO)(NO)在中枢神经系统中起神经毒性和神经保在中枢神经系统中起神经毒性和神经保 护双重作用。越来越多的研究显示，护双重作用。越来越多的研究显示，PvLPvL患儿早期吸人适量患儿早期吸人适量NONO可降可降 低死亡率和促进神经发育。目前对低死亡率和促进神经发育。目前对NoNo吸人治疗开始的时间和吸人剂吸人治疗开始的时间和吸人剂 量仍处于探索阶段，因此仍需要大量临床实验和研究以证明量仍处于探索阶段，因此仍需要大量临床实验和研究以证明NONO治疗治疗 PVLPVL的疗效。的疗效。 n n 4 4、红细胞生成素、红细胞生成素 ：红细胞生成素：红细胞生成素(EPO)(EPO)是一种蛋白质类激素，对于是一种蛋白质类激素，对于 红细胞生成具有选择性促进作用。近年来发现，红细胞生成具有选择性促进作用。近年来发现，EPOEPO和其受体和其受体EPOREPOR 存在于脑组织中，缺氧可诱导存在于脑组织中，缺氧可诱导EPOEPO在中枢神经系统生成，在新生儿具在中枢神经系统生成，在新生儿具 有促进脑发育和成熟的作用，目前对有促进脑发育和成熟的作用，目前对EPOEPO脑保护作用的研究局限于实脑保护作用的研究局限于实 验室，且动物模型多以皮质损伤为主，因此仍需进一步证实验室，且动物模型多以皮质损伤为主，因此仍需进一步证实EPOEPO对早对早 产儿脑白质损伤的保护作用。产儿脑白质损伤的保护作用。 n n 5 5、糖皮质激素：糖皮质激素： 糖皮质激素对早产儿糖皮质激素对早产儿PVLPVL的治疗作用一直以来都存的治疗作用一直以来都存 在着争议，争论的重点在于何时使用激素和应用何种激素。目前推荐在着争议，争论的重点在于何时使用激素和应用何种激素。目前推荐 产前预防性应用倍他米松，可预防早产儿产前预防性应用倍他米松，可预防早产儿PvLPvL的发生，降低的发生，降低PvLPvL死亡死亡 率，且效果优于地塞米松。但产前反复应用糖皮质激素可导致脑损伤率，且效果优于地塞米松。但产前反复应用糖皮质激素可导致脑损伤 加重影响大脑发育，因此，应用糖皮质激素治疗早产儿加重影响大脑发育，因此，应用糖皮质激素治疗早产儿PVLPVL仍需谨慎仍需谨慎 。 n n 6 6、谷氨酸受体拮抗剂、谷氨酸受体拮抗剂 ：托毗醋是针对：托毗醋是针对AMPARAMPAR的一类拮抗剂，的一类拮抗剂，FollettFollett 等给予等给予PVLPVL小鼠托毗醋治疗，发现可阻断谷氨酸与小鼠托毗醋治疗，发现可阻断谷氨酸与AMPAAMPA的结合，从的结合，从 而阻断细胞内而阻断细胞内CaCa+ +超载、细胞坏死等毒性作用，远期可防止 超载、细胞坏死等毒性作用，远期可防止PVLPVL造成造成 的髓鞘形成不良。的髓鞘形成不良。 n n 7 7、ILIL一一1010：发现：发现ILIL一一1010可抑制小胶质细胞活化和星形细胞可抑制小胶质细胞活化和星形细胞 胶质瘤形成，同时可促进胶质瘤形成，同时可促进OLOL成熟和恢复受损髓鞘，提示成熟和恢复受损髓鞘，提示ILIL 一一1010对对PVLPVL具有潜在治疗作用。具有潜在治疗作用。ILIL一一1010的作用机制不十分清的作用机制不十分清 楚，可能与其抑制楚，可能与其抑制ILIL一一6 6等炎症调节因子有关。等炎症调节因子有关。 n n 8 8、维生素、维生素E E：自由基攻击在：自由基攻击在PVLPVL发生中有着重要作用，因发生中有着重要作用，因 此自由基清除剂维生素此自由基清除剂维生素E E，可能具有一定保护作用，大规模，可能具有一定保护作用，大规模 的随机研究发现，早产儿预防性维生素的随机研究发现，早产儿预防性维生素E E治疗可降低发生治疗可降低发生 IvHIvH和和PvLPvL的危险性，但目前对其远期治疗效应尚无相关研的危险性，但目前对其远期治疗效应尚无相关研 究证实，从而限制了维生素究证实，从而限制了维生素E E的临床应用。的临床应用。 n n PVLPVL是早产儿常见的脑损伤之一，可造成死亡、认知障碍是早产儿常见的脑损伤之一，可造成死亡、认知障碍 、痉挛性脑瘫等严重后果，影响人口质量，因此对其进行、痉挛性脑瘫等严重后果，影响人口质量，因此对其进行 防治尤为重要。防治尤为重要。 近年来，随着对早产儿近年来，随着对早产儿PVLPVL发病机制的深人认识，对发病机制的深人认识，对 其治疗的研究也取得了进展，但是这些治疗措施仅是针对其治疗的研究也取得了进展，但是这些治疗措施仅是针对 PvLPvL发病机制的某一方面，难免有局限性，且大多为动物实发病机制的某一方面，难免有局限性，且大多为动物实 验的结果，尚需大量实验室及多中心临床实验进行验证。验的结果，尚需大量实验室及多中心临床实验进行验证。 （三）早期干预（三）早期干预 早期干预可以减少早产儿神经系统后遗症早期干预可以减少早产儿神经系统后遗症 研究显示，丰富环境（干预）研究显示，丰富环境（干预） 可以诱导内源性神经干细胞的增殖和分化可以诱导内源性神经干细胞的增殖和分化 可以促进髓鞘形成可以促进髓鞘形成 （四）康复治疗（四）康复治疗 康复治疗可能是最有效的！康复治疗可能是最有效的！ 、坚持不懈、定期治疗、坚持不懈、定期治疗 、让家长有信心、让家长有信心 、指导家长学会基本方法、指导家长学会基本方法 、正确的方法、正确的方法 （五）（五）WMDWMD的预防的预防 n n 目前对早产儿目前对早产儿WMDWMD的治疗尚无特异性的有效方法的治疗尚无特异性的有效方法 。 n n 重点是预防，包括加强围生期保健，预防早产的发重点是预防，包括加强围生期保健，预防早产的发 生，预防围生期缺氧缺血，选用抗生素防治孕母宫生，预防围生期缺氧缺血，选用抗生素防治孕母宫 腔内细菌感染。腔内细菌感染。 n n 对早产儿生后加强监护，维持生命体征对早产儿生后加强监护，维持生命体征( (心率、呼心率、呼 吸、血压、血气吸、血压、血气) )及内环境的稳定，以保证适当的及内环境的稳定，以保证适当的 脑灌注压。脑灌注压。 n n