医学课件多发性骨髓瘤的诊断与治疗

更多医学精品 尽在医学吧 /rayshiu 多发性骨髓瘤的诊断多发性骨髓瘤的诊断 与治疗与治疗 天津医科大学附属肿瘤医院天津医科大学附属肿瘤医院 血液肿瘤科血液肿瘤科 概概 述述 定义：定义：多发性骨髓瘤（多发性骨髓瘤（MMMM）是由于单克隆浆细）是由于单克隆浆细 胞恶性增生、广泛浸润并分泌大量单克隆免疫胞恶性增生、广泛浸润并分泌大量单克隆免疫 球蛋白从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫球蛋白从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫 血、高钙血症、高粘滞综合症及肾功能不全等血、高钙血症、高粘滞综合症及肾功能不全等 一系列临床表现的一种恶性肿瘤。一系列临床表现的一种恶性肿瘤。 历史：历史：1844 Samuel 1844 Samuel SolleySolley报告首例报告首例 1850 William 1850 William MacintypeMacintype 和和Henry Henry BenceBence Jones Jones发现本周氏蛋白尿发现本周氏蛋白尿 1873 1873 J.vonJ.von RustizkyRustizky提出提出MMMM病名病名 1935 1935 发现和认识蛋白电泳发现和认识蛋白电泳 MM峰峰 MM MM 的流行病学的流行病学 发病率发病率: : 约占全部肿瘤的约占全部肿瘤的1 1，血液肿瘤的，血液肿瘤的1010。 美国：白人美国：白人 4/104/10万，黑人万，黑人 10/1010/10万以上万以上 欧洲：欧洲：2.53.0/102.53.0/10万万 亚洲：亚洲：1.0/101.0/10万左右万左右 中国：无确切资料，可能在中国：无确切资料，可能在1.0-2.0/101.0-2.0/10万左右万左右 发病年龄：发病年龄：老年病，随着年龄增加发病率老年病，随着年龄增加发病率 欧美：欧美：高峰高峰 65657070岁，中位年龄岁，中位年龄 6868岁岁 中国：高峰中国：高峰 55556565岁，中位年龄岁，中位年龄 5757岁岁 男女比例：男女比例：男性：女性约为男性：女性约为2-2.5:12-2.5:1 多发性骨髓瘤的主要临床表现多发性骨髓瘤的主要临床表现/ /并发症并发症 单克隆蛋白 骨髓浸润 细胞因子释放 骨质破坏 无功能性免疫球 蛋白免疫缺陷 感染 骨痛 贫血，出血 神经系统症状 高钙血症 肾功能衰竭 高粘血症 淀粉样变性 血清蛋白电泳或尿蛋 白电泳中的单株峰 骨髓瘤特征性表现骨髓瘤特征性表现 骨髓瘤细胞 溶骨性病变 骨质疏松 多发性骨髓瘤的脊柱溶骨性破坏 多发性骨髓瘤的髓外侵润（髓外浆细胞瘤） 有症状骨髓瘤诊断标准有症状骨髓瘤诊断标准 血清和血清和/ /或尿中有或尿中有MM蛋白蛋白 骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤 通常以通常以10% 10% 为标准为标准 相关器官或组织受损相关器官或组织受损 非分泌型骨髓瘤诊断标准非分泌型骨髓瘤诊断标准 IFIF法血清和法血清和/ /或尿中无或尿中无MM蛋白蛋白 骨髓中克隆性浆细胞骨髓中克隆性浆细胞10%10%，或者浆细胞瘤，或者浆细胞瘤 ROTIROTI 免疫过氧化物酶或免疫荧光检测浆细胞内为单克免疫过氧化物酶或免疫荧光检测浆细胞内为单克 隆免疫球蛋白隆免疫球蛋白 Initial Diagnostic Evaluation History and physical examination Blood workup CBC with differential and platelet counts BUN, creatinine Electrolytes, calcium, albumin, LDH Serum quantitative immunoglobulins Serum protein electrophoresis and immunofixation 2-microglobulin Serum free light chain assay Urine 24-hr protein Protein electrophoresis Immunofixation electrophoresis Other Skeletal survey Unilateral bone marrow aspirate and biopsy evaluation with immunohistochemistry or flow cytometry, cytogenetics, and FISH MRI as indicatedNCCN Practice Guidelines. V.1.2011. IMWG Classification of Active MM High Risk (25%) FISH Del 17p t(4;14)* t(14;16) Cytogenetic deletion 13q Standard Risk (75%)* All others, including: Hyperdiploidy t(11;14) t(6;14) Dispenzieri A, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:323-341. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23:2210-2221. Munshi N, et al. Blood. 