关节炎诊断与抗风湿药治疗课件

抗风湿药物临床应用 及进展 安徽医科大学第一附属医院 风湿免疫科 徐 建 华 风湿病性 疾病的范 畴和分类 脊柱关节病 AS,PsA,IBD 弥漫性结缔组织病 SLE, RA, SSc, Pss, PM/DM, MCTD,血管炎 其他 OP ， FSF 退性性变 OA 晶体性 痛风,假性痛风 感染相关 风湿热,反应性关节炎 关节炎发病情况 中国关节炎患者已超过1亿，而且人数还在不断增加， 并有年轻化的趋势。 在亚洲地区，每6个人中就有1人在一生的某个阶段患 上关节炎。 关节炎已成为第五大类人类疾病。 是世界头号致残性疾病。 2000-2010年骨关节十年。 每年10月12日是世界关节炎日。 关节炎是可以治疗得很好。对关节炎要早预防、早诊 断、早治疗，防止致残。 抗风湿药物的介绍 抗风湿药物的分类 非甾体抗炎药 糖皮质激素 免疫抑制剂 慢作用抗风湿药 生物制剂 软骨保护剂 骨质增强剂 降尿酸药物 一、非甾体抗炎药 (nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs ) 解热、镇痛、抗炎三大作用; 是世界各国最常用的药物之一。 NSAIDs的作用机制 COX-1和 COX-2理论 花生四烯酸 COX-1 基础性: 胃 肠 肾 血小板 COX-2 诱导性: 炎症部位 基础性 大脑 肾 环氧化酶环氧化酶 PGG2PGG2 PGE2PGF2aPGD2PGI2TXA2 PGH2 NSAIDs的化学分类 羧酸类 甲酸类水杨酸类乙酰水杨酸、阿斯匹林 乙酸类吲哚乙酸类吲哚美辛、阿西美辛 茚乙酸类舒林酸 芳香乙酸类双氯芬酸 苯乙酸 芬布芬 丙酸类芳香丙酸类布洛芬、酮洛芬 杂环芳酸类噻洛芬酸、恶丙秦 萘丙酸类萘普生 烯酸类 苯并噻嗪类喜康类 吡罗昔康、美洛昔康 吡唑酮类 保泰松、扑热息痛 丙胺类 尼美舒利 非酸类 萘基烷酮 萘丁美酮 昔布类 塞来昔布，罗非昔布；依地昔布（第二代COX抑制剂） 按COX理论分类 1选择性COX-1抑制剂 低剂量阿司匹林。 2非选择性COX抑制剂 大剂量阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康、 双氯芬酸、布洛芬等。 3选择性COX-2抑制剂 尼美舒利、萘丁美酮等。 4特异性COX-2抑制剂 西乐葆, 万络 5、对乙酰氨基酚选择性抑制COX-3 NSAIDs的临床应用 各种急性和慢性炎性关节炎。 各种软组织风湿病。 运动性损伤。 癌性疼痛：作为癌性疼痛治疗中的第一阶梯 治疗药物。 拔牙后、手术后疼痛及发热的解热剂。 其他：预防血栓病变；在抑制肠道肿瘤和老 年痴呆病中的试用。 NSAIDs的不良反应 胃肠反应：最多见。恶心、呕吐、反酸、嗳 气、纳差、溃疡、出血或穿孔等。 肝功能损害:几乎所有NSAID均可导致。 肾毒性：浮肿、间质性肾炎、肾 衰等。 心血管：高血压、心衰、心梗及脑卒中； 过敏反应：发生率占0.2%。 中枢神经系统：头痛、头晕、耳鸣等。 血液系统：红细胞、白细胞和血小板减少。 NSAIDs的展望 COX1/COX-2的作用的进一步认识 COX-2对心脏毒性的机制 COX3的生理病理作用 可释放CO的新型NSAID 二、糖皮质激素 (glucocorticoid, GC) GC的药理作用：“四抗”， 即抗炎、抗免疫、抗毒素、抗休克。 