苯磺酸氨氯地平的认识实践再认识

28年间对苯磺酸氨氯地平的 认识实践再认识 心血管内科 杨 勇 2008年10月23日 1 1980s,辉瑞设在英国的研发中心的数名 化学家与生物学家以硝苯地平为模板及 对照药物，参考了所有其它各种CCB类 药物(尼卡地平,非洛地平,地尔硫卓等)的 化学,生理学优点特性, 进行了分子构造 的改良与测试。 研究目的:寻找一种比现有CCB药物更为 亲水、更为长效、有更高生物利用度、 而且从代谢角度更为稳定的CCB。 氨氯地平以近100%的生物利用度, 30小 时的半衰期, 良好的亲脂、亲水性能, 高 达25L/Kg的表观分布容积全面胜出。 Arrowsmith J, et al. J Med Chem. 1986;29:1696-1702 Arrowsmith J, et al. J Med Chem. 1986;29:1696-1702 氨氯地平的问世氨氯地平的问世 R = 2ClCR = 2ClC 6 6H H4 4 X = NHX = NH 2 2 n = 2n = 2 氨氯地平氨氯地平 2 硝苯地平氨氯地平 带正电荷的氨基侧链 非洛地平 苯磺酸氨氯地平分子结构独特苯磺酸氨氯地平分子结构独特 3 Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002; 39: 208-214Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002; 39: 208-214 苯磺酸安氯地平：左旋右旋的消旋体 4 苯磺酸氨氯地平多重机制抗动脉硬化 Mason RP, et al. Atherosclerosis 165 (2002): 191199Mason RP, et al. Atherosclerosis 165 (2002): 191199 氨氯地平氨氯地平 促进促进NONO 释放释放 抗脂质抗脂质 氧化氧化 保护内保护内 皮细胞皮细胞 重塑动脉重塑动脉 硬化膜结构硬化膜结构 调节调节ECMECM 代谢代谢 抑制抑制SMCSMC 迁移、增生迁移、增生 5 氨氯地平不同对映体左右逢“原” 苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平 左旋氨氯地平左旋氨氯地平右旋氨氯地平右旋氨氯地平 阻断阻断L L型钙离子通道型钙离子通道促进内源促进内源NONO释放释放 降压降压保护血管内皮功能保护血管内皮功能 Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002; 39: 208-214 Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002; 39: 208-214 NikolausNikolaus Marx. Marx. DiabDiab VascVasc DisDis Res. 2007;4(2): 82-3 Res. 2007;4(2): 82-3 减少心血管事件减少心血管事件 6 苯磺酸氨氯氯地平硝苯地平控释释片非洛地平缓释缓释 片 有 相 互 作 用 的 药药 物 受体阻滞剂剂 地高辛 西咪替丁 西沙必利 利福平 酮酮康唑唑 伊曲康唑唑 氟康唑唑 奎尼丁 苯妥英 苯巴比妥 卡马马西平 西咪替丁 酮酮康唑唑 伊曲康唑唑 红红霉素 利福平 苯妥英 卡马马西平 国内、外说明书相关数据国内、外说明书相关数据 迄今未见药物相互作用报道 未发现未发现 7 CCB:中国人群使用最多的降压药种类 台湾 大陆 香港 8 ESC/ESH高血压治疗指南 噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂 ARBARB ACEIACEI -阻滞剂阻滞剂 - -阻滞剂阻滞剂 钙拮抗剂钙拮抗剂 Journal of Hypertension 2007, 25:11051187 实线代表普通高血压人群首选的联合用药实线代表普通高血压人群首选的联合用药; ;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益方框表示经对照干预试验证明此类药物有益 9 中国大陆人群高血压控制率中国大陆人群高血压控制率 (2000-2001(2000-2001年抽样调查资料年抽样调查资料) ) 8.08.0 Reynolds K, et al. J Hypertension 2003;21:1273-1281Reynolds K, et al. J Hypertension 2003;21:1273-1281 百分比百分比 (%)(%) 北部地区北部地区南部地区南部地区农村农村城市 城市 (a)(a) (b)(b) 50.250.2 31.531.5 7.97.9 46.546.5 33.233.2 10.710.7 52.552.5 36.836.8 10.010.0 44.744.7 27.427.4 0 10 20 30 40 50 60 知晓率治疗率控制率 0 10 20 30 40 50 60 知晓率治疗率控制率 医生对不同类型高血压患者 降压药物选择的知晓率又是如何？ 