胃癌辅助化疗的标准方案v3

1 XELOXXELOX胃癌辅助化疗的标准方案 2 在D2根治手术基础上， 术后辅助化疗可进一步提高胃癌患者生存期 局部控制 DFS/OS延长 降低复发 3 胃癌辅助化疗的指南推荐 化疗时机： 一般在术后3-4周，患者身体状况基本恢复 适用患者： 术后病理分期为Ib期伴淋巴结转移, II, III期患者 方案推荐： 辅助化疗推荐氟尿嘧啶联合铂类的两药联合方案 不能耐受联合方案的患者或Ib期患者推荐口服氟尿嘧啶单药 用于D2术后患者 唯一推荐方案 卡培他滨联合奥沙利铂（2012年版） 4 2012年NCCN指南 XELOX方案列为辅助化疗唯一推荐方案 卡培他滨联合奥沙利铂用于 胃癌D2根治术后辅助化疗 源于CLASSIC研究结果 2012 NCCN Guideline Version 2-Gastric Cancer 5 CLASSIC 研究 l主要终点：3年DFS l次要终点：OS及安全性 研究设计： 可切除的胃癌， II，IIIa或IIIb分期， 先前未接受过放化疗 D2根治术后 1035例 XELOX 希罗达：1000mg/m2 bid，d1-15 q3w 奥沙利铂：130mg/m2 d1 q3w 8周期 术后观察 随 机 化 6 XELOX显著延长患者3年DFS和OS 4251 观察组 (n=515) 59% DFS 100% 0 20% 40% 60% 80% 036912 15 182124 27 3033 36394548 3年绝对差值: 15.0% XELOX (n=520) 74% HR=0.56 (0.440.72) p65岁), XELOX方案都能获得很好的疗效 分类 所有 年龄 (岁)65 65 亚组风险比 (95%置信区间)n预期风险比 所有1,035 766 269 0.56 0.62 0.48 亚组分析：不同年龄组患者稳定获益 Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. 0.20.40.601.01.21.4 风险比 0.801.6 9 XELOX联合化疗显著降低术后各类复发风险 下 降 40% 下 降 53% 下 降 17% 下 降 38% 术后复发比例 10 无差异* CLASSIC是迄今为止降低术后复发风险最显著 的大型胃癌辅助化疗临床研究 199511999220063200742012520126 q43d, 7周期18个月q4w, 6周期q6w, 1年6个月6个月 年份： 用药周期： 1. Mario Lise, et al. JCO; 13(11): 2757-63. 2. T Nakajima, et al. The Lancet; 354: 273-7; 3. D. Nitti et al. Annals of Oncology; 17(2): 262-9. 4. N Engl J Med 357;1810-20; 5. Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. 6.Roche data on file 300例以上胃癌辅助化疗对照单纯手术的大型临床研究 11 CLASSIC 研究由韩国、中国参加 研究共入组1035例病人，是迄今为止最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究 首个纳入中国人群的大型国际多中心期辅助化疗研究，对改变胃癌临床实践的具 有里程碑意义。 国家中心数 韩国21 中国（含台湾）10(6) Total37 Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. 12 CLASSIC Study, Roche Data on file. 中国亚组同样获益显著 3年DFS HR 95%CI P-value XELOX 81% 0.40 0.16; 1.03 0.0577 对照组 59% 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430364248 Time (months) DFS N=100 中国亚组：两组3年DFS分别为59%vs81%，复发风险下60% 13 XELOX方案在中国人群的疗效优于整体结果 *分层因素包括国家和疾病分期 3年无疾病生存率 中国人群比总体ITT人群的3年DFS获益更为显著 14 XELOX胃癌辅助化疗安全性可预测可管理 注：XELOX方案中奥沙利铂的剂量为130mg/m2 Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. 级不良反应发生率(%) 15 CLASSIC 研究用药方案与剂量调整 XELOX， 8 周期 希罗达: 1000mg/m2 bid, d115 q3w 奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w 不良反应时剂量调整相关总则 如果观察到药物独有的不良反应（如，奥沙利铂独有的外周神经毒性）， 另外一个药物不需要进行剂量调整 如永久停用奥沙利铂，允许在2 4级毒性事件消失后的2个周期后上调卡 培他滨的给药剂量 当发生奥沙利铂相关的神经毒性事件时，可继续给与卡培他滨单药治疗。 但停用卡培他滨后不允许奥沙利铂单药治疗 Bang, et al. Lancet 2012；Classic trial protocol 16 淋巴结阳性患者所有患者 N+患者可能从术后同步放化疗中获益 3年DFS 78.2% 3年DFS 74.2% 3年DFS 77.5% 3年DFS 72.3% Lee et al. JCO.2011.39.1953 17 XP方案和XELOX辅助化疗疗效相当 3年DFS3年DFS 1.Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21 2.Lee et al. JCO.2011.39.1953 18 2013年NCCN指南 卡培他滨联合铂类是胃癌辅助标准治疗 术后辅助化疗 卡培他滨联合奥沙利铂 卡培他滨联合顺铂(2013新增) 2013 NCCN Guideline Version 1-Gastric Cancer 19 CLASSIC研究的最终结终结 果 胃癌患者D2胃切除术术后的卡培他滨滨 联联合奥沙利铂辅铂辅 助治疗疗 (XELOX)： CLASSIC研究的最终结终结 果 Sung Hoon Noh,1 Sook Ryun Park,2 Han-Kwang Yang,3 Hyun Cheol Chung,4 Ik-Joo Chung,5 Kyung Hee Lee,6 Hyung-Ho Kim7 Jiafu Ji,8 Jen-Shi Chen,9 Yunni Lim,10 Stella Ha,10 Yung-Jue Bang3 1韩 韩国首尔延世大学医学院；2韩韩国高阳国家癌症中心；3韩韩国首尔国立大学医学院； 4首尔延世大学医学院肿 肿瘤转转移研究中心；5韩韩国全南国立大学；6韩韩国大邱岭南大学医学院； 7韩 韩国水原圣文森特医院；8中国北京癌症医院；9台湾桃园长长庚纪纪念医院；10韩韩国首尔罗罗氏韩韩国 20 背景 已有两项项随机对对照研究证实证实 ：胃癌患者可从D2胃切除 术术后的辅辅助化疗疗中获获益1,2 ACTS-GC：中位随访访2.9年，S-1辅辅助治疗疗相比单单独手术术改善 患者OS (HR=0.68,95% CI 0.52-0.87；P=0.003)1 5年随访进访进 一步证实这证实这 一结结果 (HR=0.67,95% CI 0.54-0.83)3 CLASSIC：中位随访访34个月发现发现 ，与单单独手术术相比，卡培他 滨滨+奥沙利铂辅铂辅 助治疗疗可改善患者的DFS HR=0.56,95% CI 0.44-0.72；P0.0001 34个月的总总生存数据不成熟 1. Sakuramoto et al. NEJM 2007;357:1810-20; 2. Bang et al. Lancet 2012;379:315-21; 3. Sas-ako et al. J Clin Oncol 2011;29:4387-93. 21 研究目的 对对于II期或III期胃癌患者，评评估XELOX辅辅助治疗疗相比单单 纯纯D2胃切除术术的优优效性 设计设计 CLASSIC研究时时，未有数据显显示D2切除术术后的辅辅 助治疗疗有明显获显获 益 我们们在此报报道的是CLASSIC研究随访访5年后的最终结终结 果 22 研究设计设计 设计设计 随机、开放、平行、III期研究 来自韩韩国、中国、台湾地区的37个中心参与 患者 组织组织 学确认为认为 AJCC/UICC胃腺癌II期，IIIa期或IIIb期 随机分组组前6周内，所有患者接受了根治性D2胃切除术术 23 研究设计设计 主要终终点：3年DFS 次要终终点：OS及安全性 实施了D2切除术的II、IIIa、 IIIb*期胃癌患者 先前未进行化疗或放疗 R 8个周期XELOX (6个月) 不进行辅助治疗 1:1* 卡培他滨：1000mg/m2 bid d1-14 q3w 奥沙利铂：130mg/m2 d1 q3w N=1035 N=520 N=515 AJCC/UICC癌症分期指南第6版 (2003-2010) *根据国家和肿瘤分期进行分层，年龄、性别、淋巴结状态作为协变量 GASTRIC项目：3年DFS和5年OS密切相关 (Burzykowskl et al.ASCO 2009) 24 统计统计 学分析 预设预设 中期分析 257例DFS事件后 (66.7%) 2010年9月24进进行1 最终终前瞻性5年分析 (OS) 2012年11月22日进进行 使用COX比例风险风险 模型分析对对数据进进行分析，根据国 家和疾病分期进进行分层层，年龄龄、性别别和淋巴结结状态态作 为额为额 外协变协变 量 所有分析遵从意向治疗疗 (ITT)原则则 Bang et al. Lancet 2012;379:315-21. 25 基线线特征 单纯手术 (n=515)XELOX (n=520) 平均年龄，岁 (SD)55.8 (11.6)56.1 (11.1) AJCC/UICC分期 (6版)，n (%) II261 (51)254 (49) IIIA184 (36)193 (37) IIIB69 (13)73 (14) IV1 (1)0 (0) 肿瘤部位 胃 窦 (底部1/3)234 (45)237 (46) 胃 体 (中部1/3)172 (33)166 (32) 平均检查淋巴结个数 (SD)43.6 (16.7)45.0 (17.4) 淋巴结状态，n (%) N056 (11)47 (9) N1/2459 (89)473 (91) 意向人群：所有患者均为亚洲人；SD：标准差 Bang et al. Lancet 2012;379:315-21. 26 5年OS：最终终分析 与单纯单纯 手术术相比，XELOX治疗疗的死亡风险风险 降低了34% HR=0.66 (95% CI :0.51-0.85;P=0.0015 分层层分析) 意向治疗人群；中位随访：62.4个月；*根据国家和疾病分期进行分层 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0612 1830 364854 60 6678244272 单纯手术 (n=515) XELOX (n=520) 时间 (月) HR=0.66 (95% CI :0.51-0.85;P=0.0015)* 5年OS 78% 69% OS 27 28 5年DFS：最终结终结 果分析 与单纯单纯 手术术相比，XELOX治疗疗的复发风险发风险 降低了42% HR=0.58 (95% CI :0.47-0.72;P0.0001 分层层分析) 意向治疗人群；中位随访：62.4个月；*根据国家和疾病分期进行分层 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 091827364554637261524334251606931221303948576675 单纯手术 (n=515) XELOX (n=520) HR=0.58 (95% CI :0.47-0.72;P0.0001)* 5年DFS 53% 68% 时间 (月) DFS 29 复发发率 *远端淋巴结、肝脏、肺、肾、膀胱、骨骼、大脑、胰腺、脾脏、胆囊或者未有报 道的部位 意向治疗人群；患者可能有1个部位发生复发 单纯手术 (n=515) XELOX (n=520) 发生复发的患者，n (%)186 (38)117 (23) 复发部位，n 局部区域复发5227 腹膜6053 远处转移*10263 30 不良事件：XELOX组组 安全性， (%)所有等级3/4级 腹泻482 恶心668 呕吐397 口腔炎121 手足综合征191 周围神经病变562 中性粒细胞减少症6022 血小板减少268 心脏疾病21 XELOX安全人群集 (n=496) 31 结论结论 在