膀胱过度活动症的研究进展ppt课件

膀胱过度活动症的研究进展 膀胱过度活动症(Overactive bladder,OAB)是 排尿功能障碍常见的临床表现之一，2001 年9月国际尿控学会（ICS）将其定义为在膀 胱充盈期患者主观抑制排尿，但逼尿肌自 发或被诱发收缩，引起膀胱内压升高（超 过15cmH2O），从而引起一系列临床症状。 中华医学会泌尿外科分会尿控学组将膀胱 过度活动症定义为一种以尿急症状为特征 的症候群,常伴有尿频和夜尿症状, 可伴或 不伴有急迫性尿失禁；尿动力学上可表现 为逼尿肌过度活动, 也可为其他形式的尿道 膀胱功能障碍。 OAB无明确的病因,不包括由急性尿路感染 或其他形式膀胱尿道局部病变所致的症 状。 由于 OAB 在全球范围内发病率较高，并且 对患者的生活影响较大，临床治疗效果也 不尽满意，越来越受到国内外学者的高度 重视，目前已成为基础与临床研究的热点 问题之一，同时OAB的病因复杂，病理生理 的认识仍未完全了解，仍需努力寻求其治 疗的突破。 流行病学 研究表明，随着年龄的增长，OAB的患者人 数急剧增加，约排在所有慢性疾患发病率 的前十名内，比糖尿病及消化性溃疡还常 见。 在欧美，4044 岁年龄组的男性患病率为 3%，女性为9%，超过75岁的男性发病率为 42% ，女性约为31%45。我国目前该病 的流行病学资料缺乏,据科技日报2010年7 月20日报道,中国首个大规模OAB流行病学 调查结果显示,在 40岁以上人群中10% 的 人可能患有此病。 病因 因为OAB是基于患者主诉症状而定义的临床 综合征，而动物无法表述症状因而无法建 立可靠的动物模型。该病的病因尚不明确 ，根据发病机制可分为以下几类： 由非神经源性因素导致的逼尿肌不稳定, 储尿期逼尿肌异常收缩引起储尿障碍、排 尿障碍和排尿后不适。尿急可由于储尿障 碍或者排尿障碍引起, 其他的如尿频和夜尿 属于储尿障碍相应的临床症状。 膀胱感觉过敏导致较小膀胱容量时即出 现排尿欲。尿肌与尿道外括约肌协同失调, 由于膀胱压力升高, 存在一定程度的物理刺 激,逼尿肌去神经化,对副交感神经递质乙 酰胆碱超敏感,加之梗阻后逼尿肌细胞肥 大,继而呈锥状缺氧, 局部自由基及脂质过 氧化物聚集 后,细胞膜通透性增加, 神经末 梢及逼尿肌兴奋性增加 盆底肌及尿道功能异常。周围神经病变 及信号传导增强、糖尿病等引起的骶髓周 围神经病变，理论上应以逼尿肌无反射为 主, 但亦有报告出现逼尿肌反射亢进, 可能 与其病灶多发性有关。 精神及行为异常、激素代谢失调、神经 系统机能退化均可出现急迫性尿失禁症 状。脑桥上中枢神经对排尿反射主要起抑 制作用, 此处病变导致逼尿肌反射亢进发生 率为75%100%；帕金森病患者逼尿肌反 射亢进发生率为 37%83%；老年男性脑 卒中、脑外伤患者相关中枢神经系统机能 减退可引起急迫性尿失禁。研究表明，白 种人、胰岛素依赖性糖尿病、长期抑郁等 是 OAB 发病的高危因素。 特定受体功能亢进，如P2X。 分类 按照病因分类分为无明确病因的特发性OAB 和有明确病因的继发性OAB。 按发病机制不同分类：一类是逼尿肌反射 亢进，常由明确的神经系统损害引起。 另 一类是逼尿肌不稳定，发病原因可能是膀 胱自身的特异或非特异性感染，放射性膀 胱炎，间质性膀胱炎，膀胱出口梗阻或心 理精神性因素等。 