10 实践工作中的困扰 降压速度越快，效果越好 降压达标靶器官即获益 起效速度慢与临床应用之间的冲突 CCB在心衰患者中的应用 11 实践工作中的困扰 用络活喜/不用络活喜 长远利益/眼前利益 再认识 12 高血压高血压 高血压导致靶器官损害 脑卒中脑卒中 左室肥厚左室肥厚 冠心病冠心病 心肌梗死心肌梗死 动脉硬化动脉硬化 内皮功能受损内皮功能受损 GFRGFR降低降低 CCrCCr降低降低 血肌酐升高血肌酐升高 尿蛋白增加尿蛋白增加 13 诊室血压数值变化诊室血压数值变化 降压的效果降压的效果 降压的持久性降压的持久性 降压的平稳性降压的平稳性 中心动脉压中心动脉压 降压质量降压质量 高质量降压药物可以带来更多临床获益高质量降压药物可以带来更多临床获益 从关注诊室血压到全面关注降压质量从关注诊室血压到全面关注降压质量 14 临床研究和循证证据最丰富的CCB 苯磺酸苯磺酸 氨氯地平氨氯地平 硝苯地平硝苯地平 控释片控释片 非洛地平非洛地平 缓释片缓释片 PUBMEDPUBMED索引索引 文献数量文献数量 * * * * * * ESH/ESCESH/ESC高血压指南高血压指南 * *检索关键词：分别用检索关键词：分别用amlodipineamlodipine、nifedipinenifedipine gitsgits、felodipinefelodipine extended release extended release在在 PubMedPubMed检索；检索日期：检索；检索日期：20082008年年3 3月月1212日日 25292529 238238 136136 4040处处 8 8处处 1111处处 苯磺酸苯磺酸 氨氯地平研究氨氯地平研究 硝苯地平硝苯地平 控释片研究控释片研究 非洛地平非洛地平 缓释片研究缓释片研究 指南中引用苯磺酸氨氯地平指南中引用苯磺酸氨氯地平 临床研究高达临床研究高达4040处处 ESH/ESCESH/ESC高血压指南高血压指南 0 300 600 900 1200 1500 1800 2100 2400 2700 15 硝苯地平相关研硝苯地平相关研 究表明：究表明：DHPDHP整整 体反射效应的速体反射效应的速 率依赖性不仅出率依赖性不仅出 现在首次给药现在首次给药 Meredith PA, et al. Journal of Hypertension 2004, 22:16411648Meredith PA, et al. Journal of Hypertension 2004, 22:16411648 血药浓度心率变化血压变化 给药 缓慢持续给药法 快速给药法 给药 (bpm) (ng/ml) (mmHg) 血药浓度突然变化导致血压和心率快速上升 16 理想药物 缓释剂与食物同服 副作用增加 血压控制作用减弱 血药浓度 l 食物 l 胃肠道动力 l PH值 l 患者依从性 缓释剂的药代动力学缓释剂的药代动力学 易受胃肠道环境的影响易受胃肠道环境的影响 影响缓释剂药代动力学影响缓释剂药代动力学 的可能因素的可能因素 ChienChien YW.1989;Arnold YW.1989;Arnold RJG,KanieckiRJG,Kaniecki DJ.1993;Robinson DJ.1993;Robinson DH,MaugerDH,Mauger Jw.1991 Jw.1991 缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响 个体差异增大个体差异增大 17 在同等条件下比较在同等条件下比较3 3种长效种长效CCBCCB的的T/PT/P比值比值 苯磺酸氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的T/PT/P比值高于硝苯地平控释片和非洛地平缓释片比值高于硝苯地平控释片和非洛地平缓释片 Lefebvre J, et al. Lefebvre J, et al. Can J Can J CardiolCardiol. . 1998 May;14(5):682-8 1998 May;14(5):682-8 苯磺酸氨氯地平T/P值最高 硝苯地平控释片60mg 苯磺酸氨氯地平10mg 非洛地平缓释片10mg DBP SBPDBP SBPDBP SBP T/PT/P比值比值 68% 88% 50% 53% 82% 34% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 18 高质量降压：持久 苯磺酸氨氯地平的降压谷苯磺酸氨氯地平的降压谷/ /峰比峰比(T/P)(T/P) 漏服后仍大于漏服后仍大于50%50% 55%55% 53%53% 68%68% 67%67% 0-24h0-24h24-48h24-48h T/PT/P比值比值 0% 20% 40% 60% 80% SBP DBP 19 