天然药物化学第四章 醌类化合物

第四章 醌类化合物 Quinones Learning outcomes 1. 掌握醌类结构类型、理化性质和提取分离 方法 2. 熟悉醌类的典型化合物及波谱特征 本 章 内 容 一、结构类型 二、理化性质 三、提取分离 四、结构鉴定 五、生物活性 定义指具有醌式结构（不饱和环二酮结构 ）或容易转变为具有该结构的化合物。 分布由于醌类具有不饱和酮结构，当其分 子中连接助色团后（如-OH、-OMe）多有颜 色，故常作为动植物、微生物的色素而存在 于自然界中。 （一）苯醌类 （二）萘醌类 （三）菲醌类 （四）蒽醌类 1、蒽醌衍生物 2、蒽酚衍生物 3、二蒽酮类衍生物 4、C-糖基衍生物 一、结构类型 （一）苯醌（Benzoquinones）类 是具有醌型结构的最简单化合物。按其结构 可分为邻苯醌及对苯醌。 邻苯醌不稳定，天然存在的多为对苯醌衍生 物，其母核上常有-OH、-OCH3、- CH3等基团 取代。 邻苯醌 （Ortho-） 天然苯醌类化合物多为黄色或橙色结晶体。 对苯醌 （Para-） 邻苯醌和对苯醌均可由相应的二元酚氧化制得。 O O 苯醌类化合物具有一定的生物活性。 中药凤眼草果实中的2,6-二甲氧基苯醌有抗菌作用； 白花酸藤果中的信筒子醌有驱肠内寄生虫作用。 2,6-二甲氧基苯醌信筒子醌 -(1,4)-(1,4)-(1,2)-(1,2)amphi-(2,6) amphi-(2,6) （二）萘醌（二）萘醌（NaphthoquinonesNaphthoquinones）类）类 结构上可以有-(1,4)，-(1,2)和amphi-(2,6)三种类 型萘醌，但目前从自然界得到的几乎均为-萘醌类 。 中药中的萘醌多带有羟基，多呈橙色至黄色，一些化合 物具有较强的生理活性。 胡桃醌（1，juglone）存在于核桃未成熟的果皮（青皮 ）中，有抗出血的活性，共存的其几种还原衍生物，都 有抗菌的生物活性，如2。 1 2（名称？） 柿树的新鲜根中含有多种萘醌衍生物：蓝雪醌 (plumbagin)，7-甲基胡桃醌和一些萘醌的二聚物等。其 中蓝雪醌有刺激性臭气，并能刺激皮肤发泡，为一种植 物抗菌素，曾供临床静脉给药以治疗葡萄球菌感染所引 起的疖和痤疮。 也有不含羟基的萘醌衍生物，例如维生素K1和K2。 维生素K1和K2的主要作用是能促进血液的凝固，用作 止血剂。 紫草及软紫草中的一系列紫草素及异紫草素类衍生物具 有止血、抗炎、抗菌等作用，为主要有效成分。 (三）菲醌（phenanthraquinones）类 天然菲醌衍生物主要包括邻醌及对醌两大类。 唇形科植物丹参具有活血化瘀、消炎抗菌、抗肿瘤、扩 张血管等多种作用，近几十年来，中日学者深入研究， 从中得到了几十种菲醌衍生物。 丹参中的醌类化合物具有抗菌及扩张冠状动脉的作用， 是中药丹参的主要有效成分，总丹参酮可用于治疗金黄 色葡萄球菌等引起的疖，痈，蜂窝组织炎、痤疮等疾病 。由凡丹参酮IIA制得的丹参酮IIA磺酸钠注射液可增加 冠脉流量，临床上治疗冠心病、心肌梗塞有效。 1 2 3 45 6 7 89 10 1,4,5,8 位位 2,3,6,7位 9,10meso位 （四）蒽醌（anthraquinones)类 蒽醌类成分包括蒽醌衍生物及其不同还原程度的 产物，如：氧化蒽酚、蒽酚、蒽酮、二蒽酮。 H O HO 蒽醌 氧化蒽酚 蒽酮 蒽酚 1. 蒽醌衍生物 天然蒽醌有1,2-蒽醌、1,4-蒽醌、9,10-蒽醌，但由于C9 、C10位氧化产物较为稳定，故9,10-蒽醌最为常见。 