常用GC类药物的比较 名称和分类 等效剂量 抗炎作用 药理半衰期 滞钠作用 短效 氢化可的松 20mg 1.0 8-12h 0 可的松 25mg 0.8 8-12h 0 中效 强的松 5mg 4.0 12-36h 1+ 强的松龙 5mg 4.0 12-36h 1+ 甲基强的松龙 4mg 5.0 12-36h 1 长效 去炎松 4mg 5.0 12-36h 2+ 地塞米松 0.75mg 25 36-72h 2+ 倍他米松 0.75mg 25 36-72h 1 GC治疗风湿病的适应症 SLE，DM/PM，SS, （成人）stills, 系统性血管炎： 强的松 0.5-1mg/kg/天；病情严重危急时，可用甲基强 的松龙500-1000mg /天，连用三天。提倡糖皮质激素 联合免疫抑制剂使用，可减少激素用量，疗效更好。 RASpA：强的松5-10mg/天, 得宝松可关节腔注射或 肌肉注射,可迅速缓解关节症状。 风湿性和急性风湿性心脏炎：对控制症状，避免引起 永久性心瓣膜病变十分重要。一般起始剂量：强的松 0.5-1mg/kg/天。 GC类药物的副作用 骨质疏松症：强的松7.5mg/d,长期应用也可导致OP。 感染：强的松20 mg/天机体防 御能力下降。注意大剂量激素可掩盖感染的症状和体征。 高血压，糖尿病; 无菌性骨坏死：最常见的是股骨头坏死 诱发和加重溃疡; 行为和精神异常：兴奋、失眠、神经质；抑郁燥狂。 类固醇性肌病 激素撤退综合症和肾上腺皮质功能衰竭等。 类库欣综合症：表现为向心性肥胖, 满月脸，低血钾， 水肿等。 三、免疫抑制剂 传统的: MTX CTX AZP CsA 新型的: LEF MMF FK506 ACT 甲氨蝶呤( Methotrexate，MTX ) 药理作用：为叶酸合成拮抗剂, 是周期特异性细胞毒药物, 主要作用于 S期。抑制免疫、抗炎作用： 临床应用： lRA最常用的治疗RA药物之一，MTX7.5-15mg/周，用药8- 12周起效，长期服用。 脊柱关节病：AS、银屑病关节炎及儿童慢性关节炎等。 DM/PM、轻中度SLE、SS、AOSD、 MCTD、血管炎（如BD） 等。常与糖皮质激素合用。 不良反应 环磷酰胺(Cyclophosphamide， CTX) 药理作用：氮芥类药物，细胞毒免疫药, 细胞周期性非特 异性药物，主要作用于G2期。减少T、B淋巴细胞，抑制 各种抗原引起的抗体的反应。 临床应用 lSLE：有肾、中枢神经系统等内脏受累者。激素联用 CTX，目前已成为治疗 SLE,LN 的首选方案。CTX0.8- 1.0g/m2体表面积，静滴，3-4周1次。 系统性坏死性血管炎、坏死性肉芽肿、SS伴系统损害、 PSS、 PM/DM、严重的难治性RA：可联合使用CTX， 口服2mg-2.5mg/kg/天。 硫唑嘌呤(Azathioprine，AZP） 又名：依木兰（Imuran ） 药理作用：细胞周期性非特异性药物，主要作用于DNA合成 期。抑制T、B淋巴细胞、NK细胞。 临床应用： lSLE、PM/DM： ：AZP25-50mg/d起始量，视情况可增至2- 2.5mgkg/d。 自身免疫性性肝炎：可减轻肝组织的细胞浸润，降低 SGOT和SGPT。常用量50 mg/d，常激素联合使用。 其它： RA、间质性肺炎、血管炎、白塞氏病、干燥综合 症等，均有一定的疗效。 骁悉（cellcept） 又名：霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF） 药理作用：抗嘌呤代谢新型免疫抑制剂（1997年国内上市） 。 高效、选择、非竞争、可逆性抑制次黄嘌呤脱氢（IMPDH）， 抑制T、B淋巴细胞；可阻断粘附分子；抑制平滑肌细胞、纤维 母细胞、内皮细胞。治疗动脉增殖性疾病。 临床应用 治疗自身免疫性疾病，如SLE、狼疮性肾炎、血管炎、难治性 RA、硬皮病等。口服骁悉1.5-3.0g/d，分三次服，维持量1.0g/d 。 