心血管病人降糖药物的应用

心血管病人降糖药物的应用 中山大学附属第一医院内分泌科 肖 海 鹏 心血管疾病在糖尿病者中的比率 新诊断的2型糖尿病患者25% 总糖尿病人群50% 占糖尿病死亡原因 65- 75% Am Heart J 1999;138:5330 欧洲心脏调查结果-分组 n=2107n=2854 The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 18801890 43,509 例高危人群中 9,125例合并心血管疾病 OGTT 检测结果 任一心血管事件, n=9,125 NGT I-IFG IGT DM 相对比例 (%) Presentation of Novartis Satellite symposium during ESC 2004,Munich,Germany NAVIGATOR GAMI:急性心梗患者中的糖代谢异常 心肌梗死患者 Bartnik M, et al. J Intern Med. 2004 Oct;256(4):288-97. GAMI :新诊断高血糖 是心肌梗死后“无心血管事件存活”的预测因素 Bartnik M, et al. Eur Heart J. 2004;25(22):1990-7. 中位数随访时间:34月 中国心脏调查 患者入选标准 冠心病 慢性稳定型心绞痛 陈旧性心肌梗死 急性冠脉综合征 不包括心律失常、心衰 中华内分泌代谢杂志 2006, 22:7 中国心脏调查结果-汇总（ n=3513） 中华内分泌代谢杂志 2006, 22:7 结 论 在本研究入组人群(n=3513)中，高血 糖人群 的比例约为80% 糖尿病检出率为52.92%(1859例)，其 中20.1%（706例）为新诊断病例 糖调节受损检出率为26.38%（927例） ， 除1例外均为新诊断 中华内分泌代谢杂志 2006, 22:7 TZDs Glucose Insulin I I I I I I I I G G G G G G G G I G G G Adipose tissue Liver Pancreas Muscle Gut I G Carbohydrate Stomach -glucosidase inhibitors Sulphonylureas and meglitinides Biguanides Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S3240. TZDs Primary sites of action of oral antidiabetic agents 美国大学组糖尿病计划(UGDP) 1,027 NIDDM 1.Tolbutamide (1.5g/d) or 2.Phenformin (100mg/d) 3.Fixed insulin (fit to surface area) or 4.Regulated insulin regimen 5.Placebo UGDP主要结果 甲磺丁脲组因猝死率较高，估计可能为心血管原 因, 停止继续用药 苯乙双胍组18个月后开始，因不良反应多而提前 中止 仅安慰剂、固定胰岛素、按需胰岛素3组相比,历 时13年（1962-1975)，按需胰岛素组较前两组 血糖低1.7-2.2 mmol/L 最终的结果未能证实较好的血糖控制可预防或延 缓并发症的发生 SUR1/Kir 6.2 胰岛细胞 SUR2A/Kir 6.2 心脏 SUR2B/Kir 6.2 血管平滑肌 磺脲类药物受体存在的部位 From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919. KATP 通道的生理作用 存在部位 胰岛细胞 心肌细胞 血管平滑肌细 胞 刺激状态 血糖浓度增加 时关闭 缺血和缺氧状 态下开放 作用 胰岛素分泌 1. 减少心肌耗能 2. 潜在心律失常 缺血预适应 血管扩张 From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855. KATP通道的 基础状态 开放 关闭 关闭 缺血和缺氧状 态下开放 缺血预适应现象 心外膜上一根动脉的长时间 堵塞造成心肌梗塞 同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在 之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞 灶（缺血预适应现象） u IP 是一种强力的内源性机制，心脏保 护自身免于致死性的缺血。 u 当发生轻度心肌缺血，心脏KATP 通道 自动开放时，出现IP u 抑制心脏 KATP 通道开放的药物对缺血的 心肌可能有害，因为 KATP 通道开放是产 生IP反应的基础 Brady et al. J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950. 缺血预适应现象 (IP) 磺脲类药物与心肌缺血的关系 临床实验 格列本脲一次口服7,5毫克-降低正常人小腿血流 格列本脲静脉0.33微克降低二氮嗪增加的前臂血流 格列本脲口服4周2型糖尿病,血压正常者循环阻力增 加 格列本脲口服10毫克2型糖尿病急性缺血后心律失常 的发生下降 CHD冠状A成型术后,格列本脲对IP(二次扩张)阻断. 提示: 磺脲类药物对心脏可能有影响 循证医学研究 UKPDS n新诊断2型糖尿病，疗程(中位数)10年 饮食控制组为主对照组 优降糖、氯磺丙脲(1234例)或胰岛素强化治疗组 n强化治疗组较对照组心梗减少16 % (p0.052) nUKPDS观察性研究 (3642例) 按病例10年疗程内HbA1c平均值分层，HbA1c下降1%， 心肌梗死下降14 % (p 0.0001) 糖尿病血管死亡下降 21% (p0.0001) DIAMICRON MR preserves the ability of ischemic preconditioning to reduce infarct size 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ControlIPCGLIBENCLAMIDE + IPC DIAMICRON MR +IPC * P11mmol/l的急性心梗患者 在溶栓和使用阻滞剂的基础上随机分为两 组： 1.