肿瘤靶向治疗药尼妥珠单抗介绍

尼妥珠单抗 人源化的抗-EGFR单克隆抗体 肿瘤靶向治疗的新突破 古巴分子免疫中心 2008.8.29 提 纲 尼妥珠单抗的介绍和其靶点EGFR 尼妥珠单抗的基础研究 尼妥珠单抗的全球战略 EGF （生长因子）疫苗 EGFR 是HER家族的一个成员 尼妥珠单抗的靶向分子EGFR ErbB-1 HER1 EGFR ErbB-2 HER2 neu ErbB-3 HER3ErbB-4 HER4 EGF TGF- Epiregulin Betacellulin HB-EGF Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin TK TK TK 尼妥珠单抗的靶向分子EGFR C 胞外配体结合区 TK激酶区 跨膜区 N TK EGFR： 癌基因c-erbB1的表达 产物 I 型受体酪氨酸激酶跨 膜糖蛋白，分子量 170KD EGFR 广泛的存在于哺乳动物正常上皮细胞 表面，除了造血系统细胞，几乎所有组织的 细胞都有EGFR表达。大约每个细胞有50,000 到100,000个EGFR，EGFR和其配体在细胞 周期，血管发生，细胞增殖，分化和存活方 面起了极其重要的作用。 放射性配体结合分析证明许多种肿瘤细胞过 表达EGFR，如结直肠癌，头颈部癌，非小细 胞肺癌等，其EGFR数量多达1,000,000 到 3,000,000。EGFR是肿瘤形成和侵袭性生长的 主要促进因子，其过表达意味着不良的预后 5 5 肺癌 (NSCLC) 结直肠癌 头颈部肿瘤 (SCCHN) 肿瘤类型% 结直肠癌 7289 头颈部癌 95100 肺癌 (NSCLC) 4080 乳腺癌 1491 卵巢癌 3570 肾癌 5090 EGFr在实体瘤中的表达 EGFR在多种实体肿 瘤中都有表达 Cunningham et al. N Engl J Med 2004;351:337345; Grandis et al. Cancer 1996;78:12841292; Salomon et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183232; Walker 53:167176; Folprecht et al. ASCO 2004 (Abstract #283). 肿 瘤 治 疗 的 单 克 隆 抗 体 药物靶点 抗体种类 批准的适应症 年份 Rituximab 美罗华 (Rituxan) CD20Chimeric, unconjugatedNon-Hodgkins lymphoma, Rheumatoid Arthritis 1997 Trastuzumab赫赛汀 (Herceptin) HER2/ neu Humanized, unconjugatedBreast cancer with HER2/neu Overexpression (1998) 1998 Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)吉姆单抗 CD33 Humanized, toxin conjugate (calicheamicin) Acute myeloid leukemia 2000 Alemtuzumab (Campath)阿仑单抗 CD52 Humanized, unconjugatedChronic lymphocytic leukemia 2001 90Y-Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) CD20Murine, radioisotope Conjugate (yttrium-90) Non-Hodgkins lymphoma 2002 131I-Tositumomab (Bexxar) 托西莫单抗 CD20Murine, radioisotope Conjugate (iodine-131) Non-Hodgkins lymphoma 2003 Bevacizumab 贝伐单抗 (Avastin) VEGFHumanized, unconjugatedColorectal cancer, Non-Small Cell Lung Breast cancer 2004 2006 2008 Cetuximab 西妥昔单抗 (Erbitux) EGFRChimeric, unconjugatedColorectal , Head and Neck 2004 2006 Nimotuzumab尼妥珠单抗 (CIMAher) EGFRHumanized, unconjugatedHead and Neck Glioma 2005 2007 Panitumumab (Vectibix) EGFRHuman, unconjugatedColorectal 2006 尼妥珠单抗是针对EGFR的单克隆抗体，它能同 EGFR的细胞外片段的3A抗原表位相结合，竞争性 的阻断配体同EGFR的结合，抑制胞内部分的 EGFR酪氨酸激酶的活性 IgG1型，分子量150KD 高度人源化：95 激发ADCC和CDC效应抑制肿瘤细胞 比内源性配体更高的亲和力 (Kd=10-9) Nimotuzumab泰欣生是中国生产的第一个人源化单 克隆抗体 Nimotuzumab（尼妥珠单抗）泰欣生泰欣生 尼 妥 珠 单 抗 的 机 理 Nimotuzumab 免疫原性/HAMA 鼠源性抗体 人源化的单克隆抗体 5% /95% 嵌合性的单克隆抗体 30% /70% 人类的抗体 High Low 第一个特性：高度的人源化 尼妥珠单抗有相对中等度的亲和力，和肿瘤组织具有较高的选 择性 尼妥珠单抗和EGFR间的解离常数 是10-9M，处于有利于抗体结合 肿瘤组织的窗口范围，使用更低 的剂量能获得同其他单抗相同的 治疗作用，同时很少导致皮肤毒 性反应如痤疮样皮疹和结膜炎等 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY (2004) 22:1646-1654 第二个特性：高度的选择性 第三个特性：长的半衰期 人血清尼妥珠单抗的半数清除时间 (T1/2) 尼妥珠单抗的体外试验 抑制肿瘤细胞增生的研究 抑制肿瘤细胞血管生成 抑制细胞周期：G1期 Int. Journal Of Cancer 101:567-575, 2002 