根据影像尿动力学分为: 型, 影像尿动力 学检查未发现逼尿肌的不随意收；型, 影 像尿动力学检查发现有逼尿肌的不随意收 缩, 但患者可以感知收缩并能够抑制它； 型, 影像尿动力学检查有逼尿肌的不随意收 缩, 患者也可以感知收缩并且能够使括约肌 收缩, 但不能抑制逼尿肌收缩；型, 影像 尿动力学检查有逼尿肌的不随意收缩,患者 不能够感知,也不能够引起括约肌收缩和抑 制逼尿肌不随意收缩。 治疗 目前针对 OAB 的治疗在临床上呈现多样化 ，治疗方法有膀胱训练、生物反馈、口服 药物、膀胱灌注药物、骶神经刺激、盆底 电刺激、手术等。治疗原则是增加尿量以 减少尿频和夜尿、减轻尿急症状以及减少 尿急性尿失禁的发生。 行为治疗 行为治疗主要包括生活方式的指导、膀胱 训练、物理治疗和排尿辅助。行为治疗的 优点是无创，无副作用，可以随时联合其 他治疗方式，因此被认为是首选治疗OAB的 方式。 生活方式的指导 关于生活方式与尿频的研究较多，但对生 活方式的改变和尿频症状改善二者之间关 系的研究仍较少，在生活方式指导的治疗 方面的研究证据仍不足。Bryant报道了一项 关于咖啡因对尿频、尿急及急迫性尿失禁 影响的随机试验，认为在OAB患者中限制过 多的饮水和咖啡因的摄取可以改善尿频和 急迫性尿失禁。 膀胱训练 膀胱训练治疗OAB的疗效是肯定的。通过膀 胱训练, 抑制膀胱收缩, 增加膀胱容量。训 练要点是白天多饮水, 尽量忍尿, 延长排尿 间隔时间；入夜后不再饮水,勿饮刺激性、 兴奋性饮料,夜间可适量服用镇静安眠药物 以安静入睡。治疗期间记录排尿日记,增强 治愈信心。 具体方法 (1) 延迟排尿,逐渐使每次排尿量大于300ml 适用于尿急、尿频等OAB症状明显的患者。 其治疗原理为重新学习和掌握控制排尿的 技能,打断精神因素的恶性循环,降低膀胱 的敏感性。对于低顺应性膀胱、充盈期末 膀胱压大于30mmHg的病例,不主张进行延 时排尿训练。 。(2) 定时排尿 (tied voiding),主要是通过减 少尿失禁次数,提高生活质量。适应证: 尿 失禁严重且难以控制者,重尿频是禁忌证。 Song及其同事们报道了膀胱训练和（或） 托特罗定治疗女性临床疗效的一项 前瞻性随机试验，139例女性患者被随机分 成膀胱训练组、托特罗定组和联合治疗组 ，通过为期12周的治疗，膀胱训练组中， 其尿频和夜尿症状改善率分别为25.9%和 56.1%， 平均尿急症状改善率达44.8%。联 合治疗组中，其尿频和夜尿症状改善率分 别为 33.5%和66.3%，平均尿急症状改善率 达60.2%。 盆底肌训练 通过生物反馈或其他指导方法,患者可学会 通过收缩盆底肌来抑制膀胱收缩以及其他 抑制尿急的策略。目前单纯盆底肌训练在 国外应用很少,为获得盆底肌训练治疗的最 大功效,常结合生物反馈方法。盆底肌肉训 练还包括盆底肌肉电刺激治疗等。 Goode采用随机控制试验对比生物反馈结合 行为疗法和奥希布宁药物治疗 OAB的效果 ，197 例 5592 岁的老年患者中,行为治 疗和奥希布宁治疗后, 尿失禁发生率分别减 少80.7% 和 68.55%,提示行为疗法应作为治 疗 OAB患者的最初治疗方法。 生物反馈疗法 本疗法利用现代电子学仪器,将与心理生理 过程有关的人体机能活动的某些生物学信 息(如肌电活动、皮肤温度、血压和脑电活 动等)加以处理,以信息馈的形式反映出来, 使机体得以了解自身的机能状态,并有意识 地控制自身的心理生理活动,达到调整机体 功能和防病治病的目的。 生物反馈种类很多,主要有肌电 生物反 馈、脑电生物反馈、心率生物反馈、血压 生物反馈、胃肠pH值生物反馈等。