常规降糖治疗组； 2.胰岛素治疗组（静脉输注至少24小时-皮 下胰岛素治疗至少3个月） 胰岛素治疗组血糖显著低于常规 治疗组 胰岛素治疗组 常规治疗组 3 个月 HbAHbA1C 1C 降低 降低 -1.5 -0.5 -1 0 12 个月 p0.01p0.05 p0.05 p0.001 DIGAMI Study: Results Malmberg K, BMJ 1997;314:1512. Acturarial mortality curves during long term follow-up in patients receiving insulin glucose infusion and in control group among DIGAMI cohort. Absolute reduction in risk was 11%; relative risk 0.72 (0.55 to 0.92); p=0.011 No. of patients at risk Control3142321871165814 Infusion3062482021285013 Death rate (No. of Deaths/ No. Originally in group) (n=620) 0 2345 1 Control Infusion Years in Study 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0.6 0.7 DIGAMI-I的意义 积极意义：尽早降低高血糖可显著降低心 梗2型糖尿病患者的死亡率（此后众多研究 显示急性心梗期间用胰岛素-葡萄糖溶液可 降低死亡率） 尚未解决的问题：最有效的治疗是早期的 胰岛素静脉滴注还是长期的胰岛素皮下治 疗？ 据此结果设计了DIGAMI 2研究 DIGAMI 2 研究 Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction 2型糖尿病合并心梗的患者 不同血糖控制方法对死亡率 的影响 DIGAMI-2:设计 48个中心 MI 37: 667-687 + 抑制肝糖产生 减少糖摄取 延缓 肠道对葡萄糖的吸收 MetforminMetformin降糖机制降糖机制 分解游离脂肪酸 增加葡萄糖利用 降糖以外的益处降糖以外的益处 心血管危险因素心血管危险因素 改善值（）改善值（） 血糖血糖 20203030 LDLLDL胆固醇胆固醇 0 01010 甘油三酯甘油三酯 20 203030 胰岛素胰岛素 5 51010 PAIPAI1 1活性活性 20 202525 纤维蛋白原纤维蛋白原 血小板释放活性血小板释放活性 Grant Diabetes Care 1996;19:64-66 DeFronzo et al N Engl J Med 1995;333:541-549 Nagi and Yudkin Diabetes Care 1993;16:621-629 任何糖尿病相关终点 糖尿病相关死亡 任何原因的死亡 心肌梗塞 * 与常规治疗相比较 UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865 危险性改变 * 32% 42% 36% 39% P 值 0.0023 0.017 0.011 0.01 危险性改变 * 7% 20% 8% 21% P 值 NS NS NS NS 二甲双胍（格华止） 强化治疗 磺脲类/胰岛素 强化治疗 UKPDS: UKPDS: 在超重病人中不同药物的研究结果比较在超重病人中不同药物的研究结果比较 ukpds UKPDS:结 论 二甲双胍（格华止） 、磺脲类和胰岛素 的强化血糖控制可以预防微血管并发症的 发生（眼、足、神经） 唯一证实：二甲双胍（格华止）的强化血 糖控制还可以预防大血管并发症的发生（ 死亡、心肌梗塞、中风） Potential side-effects of Metformin Diarrhea leading to Malabsortion of Vitamin B and Folic Acid, which in turn results in hyperhomocysteinemia Potential risk of developing lactoacidosis Interaction with other drugs Increased metformin-associated mortality over a 5- year follow-up. Cardiology.1999,91:195 Increased mortality in combination with glibenclamide 餐后高血糖 氧化应激 血栓形成 粘附分子表达 内皮功能失调 动脉粥样硬化 早餐中餐晚餐 餐后高血糖加重内皮功能失调 促进动脉粥样硬化病变的发生和进展 Ceriello A. Diabetologia. 2003 Mar;46 Suppl 1:M9-16 甘油三酯升高 LDL氧化 a 因子活化 拜唐苹与心血管危险因素 心血管危险因素 拜唐苹作用特点 高血糖/餐后血糖峰值 下降 胰岛素抵抗 改善 (NGT/IGT/DM) 甘油三酯 下降 LDL-胆固醇 下降 HDL-胆固醇 升高 血压 预防高血压 降低血压(收缩/舒张 ) 体重 下降或不增加 纤溶/凝血机制异常 改善 血管炎症 有益 交感神经兴奋性 下降 增龄 中老年患者尤其适用 拜唐苹降低IGT人群心血管事件发病危险 91% p=0.0226心肌梗死 34% p=0.0059 高血压 49% p=0.0326任一心血管事件 46 Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94. STOPSTOP NIDDMNIDDM 拜唐苹显著降低IGT人群平均IMT 厚度 平均IMT厚度增加值(mm) P = 0.027 M. Hanefeld et al. Stroke. 