多数蒽醌母核上有不同数目的羟基取代，其中以二元 羟基为多。 根据羟基在蒽醌母核上的位置不同，可将羟基蒽醌分 为两大类： （1）大黄素型（Emodin） 羟基分布于两侧苯环上，多呈棕黄色。大黄中的主要 蒽醌衍生物多属于大黄素型。 EmodinEmodin （2）茜草素型（alizarin） 羟基分布于一侧苯环上，多呈橙色-橙红色。 茜草素 2. 蒽酚和蒽酮衍生物 蒽醌在酸性条件下还原生成蒽酚及互变异构体蒽酮 。 Sn, HCl 还原 蒽酚蒽酮 NOTE： （1）蒽酚及蒽酮类一般只在存于新鲜植物中，存放期间 易被氧化，生成蒽醌类。 （2）蒽酚的中位羟基与糖缩合成苷后，则难以被氧化， 较稳定，因为形成的苷只有被水解除去糖才易被氧化而 转变为蒽醌衍生物，而苷的水解是需要一定条件的。 （3）羟基蒽酚抑菌作用较强，可治疗疥癣之类皮肤病。 3. 二蒽酮类 由两分子蒽酮脱去一分子氢后而成。根据连接部位不同 ，又可分为中位连接二蒽酮及位连接二蒽酮。 （1）中位（meso-）连接 如有泻下作用的中药番泻叶中的番泻苷A Sennoside A NOTE： C10-C10,键容易水解而断裂，生成较稳定的蒽酮游离基， 继而氧化成蒽醌类化合物。 随着植物原料储存时间延长，二蒽酮类含量下降，单蒽酮 类含量上升。 . 水解O 大黄酸 （2）-位连接二蒽酮类：C1-C1,或C4-C4, 醌类成分容易被还原为二元酚类衍生物，后者再被氧 化又容易转变为醌，所以它们起到了电子传导的作用 ，加之它们是新陈代谢的产物，容易参与生物的生化 反应，从而促进或干扰了某些生化反应，从而表现出 多种生物活性（抗菌、抗癌、抗病毒、凝血、生物氧 化反应中辅酶）。-构效关系 4、C-糖基衍生物: 是蒽醌的碳苷，即糖作为侧 链通过C-C键直接与蒽环相连。例如芦荟致泻的 主要有效成分芦荟苷（barbaloin）即属此类化 合物。 金丝桃属某些植物如贯叶连翘、小连翘中含有的金丝桃 素（hypericin）、假金丝桃素（pseudohypericin）均为 萘骈二蒽酮衍生物。 二、理化性质 （一）物理性质 1. 性状 2. 溶解度 3. 挥发性 4. 升华性 5. 不同pH条件下显色 （二）化学性质 1. 酸性 2. 颜色反应 1. 性状 颜色 无-OH近乎于无色 助色团越多，颜色越深 如：黄、红、橙、紫红紫红等 多为有色晶体 存在状态：苯醌、萘醌多以游离状态存在； 蒽醌类则往往结合成苷而存在于植物中。 （一）物理性质 2. 溶解度 H2O MeOH EtOH Et2O CHCl3 游离醌 + + + + 成 苷 +（热） + + 3. 挥发性 小分子的苯醌、萘醌类具有挥发性，能随水蒸气蒸馏 ，可据此进行提取、精制工作。 4. 升华性 游离的醌类多具有升华性，蒽衍生物在常压下加热即 能升华。 5. 不同pH条件下显不同的颜色 如： OHOH - - 中性 HH + + 紫草 兰兰 紫 红 大黄 红 黄 溶于5%NaHCO3 1. 酸性 Ar-OH的存在显酸性用于碱提酸沉 分子中Ar-OH的数目、位置不同则酸性强弱有差异 （二）化学性质 溶于5%Na2CO3 溶于5%NaOH 含-COOH或两个以上-酚羟基 含一个-酚羟基 含两个以上-酚羟基 含一个-酚羟基 因此对蒽醌类成分的提取分离，常用梯度pH萃取法 ，用不同碱液提取。 溶于5%NaHCO3 溶于5%Na2CO3 溶于1%NaOH 溶于5%NaOH 重点掌握 醌类 醛及邻二硝基苯 OH- 紫色化合物 2 颜色反应 （1）Feigl reaction 醌类衍生物在碱性条件下加热能迅速与醛类及邻二硝基 苯反应生成紫色化合物。