目前在 泌尿外科中广泛应用于压力性尿失禁、小 儿遗尿、各种原发性或继发性排尿功能障 碍及尿道综合征疗效明显。 汪庆玲等报道生物反馈疗法是治疗 儿童原 发性遗尿症的有效方法。张晓红等研究提 出生物反馈盆底肌肉训练是 一种安全、有 效治疗女性压力性尿失禁的方法,尤其是对 于年轻、尿失禁程度较轻的患者效果更 佳。 Ansari近期报道了一项单中心的生物反馈和 盆底肌锻炼治疗下尿路功能障碍研究的临 床疗效，通过对30例小儿患者的生物反馈 和盆底肌锻炼治疗年的随访，平均膀胱 容量增加了12.25%，52%的病例脱离药物治 疗，71%的病例不再进行清洁导尿治疗。 其他行为治疗 其他行为治疗 如催眠疗法等。但行为治疗 也有其局限性, 需要患者的积极配合, 否则 会影响治疗效果；其次,医师治疗的方法缺 乏有效性也可影响行为治 疗的效果。膀胱 训练虽可单独实行,但目前仍建议与药物治 疗结合,以提高疗效。 药物治疗 药物治疗是治疗的基础，有许多报 道指出药物治疗联合行为治疗可以起到更 好的治疗效果。抗胆碱能药物目前仍是治 疗OAB最常见的药物，其疗效和安全性的研 究是比较肯定的，但其副作用的研究也越 来越受到重视。 抗胆碱能药物 仍然是临床上治疗 OAB 的主要方法且是被 足够的临床实践证明的,由于该类药物是通 过毒蕈碱受体对乙酰胆碱的调节从而调节 中枢神经系统的兴奋性，故在发挥调节膀 胱过度活动的同时也引起了一些副作用， 如口干、便秘、嗜睡、视力模糊等。这些 副作用也在一定程度上限制了该类药物的 广泛应用。然而随着年龄的增长人体血脑 屏障通透性的增加，中枢神经系统的症状 在老年患者身上就显得格外重要20。 Meek等通过完全随机的方法对临床上常用 的抗胆碱能药物的研究表明，应用抗胆碱 能药物组比应用安慰剂组更能引起便秘， 不同药物之间引起便秘的差异仍需要进一 步研究。包括 M受体阻断剂和胆碱酯酶抑 制剂，一线药物有索利那新( solifenacin)， 托特罗定(tolterodine)、曲司氯胺(trospium ), 其他药物有奥昔布宁 (oxybutyn in) 、丙哌 唯林(propiverine)、普鲁苯辛等。 索利那新 目前临床上用于治疗OAB的抗胆碱能药物多 是非选择性的， M受体包 括 M1、M2、M3 、M4、M5共 5种亚型。其中M3受体是控制 逼尿肌的主要亚型,而M3分布于膀胱逼尿肌 和唾液腺。因此M受体拮抗剂的受体选择性 和膀胱选择性就是影响其疗效和产生不良 反应的主要因素。 如托特罗定或选择性很低的如奥昔布宁，它们 不仅能阻断膀胱逼尿肌上的M3受体,还能阻断 其他受体亚型，如影响认知功能的M1受体和影 响心肌功能的M2受体，因此在治疗OAB的同时 会产生很多不良反应。索利那新是一种在临床 上治疗OAB尿失禁和其他症状的新型抗胆碱 药。索利那新对膀胱M受体的亲和力是唾液腺 的6.5倍，具有更高的M受体选择性，与阿托 品、奥昔布宁等传统的M受体拮抗剂相比，作 用更强，不良反应更轻微。 Ikeda等通过对麻醉小鼠的研究表明索利那 新抑制膀胱收缩的有效性是抑制唾液腺分 泌的47倍， 而奥西巴宁却具有很少的膀 胱选择性。Oki等通过对小鼠的研究表明口 服索利那新能够在小鼠体内内与毒蕈碱受 体广泛的结合，并且这种结合能够在表达 M3受体的组织中持续更长时间。 吴士良等通过对索利那新对尿急及急迫性 尿失禁治疗的疗效及安全性上进行的随机 对照、双盲双模拟多中心研究报告显示， 索利那新不论在总的不良反应发生率还是 在最主要不良反应发生率上，均明显低于 托特罗定。 