单抗浓度（ g/ml） 尼妥珠单抗的体外试验 抑制肿瘤细胞增生的研究 48小时内对A431细胞株增生的抑制 （ % ） 单抗的浓 度 (g/mL) h-R3C225 10040.321.17439.5850.445 抑制肿瘤细胞的血管生成 尼妥珠单抗处理后，A431细胞株中VEGF 蛋 白受抑制 尼妥珠单抗下调A431细胞株VEGF表达 Int. Journal Of Cancer 101:567-575, 2002 尼妥珠单抗的体内研究 抑制细胞周期 ：G1 期 Control Nimotuzumab 流式细胞仪分析显示尼妥珠单抗处理A431细胞株后，S期细胞下降，并有G1期阻滞 Int. Journal Of Cancer 101:567-575, 2002 尼妥珠单抗的体外研究 尼妥珠单抗的体内试验 EGFR抗体对A431荷瘤鼠的短期试验 h-R3，m-R3 和 C225抗体对A431荷瘤SCID鼠长期试验 增加肿瘤细胞凋亡 EGFR抗体对A431荷瘤鼠肿瘤的抑制效应 小鼠在用A431细胞造模(5106 细胞/每鼠)后10天进行分组、处理，剂量 为每48小时1mg ，总共4次。 肿瘤体积（mm3） 天 Int. Journal Of Cancer 101:567-575, 2002 EGFR抗体对A431荷瘤鼠的短期试验 h-R3 ，m-R3和 C225对A431荷瘤SCID鼠肿瘤的长期抑制 效应: 小鼠在用A431细胞造模后8天进行分组、处理，剂量为每48小时1mg 或 0.25mg，总共8次。 肿瘤体积（mm3） 天 Int. Journal Of Cancer 101:567-575, 2002 EGFR抗体对A431荷瘤SCID鼠长期试验的抑制 效应 8次注射后，小鼠的肿瘤已消失，因此给药终止 治疗组中给药最后2周仍有肿瘤的小鼠，肿瘤体积持续缩小 就每只小鼠而言，高剂量能产生更好的抗肿瘤效果 接受1mg的h-R3, m-R3 或 C-225治疗的小鼠在首次注射的22 天内肿瘤基本消失. 3个低剂量治疗组，5只小鼠中有4只在8次注射后肿瘤基本消 失，每组都有1只还带有小的肿瘤 提高了肿瘤细胞的凋亡 抗体治疗组凋亡指数大约是对照组的5倍 治疗组凋亡指数 对照（PBS）1.90.4 h-R390.4 C2259.31.0 抗EGFR抗体治疗后凋亡的体内研究 CIM-BPL国际合作网络 日本 Clinical trials Anti EGFR Antibody 加拿大 Clinical trials antiEGFR Antibody Preclinical research HER-vaccine 瑞典和挪威 Molecular structures Antibodies 英国 UCL: Viral vectors Oxford: N-glycolylated gangliosides 德国 Clinical trials AntiEGFR Antibody IL-2 and Treg 法国和瑞士 Natural Antibodies Cell death mechanisms 意大利 Mieloid Suppressor Cells Idiotypic networks 葡萄牙和荷兰 Mathematical Moldels 马来西亚 Clinical trials of EGF vaccine 印度 Clinical Trials Anti-EGFR antibody Anti CD6 Antibody EGF vaccines 阿根廷 Ganglioside vaccines AIDS Experimental therapeutic combinations 巴西 New fermentation technologies and culture media Clinical trials anti RGF Antibody and Ganglioside Vaccines 韩国 Clinical Trials Anti EGFR Antibody 印尼 Clinical Trials anti EGFR Antibody And Ganglioside Vaccines 尼妥珠单抗尼妥珠单抗: : 全球临床战略全球临床战略 脑肿瘤: 在欧洲已进入适应症 在欧洲和北美正进行临床试验 胰腺癌 在欧洲正进行临床试验 头颈部肿瘤 在印尼和新加坡正进行临床试验 肺癌 在印度正进行临床试验 消化道肿瘤 一线治疗食道癌：巴西正进行临床试验 古巴已出初步结果 在日本由Daiichi公司申报了首个适应症 前列腺癌 在古巴进行临床试验 将将晚期肿瘤转变为一个慢性疾病晚期肿瘤转变为一个慢性疾病 ? 肿瘤疫苗 ? 单克隆抗体 被诊断的水平 肿瘤负荷 终末期肿瘤 复发复发诊断 DFI 肿瘤进展 完全或部分缓解 Attack treatment 1st line treatment of the advanced disease CIMAvax - EGF EGF EGFR 无信号 我们的肿瘤疫苗是如何起作用的？ EGF 疫 苗 抗EGF的免疫反应 使肿瘤生长停止 EGF 血清浓度 抗 EGF 抗体 在临床方面我们已经取得的成果.(1995- 2008) 在古巴完成了5个12期的临床试验 在古巴、加拿大和英国完成了两个2期临床试验 一项III期临床试验正在古巴进行 一项23期的临床试验正在马来西亚进行 超过500例晚期肿 瘤病人接受了EGF 疫苗治疗 建立起免疫反应 安全 延长患者生存时间 良好的生活质量 对所有EGF疫苗治疗进展期非小细胞肺癌患 者的I-II期临床试验资料的汇总分析 所有疫苗治疗的病人较同期历史对照存活时间显著为长 疫苗治疗组（n83） 平均： 9.83月 中位： 8月 同期对照（n163） 平均：6.2 月 中位：4.1 月 Log rank检验：p0.0001 G. Gonzlez et al: human Vaccines3:1, 8- 13, 2007 EGF疫苗治疗前EGF 疫苗治疗后 在一些接受疫苗治疗的患者中观察到完全缓解 和长期的稳定 疫苗治疗组患者生存时间显著长于对照组 的患者 Log Rank 检验: p = 0,0124 分组平均生存时 间 (月) 中位生存 (月) 疫苗组18.5311.47 对照组7.555.33 接受疫苗化疗疫苗续贯治疗的IIIb或IV期 非小细胞肺癌患者的生存优于报道的其他治疗 方法 1 年生存率 70 % 两