l器官移植的排异反应 不良反应：主要不良反应为感染，白细胞下降；肝酶升高等。 来氟米特（lefunomde, LEF） 商品名：爱若华、妥苏 美国FDA1998年批准上市，国内2000年上市新型免疫抑制剂。 药理作用：抑制二氢乳清酸脱氢 酶（DHODH）,使DNA合成下 调，抑制淋巴细胞增殖、白细胞粘附和TNF受体的作用。 临床应用： lRA：LEF 20mg/d,可明显改善RA患者的关节症状、体征。 SLE、Wegener肉芽肿、JIA、SS、银屑病等其它自身免疫性 疾病。 器官移植的排斥反应。 不良反应：白细胞和血小板减少；肝功能异常，血压升高，消 化道症状、皮疹、体重下降加重感染、致畸等。 环孢素A(Cyclosporin A，CsA) 药理作用：为选择性抑制Th细胞。对抑制IL-2、-干 扰素、IL-1和IL-4等 。 临床应用：国产商品名：田可 l 难治性自身免疫病：如SLE、LN、DM/PM、 RA、银 屑病关节炎、血管炎等, 口服2-3mg/kg/d。 l肺间质病变： 器官移植。 他克莫司（tacrolimus）FK506 是继sA以后又一新的强效免疫抑制剂 与sA同一家族，作用机制相似。 难治性SLE、PM伴肺间质病变：肺功能改善 其它：血管炎、硬皮病、银屑病等。 器官移植 根据疗效辅以血药浓度调整用量。 免疫抑制剂的不良反应 不良反应 CTX AZP MTX CsA 骨髓抑制 + + + 感染 + + + + 脱发 + 口腔溃疡 + + 胃肠道反应 + + + 肝损害 + + + 肾损害 - + 精子缺乏 + 卵巢功能抑制 + 致癌 + + + 四、慢作用抗风湿药 (slow acting anti-rheumatic drugs SAARDs ） 又称为病情缓解药（disease modifying antirheumatic drug, DMARDs） 免疫抑制剂 抗疟药、青霉胺、金制剂、柳氮磺胺吡啶、 反应停、溴隐亭 植物药：雷公藤、白芍总甙、青藤碱 生物制剂 DMARDs的临床药理学特征 起效慢，用药2-3月后才起效； 疗程长，起效后应继续服药，其疗效可维持数月 甚至数年。 停药后作用消失亦慢，数月才见“反跳”。 对部分病人可延缓或阻止病情发展，如降低ESR、 CRP、Ig、RF等。 共同的副作用主要有过敏反应（如皮疹）、血细 胞减少、胃肠道不适、肝肾毒性等。 抗疟药（氯喹、羟基氯喹） 药理作用：抗炎作用；稳定溶酶体膜；抑制免疫；抗感 染因子：除抗疟原虫外，抑制某些细菌的繁殖和病毒 感染；减少血栓；抗高血脂作用；光滤作用。 临床应用： lDLE、SCLE和 SLE： 对控制皮疹和关节炎效果好， 羟氯喹200-400mg/天或氯喹250mg/天 。 lRA：MTX+HCQ 其它自身免疫病：如皮肌炎、SS、脊柱关节病等亦有 应用。 不良反应：眼睛：结膜视网膜病变、角膜沉积、失明。 胃肠道反应；头疼、失眠、精神异常等，心肌损、心 律失常等。 柳氮磺胺吡 （salicylazosulfapyridine, sulfasalazine ，SASP） 药理作用：5-氨基水扬酸(5-ASA)和磺胺吡啶(SP)通过偶氮键 连接的酸性化合物。既有水扬酸类抗风湿作用，又有磺胺 类抗炎作用，抑制肠道菌群、抑制粒细胞、淋巴细胞等。 临床应用 lAS、SpA、反应性关节炎、银屑病关节炎等，目前为AS及 SpA的首选药物。剂量可从0.75g/d，渐增至2.0-3.0g/d。 RA：常与MTX、HCQ联合应用。 溃疡性结肠炎和Crohns病。 不良反应：较少，主要为磺胺药过敏（皮疹）。消化系统症状 、粒细胞、血小板减少、精子减少头疼、头晕等。 