高质量降压：强效 VALUE:VALUE: Julius S et al. Lancet. June 2004;363.;Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;Julius S et al. Lancet. June 2004;363.;Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006; ASCOT-BPLA: Bjorn Dahlof, et al. Lancet 2005; 366: 895906ASCOT-BPLA: Bjorn Dahlof, et al. Lancet 2005; 366: 895906 降压幅度降压幅度(mmHg)(mmHg) 5 5年年 4.24.2年年 5.55.5年年 治疗时间治疗时间 病人数病人数 1524515245 18102 18102 1925719257 基线血压基线血压155/88mmHg155/88mmHg146/84mmHg 146/84mmHg 164/95mmHg164/95mmHg -11.5-11.5 -10-10 -17.3-17.3 -15.2-15.2 -27.5-27.5 -25.7-25.7 赖诺普利赖诺普利 缬沙坦缬沙坦 阿替洛尔阿替洛尔 -30 -20 -10 0 ALLHATVALUEASCOT-BPLA 苯磺酸氨氯地平 对照药 20 高质量降压：有效控制晨峰血压 mmHgmmHg 治疗治疗1212周后清晨周后清晨4-94-9点血压的改变点血压的改变 Radauceanu A, et al. Fundamental 113:1213-1225.Williams B et al. Circulation 2006;113:1213-1225. 115 120 125 130 135 140 22 ( (年年) ) mm Hgmm Hg 163.9163.9 164.1164.1 94.594.5 94.894.8 137.7137.7 136.1136.1 79.279.2 77.477.4 140140 160160 120120 180180 基线基线 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 阿替洛尔阿替洛尔 / / 噻嗪类噻嗪类 苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平 / / 倍哚普利倍哚普利 8080 100100 6060 DBPDBP平均差值平均差值 = = 1.91.9，p=0.0001p=0.0001 SBPSBP平均差值平均差值 = = 2.72.7，p=0.0001p=0.0001 时间时间 ASCOT-BPLA: Bjorn Dahlof, et al. Lancet 2005; 366: 895906ASCOT-BPLA: Bjorn Dahlof, et al. Lancet 2005; 366: 895906 高质量降压：联合降压的理想选择 23 苯磺酸氨氯地平降压治疗优点 1.1. 强效强效 2.2. 平稳平稳 3.3. 持久持久 4.4. 有效控制晨峰血压有效控制晨峰血压 5.5. 有效控制中心动脉压有效控制中心动脉压 6.6. 联合降压的理想选择联合降压的理想选择 高质量降压高质量降压 24 If you should put even a little on a little, and should do this often, soon this too would become big. - Hesiod 伟大的事业是通过不懈努力，一砖 一瓦堆起来的。 - 赫西奥德 25 Packer M, et al. N Packer M, et al. N EnglEngl J Med 1996;335:1107-14 J Med 1996;335:1107-14 PRAISEPRAISE研究：对严重心衰患者无不良影响研究：对严重心衰患者无不良影响 * *终点事件：全因死亡和心血管事件复合终点终点事件：全因死亡和心血管事件复合终点 P=0.31P=0.31 未发生终点事件的患者比例未发生终点事件的患者比例(%)(%) 氨氯地平氨氯地平(n=571)(n=571)安慰剂安慰剂(n=582)(n=582) 随访时间随访时间( (月月) ) 26 Packer M, et al. N Packer M, et al. N EnglEngl J Med 1996;335:1107-14 J Med 1996;335:1107-14 氨氯地平降低严重心衰患者死亡率氨氯地平降低严重心衰患者死亡率 P=0.07P=0.07 存活患者比例存活患者比例(%)(%) 氨氯地平氨氯地平(n=571)(n=571)安慰安慰剂剂(n=582)(n=582) 随访时间随访时间( (月月) ) 27 Packer M, et al. N Packer M, et al. N EnglEngl