达非那新与索利那新相似，也是一种高选 择性M3受体阻断剂，对M3受体的 选择性比 其他受体压型高59倍，控制膀胱收缩的同 时，不产生认知功能损害及心血管的不良 反应，临床耐受性良好。 托特罗定 主要为M2受体阻断剂，有轻度M3受体阻滞 作用，该药亲和力和专一性较强，对膀胱M 受体的选择性明显强于腮腺，抑制膀胱收 缩的作用明显强于抑制唾液腺的分泌，减 轻了口干等不良反应，但有研究表明该药 能导致皮肤的不良反应 弗斯特罗定是一种选择性 M 受体拮抗剂， 口服给药后迅速而完全地被水解为活性产 物5-羟甲基托特罗定，其代谢产物能抑制人 类毒蕈碱受体。Ney 等的研究表明弗斯特罗 定及其代谢物是没有选择性的、竞争性拮 抗人类毒蕈碱受体的拮抗药，其代谢产物 比母体化合物更有效。临床试验表明弗斯 特罗定能明显改善膀胱过度活动患者的健 康相关质量、治疗反应率、Likert scale 评分 Schneidr综述了近期治疗OAB的抗胆碱能药 物的进展，所有临床应用的抗胆碱能药物 的疗效均经过了随机、双盲试验的验证， 而且也得到许多综述和meta分析的肯定。 除了奥昔布宁在口干和中枢神经的副作用 方面较多以外，所有药物在耐受性方面均 相当。 目前，研究的热点聚焦在了高选择性或者 超选择性的M受体阻滞剂，希望高选择或超 选择作用于膀胱M受体，减少对身体其他部 位和器官M受体的作用，从而减少药物所带 来的副作用。 Salcedo报道了一种新的治疗OAB的高选择性 M3受体阻滞剂SVT40776在体外和体内药 理学特征，在膀胱的高选择性约是心房的 199倍。体内豚鼠试验显示SVT40776在较 低剂量（6.97mg/kg）的应用下可抑制25 等容性膀胱收缩，不影响动脉血压。因此, 他们认为，SVT40776是一种非常有效的 逼尿肌收缩相关的高选择性M3受体抑制剂 ，它几乎没有心脏副作用，期望能应用于 老年OAB患者的治疗中。 Mcnamara报道了一种新型膀胱M（2/4）受 体抑制剂TD-6301的药理特性，他们认为， TD-6301对于OAB的治疗有明显疗效，同时 它可以减少抑制M3受体带来的如口干、便 秘、嗜睡、瞳孔放大等副作用。 作用于中枢神经系统的药物 许多中枢性递质/递质系统都参与排尿控制 ，其作用位点的复杂性和交互作用的不确 定性，致使目前治疗OAB于中枢神经系统的 药物未能广泛应用于临床，目前研究较多 的是5-HT受体阻断剂(包括三环类抗抑郁药) 。 另外中枢神经系统中的阿片受体、-受体、 GABA 受体等均被证实参与膀胱的排尿功 能, 因而可以作为治疗OAB症状的靶点。目 前OAB的治疗药物中，最常用的是丙米嗪， 被推荐用于治疗混合性、急迫性、压力性 尿失禁。 作用于外周神经系统的药物 Vanilloid 物质 辣椒辣素（capsaicin）和 Resiniferatoxin（RTX）是 Vanilloid家族的两个 成。已证明Vanilloid I 型受体（VR1）激动剂 RTX能使VR1脱敏，从而有效地治疗神经源性逼 尿肌过度活动。RTX是从仙人掌类的大戟属植 物中提取出来的一种神经毒素，与辣椒辣素同 属于辣椒素科。辣椒素与辣椒素受体结合，延 缓胞内钙离子恢复到静息水平，并引起神经元 及其纤维释放神经肽，使痛觉神经在一定的时 期内对其他刺激因素无应答，从而达到治疗 OAB 的目的 肉毒毒素 肉毒毒素是由革兰阳性厌氧芽 孢梭菌属肉毒杆菌在生长繁殖过程中产生 的一种细菌外毒，A型肉毒素作用于周围运 动神经末梢神经肌肉接点即突触处，改变 反射亢进状态，还可抑制所有副交感和胆 碱能节后交感神经，起到缓解痉挛和强直 的治疗作用。 