在这个反应中醌类在反应前后 并无变化，只起传递电子的作用。 （1）Feigl反应 Feigl反应的试验条件： （2）无色亚甲蓝显色试验 苯醌、萘醌区别于蒽醌 醌类衍生物层析展开后，喷以无色亚甲兰溶液， 若出现兰色斑点 - 可能含苯醌或萘醌 不显色不显色 - 可能含蒽醌 （3）碱性条件下的显色反应 羟基醌类在碱性溶液中发生颜色改变，会使颜色加深， 多呈橙、红、紫红色及蓝色。 羟基蒽醌类化合物遇碱显红 紫红色的反应。 反应应机理： （4）与活性次甲基试剂反应 （Kesting-Craven法） 苯醌、萘醌区别于蒽醌 反应前提：醌环有未取代位置。 （5）与金属离子反应 与醋酸镁形成的络合物具有一定的颜色-鉴定 C9或C10位为取代的羟基蒽酮类化合物，尤其是1,8- 二羟基衍生物，其酮基对位的亚甲基上的氢很活泼， 可与0.1%对亚硝基二甲苯胺的吡啶溶液反应，缩合 而产生各种颜色（紫色、绿色、蓝色及灰色等） （6）蒽酮化合物的定性检查 三、醌类化合物的提取分离三、醌类化合物的提取分离 醌类化合物由于结构及性质具很大差异，于植物体内的 存在状态也不同，故提取分离方法多样。 （一）、游离醌类成分的提取 1、有机溶剂提取法 A、将药粉用有机溶剂提取，提取液浓缩，可能析出结 晶，再重结晶。 B、游离形式蒽醌成分可用不同极性溶剂 依次提取，溶剂极性由小到大，在提取过 程中可得到初步分离。如极性较小的蒽醌 如大黄酚、大黄素甲醚可被石油醚提出， 而极性较大的多羟基蒽醌则需乙醇提出。 2、碱提酸沉法 适于具酚羟基的醌类成分。它们可溶于碱性水液中，加 酸后又沉淀析出。 3、水蒸气蒸馏法 适于分子量较小的苯醌及萘醌类。它们具挥发性，可随 水蒸气蒸馏出来，同时可与不具挥发性的醌类分离。 4、其他方法： 常采用梯度PH萃取法。 A、由于蒽醌羟基位置、数目及羧基的有无，其酸度大小 是有区别的，可分别溶于不同碱性的水液，故可采用梯度 PH萃取法。此法为分离游离蒽衍生物的经典方法，也为 常用方法。 5%NaHCO3液-含COOH及两个以上-酚OH 5%Na2CO3液-含一个-酚OH蒽醌类 1%NaOH液-含两个-酚OH蒽醌类 5%NaOH液-含一个-酚OH蒽醌类 （二）、游离羟基蒽醌的分离 B、pH梯度萃取法对蒽醌衍生物进行初步分离，对性质 相似，酸性强弱相差不大的羟基蒽醌类则不能很好分离， 故初分后再结合层析法进一步分离。 多用吸附柱层析，以硅胶、磷酸氢钙、聚酰胺粉为吸附剂 ，不宜用氧化铝，尤其是碱性氧化铝，因为羟基蒽醌能与 氧化铝形成牢固的螯合物，难以洗脱。 （三）蒽醌苷类与蒽醌衍生物苷元的分离 利用极性差异，如苷元溶于氯仿，苷不溶于氯仿。 羟基及含羧基蒽醌在植物体内常以盐的形式存在，提取 时应先酸化成游离状态，再提取。 (四)蒽醌苷类的分离 常用层析法: 这类成分水溶性强，分离及精制工作都较为困难，层析前 用铅盐法或溶剂法处理，得较纯总苷后再进一步分离。 溶剂法是用中等极性的有机溶剂如乙酸乙酯、正丁醇等， 从除去游离蒽醌衍生物的水溶液中，将蒽醌苷萃取出来， 再作进一步分离。 虎杖浸膏的水溶液 氯氯仿回流 氯氯仿液 （含大黄素等 游离蒽醌醌脂溶成分） 水液 EtOAc萃取 EtOAc液 （含大黄素苷等 蒽醌醌苷极性成分） 溶剂剂法 铅盐法： 中药粉 90%乙醇加热提取 提取液 浓缩 浓缩液 氯仿（或乙醚、苯）萃取 氯仿液 （游离蒽醌） 水层 加Pb(Oc)2液，过滤 滤液沉淀 水洗，悬浮于水中，通H2S脱铅过滤 沉淀（Pb2S）滤液 蒽醌苷 层析法 （四）结构测定（四）结构测定 蒽醌类化合物的结构研究，一般是在进行Borntrager反应 、醋酸镁反应初步确定为蒽醌化合物后，再依据光谱分析 ，同时辅以衍生物制备等经典化学方法作出判断。 