沙利度胺（thalidomide） 又名：反应停 药理作用：为TNF-的抑制剂。减少Th细胞，白细 胞趋化、吞噬及LFA-1，ICAM-1等。 临床应用： l结节性红斑、白塞病、阿弗他溃疡等 SLE：尤其是皮损明显的皮肤型狼疮。 AS 、 RA，AOSD等：剂量：50-100mg/d，无效 加至200-300mg/d，维持25-50mg/d。 不良反应：强烈致畸，有生育要求者不用，孕妇禁 用。 致血栓作用。 五、生物制剂 转化医学：transformation medicine 靶向治疗：Target Therapy RA的靶向治疗引领人类 疾病生物治疗的世纪潮流 传统DMARDs治疗不能阻止RA的 病情进展 生物制剂治疗3年：关节骨侵蚀得 到逆转 Ept:etanercept Ept,25mg,每周2次 TSS:Total Sharp Score *p2级或单侧3-4级 肯定AS： 符合放射学标准+1项（及以上）的临床指标 可能AS： 符合3项临床标准，或符合放射学标准而不伴任何临 床标准者 SpA、AS治疗 功能锻炼，保持正常体位； 控制症状：绝大多数患者对NSAIDS反应良好 、一般不用激素； 控制病情进展：早期联合使用DMARDs、首选 SASP，有外周关节受累加用MTX，有条件应 选用生物制剂； 长期治疗，但病情完全缓解后可停药，以功能 锻炼为主。 生物制剂在SpA、AS治疗中的应用 Etanercept是一种重组的人可溶性肿瘤坏死因子受体 融合蛋白，能可逆性地与TNF结合，竞争性抑制TNF 与TNF受体位点的结合。国内外已用于治疗活动性AS、 银屑病关节炎、与炎性肠病相关的关节炎。25mg，皮 下注射，每周2次，连用4个月，治疗中患者可继续原 用剂量的抗风湿药物。80%的患者病情可获改善，如晨 僵、腰背痛、肌腱末端炎、扩胸度、血沉和C-反应蛋 白等。 成人Stills病诊断Cush标准（美国） 必备条件： 发热39；关节痛或关节炎； RF男 男性为主男女均有男性为主 痛性质持续性, 休息后加重休息后加重 痛剧烈, 肿性质软组织为主软组织为主骨性肥大红、肿、 血清学检查RF（+） HLA-B27（+） UA升高 关节X线表现骨侵蚀 强直 退行性变穿凿样 病理 滑膜炎 附着点炎 软骨退变,骨质增生 晶体性 干燥综合征（Sjogrens syndrome，SS） l l 主要累及外分泌腺体主要累及外分泌腺体, ,为自身免疫性外分为自身免疫性外分 泌腺疾病。泌腺疾病。是一常见的自身免疫病。 l l 免疫性炎症反应主要在外分泌腺体的上免疫性炎症反应主要在外分泌腺体的上 皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体 上皮细胞炎。上皮细胞炎。 l分原发性SS（pSS)和继发性SS(sSS)于另 一诊断明确的CTD合并如SLE、RA、SSc等 。 干燥综合症诊断标准 2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准 SS治疗原则与方案 l本病目前尚无根治方法。 l改善症状：多饮水、人工泪液；受体激动 剂匹罗卡品、环戊硫酮（正瑞）； l 控制和延缓因免疫反应而引起的组织官损害的 进展：强的松每日1060毫克不等，可联合用 MTX、AZP、CTX等免疫抑制剂。 l高球蛋白血症可行血浆置换。 l继发性干燥综合征病人，以治疗原发病为主， 并按原发病治疗。 系统性红斑狼疮 （systemic lupus erythematosus, SLE） 两个主要特点: 系统性：全身各系统均可受累 免疫性：多种自身抗体 S