2011;117:4696-4700 *Patients with t(4;14), 2-M 100g/dl；2）血清钙正常 3）X线无溶骨病变； 4）IgG 1.2x1012/m2 1) HB12mg/dl 3）进展性溶骨性病变 4） IgG 70g/L；IgA 50g/L 尿轻链型 12g/24h A:血肌苷 2.0mg/dl 国际分期系统（国际分期系统（ISSISS） Greipp, PR et al. J. Clin. Oncol. 23:3412, 2005. 分期分期 b b2 2 MM白蛋白白蛋白NN总总生存期生存期 I I 4 无13q-; t (4;14); 17p缺失 血清2M .1; NS) Allocated cct (% SD) Allocated MP (% SD) Myeloma Trialists Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:3832 6 年 MP VBMCP VMCP VBAP ABCM MOCCA 12345 27 项随机试验; 6633名患者 常规化疗常规化疗OSOS：联合化疗：联合化疗 vsvs MP MP方案方案 MPMP与多药联合化疗的比较与多药联合化疗的比较 ASCTASCT与常规化疗的比较与常规化疗的比较 临床效果临床效果 IFMIFM随机对照研究随机对照研究: N=200, : N=200, 随访随访7 7年年 ASCT CTASCT CT CR 38 CR 38 1414 EFS 16% 8%EFS 16% 8% OS 43 OS 43 2525 非随机对照：非随机对照：初治反应率初治反应率75759090， CR 20CR 206060 ASCT ASCT vsvs CT in MM CT in MM Attal M, et al. N Engl J Med. 1996;335:91-97. ASCTASCT明显提高明显提高MMMM的的CRCR和生存和生存 单次与双次单次与双次ASCTASCT治疗治疗MMMM比较比较 （N Engl J Med 2003;349:2495-502） 传统治疗模式传统治疗模式 初治诱导治疗 常规化疗 适合移植者 非烷化剂药物 不适合移植者 烷化剂药物 移植患者 短程诱导治疗（糖皮质激素） 大剂量化疗（烷化剂） 非移植患者 长期低剂量 烷化剂 + 糖皮质激素 移植患者：短程诱导治疗后大剂量烷化剂治疗 非移植患者：长期烷化剂治疗12 -18个月 传统治疗的目标和策略传统治疗的目标和策略 治疗目标治疗目标 获得缓解获得缓解( (疾病控制疾病控制) )，达到本次治疗的平台期，达到本次治疗的平台期 并不强调获得缓解的程度并不强调获得缓解的程度 治疗策略治疗策略 适合移植者适合移植者 “ “干细胞移植支持下的大剂量化疗干细胞移植支持下的大剂量化疗” ”的地位在于：是获得缓解和的地位在于：是获得缓解和 延长缓解持续时间的重要手段延长缓解持续时间的重要手段 不适合移植者不适合移植者 烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长1818个月个月 多发性骨髓瘤治疗的新型药物多发性骨髓瘤治疗的新型药物 Class I: Class I: 糖皮质激素糖皮质激素 Class II: Class II: 细胞毒性药物细胞毒性药物 烷化剂药物烷化剂药物 长期低剂量给药长期低剂量给药 或或 大剂量大剂量 蒽环类抗生素蒽环类抗生素 短期使用短期使用 n n Class III: Class III: 免疫调节药物免疫调节药物 n n Class IV: Class IV: 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 MM治疗的两 类新型药物 新型药物的应用显著提高了CR率和总缓解率 治疗多发性骨髓瘤的新药治疗多发性骨髓瘤的新药 沙利度胺沙利度胺 硼替佐米硼替佐米 雷利度胺雷利度胺 （反应停）（反应停） （万珂）（万珂） 反应停及反应停联合方案治疗反应停及反应停联合方案治疗R/RMMR/RMM StudyStudyRegimenRegimenNo. No. of Ptsof Pts OROR R R CR CR ( ( No. of Pts)No. of Pts) SinghalSinghal, 1999, 1999Thalidomide 200-800 mg/dayThalidomide 200-800 mg/day848432%32% 2 2 BarlogieBarlogie, 2001, 2001Thalidomide 200-800 mg/dayThalidomide 200-800 mg/day16916937%37% 3 3 Kumar, 2003Kumar, 2003Thalidomide 200-800 mg/dayThalidomide 200-800 mg/day323231%31% 0 0 Richardson, 2004Richardson, 2004Thalidomide 200-600 mg/dayThalidomide 200-600 mg/day303043%43% 0 0 DimopoulosDimopoulos, 2001, 2001Thalidomide 200-400 mg + Thalidomide 200-400 mg + DexamethasoneDexamethasone 20 mg 20 mg 444455%55% 0 0 Palumbo, 2001Palumbo, 2001Thalidomide 100 mg + Thalidomide 100 mg + DexamethasoneDexamethasone 40 mg 40 mg 777766%66% 2 2 DimopoulosDimopoulos, 2004, 2004Thalidomide/Thalidomide/DexamethasoneDexamethasone/ / CyclophosphamideCyclophosphamide 535360%60% 3 3 Garcia-Garcia-SanzSanz, 2004, 2004Thalidomide/Thalidomide/DexamethasoneDexamethasone/ / CyclophosphamideCyclophosphamide 494968%68% 5 5 沙利度胺一线治疗沙利度胺一线治疗MMMM MDACC MAYO ECOG MDACC MAYO ECOG 方案方案 TD DT TD DTD DT TD D 病例数病例数 130 50 103 130 50 103 107107 PR(%)PR(%) 69 64 69* 69 64 69* 51* 51* DVT 24 5DVT 24 5# # 18 3 18 3 * P5656 以雷利度胺为基础的一线化疗方案以雷利度胺为基础的一线化疗方案 研究研究病例数病例数方案方案CR/nCRCR/nCRCRCRPRPR参考文献参考文献 RajkumarRajkumar9999Thal+DexThal+Dex4%4%63%63%JCO 2006JCO 2006 RajkumarRajkumar3434Lenal+DexLenal+Dex38%38%91%91%Blood 2005Blood 2005 NiesvizkyNiesvizky3535 Lenal+Dex+ClaLenal+Dex+Cla r r 36%36%86%86%ASH 2005ASH 2005 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂硼替佐米硼替佐米 NFkB IkB Ubiquitin VCAM-1 VEGF IL-6 硼替佐米单药治疗硼替佐米单药治疗R/RMMR/RMM 研究研究项项项项目目例数例数ORRORR CR/CR/ nCRnCR OSOS (Ms)(Ms) TTPTTP (Ms)(Ms) DORDOR (Ms)(Ms) SUMMIT, SUMMIT, 2003, 20062003, 2006 19319328%28%10%10%1717 7 7 12.712.7 CREST, CREST, 20042004 5353 38%*38%*4%*4%* Not Not ReachedReached 11*11* 13.7*13.7* 30%30% 11%11% 26.726.7 7 7 9.59.5 Richardson. N Engl J Med. 2003;248:2609; Richardson. Cancer. 2006;106:1316; Jagannath. Br J Haematol. 2004;127:165. 研究研究 NN 方案方案 CR/nCRCR/nCRCR+PRCR+PR 干细胞干细胞 收集收集 参考文献参考文献 JagannathJagannath4949Bort +/- DexBort +/- Dex18%18%88%88%YesYesASH 2006ASH 2006 HarousseauHarousseau4848Bort + Dex Bort + Dex 21%21%67%67%YesYesHematol 2006Hematol 2006 OrlowskiOrlowski2929Bort/PLDBort/PLD28%28%80%80%YesYesASH 2006ASH 2006 OakerveeOakervee2121PADPAD29%29%95%95%YesYesBrJH 2005BrJH 2005 JakubowiakJakubowiak2828 Bort/PLD/ Bort/PLD/ DexDex 32%32%89%89%YesYesASH 2006ASH 2006 硼替佐米联合化疗显著提升硼替佐米联合化疗显著提升CRCR率率 研究研究病例病例方案方案CR/nCRCR/nCRCR+PRCR+PR参考文献参考文献 IFM90IFM90100100Autograft x 1Autograft x 138%38%81%81%NEJM 1996NEJM 1996 ChildChild200200Autograft x 1Autograft x 144%44%86%86%NEJM 2003NEJM 2003 IFM94IFM94 200200Autograft x 1Autograft x 142%42%84%84% NEJM 2003NEJM 2003 200200Autograft x 2Autograft x 250%50%88%88% OakerveeOakervee2121 PAD/PAD/ Autograft x 1Autograft x 1 57%57%95%95%BrJH 2005BrJH 2005 HarousseauHarousseau4242 Bort/Dex/Bort/Dex/ Autograft x 1Autograft x 1 54%54%90%90%ASCO 2005ASCO 2005 新药联合移植的疗效更佳新药联合移植的疗效更佳 MMMM的新治疗模式的新治疗模式 初发诱导治疗 + 新型药物 移植 年龄65岁 非移植 年龄65岁 + 新型药物