肉毒毒素不能越过血脑屏障，无中枢毒性 ，副 作用能达到最小限度，耐受性好，持 续时间它能抑制感觉神经介导的膀胱收缩 ，从而缓解盆腔的疼痛。自从 Juseiuns Kerner首次发现肉毒毒素以来，已被广泛应 用于临床如治疗肌张力障碍、脑瘫、偏头 痛、多汗症等。 研究表明，一般来说，由于膀胱三角区感 觉神经支配复杂，而输尿管口附近注射可 能会损毁上尿路功能引起膀胱输尿管反流 ，因而注射部位不宜选择膀胱三角区，特 别是管口周围。但是Abdel-Meguid 等的研 究发现在膀胱三角区内注射比在三角区外 注射具有更大的优越性。 膀胱内注射A型肉毒毒素可能产生一系列的 神经及泌尿系方面的副作用， 如口干、肢 体无力、眼睑痉挛、视觉损伤、吞咽困难 等，这些症状轻微而短暂，无需特殊治 疗。在泌尿系统方面，常见的如肉眼血 尿、急性尿潴留、急性尿路感染等，然而 没有明显的证据表明用药剂量与副作用之 间有明确的联系 Mouttalib等的研究表明肉毒毒素注射治疗 后尿路感染的发生率升高，最常见的治病 菌为大肠杆菌，建议在行注射治疗时预防 性地应用抗生素是必要的。 研究表明，对临床上合并有多发性硬化及 帕金森病的患者膀胱内注射肉毒毒素也是 一种适当的选择，不会对中枢神经系统产 生副作用。Kuo 等的研究表明，男性、残余 尿100 ml、同患多病、注射剂量100U是 注射肉毒毒素治疗OAB风险增加的危险因 素。 随着更多研究机构对该药的深入研究，更 多的研究结果比如对临床应用参数如注射 技术、风险评估、药物反应、长期应用的 安全性以及费用效益等的评估将会有更多 的阐述 作用于细胞膜通道的药物 钙离子拮抗剂:盐酸维拉帕米可以阻断钙离 子进人细胞内，使兴奋收缩偶联脱节，有 效的松弛逼尿肌，降低膀胱压，现主要应 用于局部给药。膀胱灌注法使维拉帕米直 接作用于靶器官，发挥最大效果 钾通道开放剂:膀胱平滑肌细胞膜上钾通道 的开放可诱导平滑肌的超极化，使细胞内 钙离子内流受阻，从而导致膀胱平滑肌的 松弛。Perez-Medran报道了一项新型氰基胍 敏感的钾通道开放剂治疗的 实验研究，在体外实验猪模型中明显 抑制了膀胱逼尿肌的收缩，在猪不稳定膀 胱模型的体内验中其有效性和选择性也得 到了很好的评估，在实验狗中具有良好的 口服生物利用度，半衰期约为15h。 3肾上腺素能受体激动剂 膀胱平滑肌内存在肾上腺素能受体，并在 储尿期中维持膀胱的松弛起到很重要的作 用。肾上腺能受体主要有1、2、3，三种 亚型，其中3亚型与膀胱松弛有关。Otsuka 52报道了一种新型的肾上腺素能受体激 动剂 AJ-9677在膀胱松弛作用的体外实验研 究，他们认为AJ-9677可明显松弛小鼠、猴 子和人膀胱逼尿肌，可用于OAB的治疗。 其他药物 研究表明，P物质受体拮抗剂、ATP受体拮 抗剂、NK拮抗剂、前列腺素受体 拮抗剂、 雌激素、不全梗阻性膀胱内皮素拮抗剂等 均对改善OAB 症 状有利 。 神经调理 骶神经刺激（sacral-nervestimulation，SNS ） 是一微创治疗方法，其原理是利用介入 技术将一种短脉冲刺激电流，持续刺激骶 神经(S3或S4)，以干扰异常的骶神经反射弧 ，进而影响与调节膀胱、尿道括约肌及盆 底等骶神经支配的效应器官的行为，用于 尿失禁、尿潴留的治疗。 Goldman报道了一项生殖背侧神经电刺激治 疗OAB的前瞻性、多中心临床研究，结果显 示采用7电刺激