J Med 1996;335:1107-14 J Med 1996;335:1107-14 氨氯地平在严重心衰患者中安全性良好氨氯地平在严重心衰患者中安全性良好 不良反应应，病人数(%) 安慰剂组剂组 (n=582) 苯磺酸氨氯氯地平组组 (n=571) 心血管相关不良反应应 435(75)437(77) 房性心率失常45(8)36(6) 心动过缓动过缓 或房室阻滞9(2)9(2) 胸痛或心绞绞痛148(25)127(22) 低血压压56(10)69(12) 未控制的高血压压9(2)2(1) 心肌梗死18(3)16(3) 心悸29(5)21(4) 晕晕厥36(6)31(5) 室性心率失常42(7)43(8) 心衰加重240(41)239(42) 28 CAMELOT：研究方案 主要终主要终点点: : 因冠心病死亡因冠心病死亡，心脏骤停行复苏术，非致死性心肌梗死心脏骤停行复苏术，非致死性心肌梗死，脑卒中，短暂脑脑卒中，短暂脑 缺血发作缺血发作，冠状动脉旁路移植术，血运重建术冠状动脉旁路移植术，血运重建术，因不稳定心绞痛住院因不稳定心绞痛住院，需住院治疗的需住院治疗的 充血性心力衰竭充血性心力衰竭 前瞻、随机、双盲、多中心研究前瞻、随机、双盲、多中心研究 苯磺酸氨氯地平 5-10 mg 依那普利 10-20 mg 安慰剂 PTCAPTCA或血管造影或血管造影 证实证实CADCAD患者患者 血压控制到正常血压控制到正常 QCA / IVUSQCA / IVUS 24 24 个月个月 100 100 个研究中心个研究中心 19911991例例 患者患者 临床事件 (发病率和死亡率)/斑块进展 IVUS(N=274)IVUS(N=274) NissenNissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. 29 P=0.16P=0.16 累积事件发生率累积事件发生率 安慰剂安慰剂 依那普利依那普利 苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平 1919% P=0.10P=0.10P=0.003P=0.003 1515% 3131% 氨氯地平较安慰剂减少主要终点事件31% 安慰剂剂655588558525488 依那普利673608572553529 苯磺酸氨氯氯地平 663623599574535 各时期存在危险性的人数各时期存在危险性的人数 0 0 6 6 121218182424( (月月) ) Nissen SE et al. JAMA 2004; 292: 2217-26Nissen SE et al. JAMA 2004; 292: 2217-26 30 绝对绝对 禁忌证证相对对禁忌证证 噻嗪类噻嗪类 利尿剂剂痛风风 代谢综谢综 合征 糖耐量异常 妊娠 -阻滞剂剂 哮喘 房室传导传导 阻滞 (2度或3度) 钙钙拮抗剂剂(二氢氢吡啶类啶类 ) 快速型心律失常 心衰 ACEI 妊娠 血管神经经性水肿肿 高钾钾血症 双侧肾动侧肾动 脉狭窄 ARB 妊娠 高钾钾血症 双侧肾动侧肾动 脉狭窄 Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.Journal of Hypertension 2007, 25:11051187. 苯磺酸氨氯地平：苯磺酸氨氯地平： FDAFDA唯一批准可用于高血压合并心衰患者的唯一批准可用于高血压合并心衰患者的CCBCCB 苯磺酸氨氯地平：适用于心衰患者苯磺酸氨氯地平：适用于心衰患者 31 3131% 1818% 4 4 % 1 1 % P=0.009 P=0.26P=0.26 P=0.89P=0.89 VS.VS.安慰剂安慰剂 VS.VS.ACEIACEI VS.VS.ARBARBVS.VS.利尿剂利尿剂/ / 受体阻滞剂受体阻滞剂 荟萃分析荟萃分析: :PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136) 冠心病事件发生危险降低冠心病事件发生危险降低(%)(%) 荟萃分析荟萃分析: :IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245)IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245) 荟萃分析荟萃分析: :ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336) 荟萃分析荟萃分析: : ALLHAT(n=18102)/ALLHAT(n=18102)/ CAMELOT(n=1336)CAMELOT(n=1336) 苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件 Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.Franz H. Messerli et al.