2004;35:1073-1078 平均干预时间为3.9年 日治疗剂量为300 mg/天 STOPSTOP NIDDMNIDDM 拜唐苹显著降低拜唐苹显著降低 2 2型糖尿病患者心血管事件发病危险型糖尿病患者心血管事件发病危险 70 60 50 40 30 20 10 0 发病危险 (%) 心肌梗死心肌梗死任一心血管事件 任一心血管事件 - 35% - 64% Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004;25(1):10-16. P=0.012 P=0.0061 glycemia triglycerides HDL FFA BP PAI-1 oxidative stress VSMC migration and proliferation LDL Thiazolidinediones monocyte subendothelial transmigration Effects of TZD on cardiovascular risk factors and atherosclerotic mechanisms Experimental Evidence-effect in Acute MI AvandiaVehicle Nonischemic area Ischemic area Infarction Effect of Rosiglitazone on Ang II- accelerated Atherosclerotic Lesion Formation in Male LDLR-/- Mice Preventive Effects of Rosiglitazone on Restenosis After Stent Implantation in Patients with type 2 Diabetes Diabetes Care 2004,27(11) Restenosis Avndia vs Placebo 17.6% vs 38.2% Potential Disadvantages of TZD Fluid retention(2%5%) Peripheral edema(2%5%) Increased body weight Transient decrease in hemoglobin Increased in circulating plasma volume Not indicated in patients with NYHA class 34 congestive heart failure Rosiglitazone: effect on cardiac function GlyburideRSG 4 mg bd Baseline Week 28 Week 52 Baseline and week 28: glyburide n = 68; RSG n = 72 Week 52: GLY n = 60; RSG n = 58 *Represents patients with a baseline and week 28 value. Mean ejection fraction determined by M-mode echocardiography. 0 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 Mean ejection fraction * * St John Sutton M et al. Diabetes Care 2002; 25: 205864. Error bars = SE TZD and Cardiac Function (Circulation, 2003;107:1350-4) Decreased Vascular Insulin Resistance Decreased Afterload Improved Neurohormoral Function (Decreased AT-II, ET-1,TNF-a) Improved Endothelial Function Improved Myocardial Function by increasing glucose uptake and decreasing FFA Reliance LVH regression TZD in Patients with Heart Failure Only 74(0.3%) 0f the 24973 subjects without prior history of heart failure experienced new-onset HF. Only 69(3.5%) of the 1964 patients with a history of heart failure experienced a subsequent decompensation TZD hazard ratio was similar to that of insulin combined with other oral hypoglycemic agents Presented to ADAChicago BARI-2D: Design, Objectives Change in angina or heart failure class Secondary Objectives Markers of inflammation, Lipids, Insulin levels, Insulin resistance, Proteinuria and Microalbuminuria Patient population Obese hypertensive or diabetic patients presenting for elective or urgent PCTA Study design 200 patients Double-blind, randomized, RSG 8 mg/day vs placebo Avandia in Acute Myocardial Infarction AMI Study: Acute MI Study: Objectives Objective Examine the role of Avandia as a cardio- protection agent Primary Pilot study to examine if Avandia can reduce