一、波谱分析： （一）UV 1、苯醌和萘醌 主要有三个吸收峰：240nm 强 285nm 中强 400nm 弱 主要有四个吸收峰： 257nm 由醌样结醌样结 构引起 245nm 251nm 335nm 由苯样结样结 构引起 、蒽醌醌 苯甲酰酰基结结构（苯样结样结 构）252nm 322nm 醌样结醌样结 构 272nm 405nm 对于蒽醌类母核上多具羟基取代，对于羟基蒽醌类主要有 五个吸收峰： 、230nm左右-与OH有关，对推断母核上酚羟基的 数目很有意义，一般来说，酚OH越多，吸收峰红移越 多，吸收峰波长越长。 、240nm260nm-由苯酰基结构引起。 262nm295nm-由醌样结构引起与-酚OH有关。 主要标志是吸收强度的增加。 -酚OH可通过蒽醌母核向羰基供电，形成一系列共振结 构，电子跃迁很大，吸收强度与跃进距的平方成正比。 lg4.1 lg4.1 具有b-b-酚酚OHOH羟羟羟羟基基 不具有b-b-酚酚OHOH羟羟羟羟基基 . 305nm389nm 由苯酰基结构引起与苯环上供 电基取代有关 位 -CH3, -OCH3, -OH 取代，峰位红移， 强度降低 位 -CH3, -OCH3, -OH 取代，强度增加。 . 400nm-由醌样结构中的羰基引起 与-酚OH 有关 因为-酚OH 与羰基形成分子内氢键，分散了羰基上的电 子，从而使羰基具有更大的吸电子能力，故引起峰位变化 -酚OH 越多，最大位移值红移越多 （二）IR 、具-酚OH羟基蒽醌中羰基的吸收频率： 无-酚OH的 , 1678-1653cm-1 -酚OH 可与羰基缔合，从而使羰基的吸收波数降低，分 以下几种情况加以说明： （1）分子中由一个-OH和羰 基形成一个缔合羰基，还存在 一个正常羰基。因此有两个羰 基峰。 正常者：1675-1647cm-1 缔合者：1637-1621cm-1 1,4-二OH1,5- 二OH （2）两个羰基都分别和一个-OH成缔合状态， 故只有一个单一的缔合峰，1645-1608cmcm-1 -1 . . 1,8-二OH （3）、有两个-OH和同一个羰基形 成一个缔合羰基，使得此羰基更向 低波数移动，为1626-1616cm-1， 另一正常峰在1678-1661cm-1 1,4,5-三OH 两个羰基都成缔合状态，但其中一个与两个-OH缔合， 波数更低，1616-1592cmcm-1 -1 . . 另一个与一个-OH缔合，羰基的伸缩振动频率 在1645-1608 cm-1。 1,4,5,8-四OH （5）两个羰基分别与两个-OH缔合，出现单一的低波数 峰，在1592-1572 cm-1，与C=C骨架振动频率重叠，难以 分辨。 2. 羟基蒽醌的羟基频率 （1） -OH与相邻的羰基缔合，其吸收频率移至3150 cm- 1以下，多与不饱和C-H伸缩振动频率相重叠。 （2）-OH伸缩振动频率在3600-3150cm-1. 仅一个-OH，3300-3390cm-1. 两个以上-OH，3600-3150cm-1. （三）醌类化合物的核磁共振光谱 1H-NMR （1）醌环上的质子 （2）芳环质子 当有取代基时，峰的数目及峰位都将改变。 13C-NMR （1）1,4-萘醌类 （2）9,10-蒽醌类 （四）醌类化合物的质