糖尿病治疗新进展高妍老师ppt课件

糖尿病治疗新进展 2011 ADA55:582S-5S 肥胖和糖尿病的进展也伴随着 空腹胰岛素浓度的升高 以微泵持续输注胰岛素 (1U/d)，造成正常大鼠高胰岛素血症，10天 后OGTT中发现，负荷后血糖显著升高 高胰岛素血症可使正常大鼠糖耐量减退 Juan et al. Metabolism. 1999；48： 465-471 输注胰岛素 输注生理盐水 在高胰岛素血症患者中， 二氮嗪治疗可以减少胰岛素分泌，降低体重 Alemzadeh R el. JCEM，1998：83：1911 n=24，高胰岛素血症、非糖尿病肥胖患者 二氮嗪治疗8周 肥胖和糖尿病 高胰岛素血症 细胞胰岛素分泌过多 多种因素 ？ 哪些因素能够促进高胰岛素血症发生？ 高胰岛素血症可能是引起肥胖和糖尿病的原因 p 脂类食物 p 食品添加剂 p 矿物质 p 主要内容 1. 促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制 刺激细胞过度分泌胰岛素的相关因素 MOG 刺激细胞过度分泌胰岛素的可能机制 2. 防治高胰岛素血症的可能思路 刺激细胞过度分泌胰岛素的相关因素 p Free Fatty Acid （FFA）：游离脂肪酸 p Monooleoyl glycerol （MOG）：单酰基甘油酯 在体内可由甘油三酯/甘油二酯代谢产生 在冰淇淋等食品中，MOG 常被用作乳化剂和 防腐剂 p 人工甜味剂 糖精，阿斯巴甜，三氯蔗糖 p 铁 柠檬酸铁，硫酸亚铁，转铁蛋白 FFA 能够增加基础状态胰岛素分泌 Deeney et al, unpublished 体外胰岛培养试验，培养时间为18hr 3G为基础葡萄糖浓度培养状态，10G为高葡萄糖浓度培养状态 胰岛素(ng/7 胰岛/30 分钟) FFA 能够进一步增加高糖刺激的胰岛素分泌 Boden G, et al. Diabetes. 1995 Oct;44(10):1239-42 时间(hr) 在健康成人(n=12)中，以持续葡萄糖输注使受试者的血糖维持在8.6 mM 左右，同时输注脂质，造成体内高FFA 状态 FFA 浓度升高能够持续刺激高糖环境下的胰岛素分泌 ISR: 胰岛素分泌率 MOG（单酰基甘油酯） 浓度依赖性地增加基础胰岛素分泌 Deeney, et al. unpublished 基础葡萄糖浓度状态的原代胰岛培养试验 不只是卡路里！ 胰岛素浓度(fmols/5000 胰岛) 02550100200400 MOG (M) * * * * * * P0.05 vs MOG 0 M 人工甜味剂能够增加大鼠的基础胰岛素分泌 Ali Al-saleh Thesis, unpublished 胰岛素浓度(ng/well) 三氯蔗糖 阿斯巴甜 糖精 对照 不同血糖状态下的原代胰岛培养试验 3G：为基础葡萄糖浓度；9G，15G均为高葡萄糖浓度 铁剂量依赖性地刺激大鼠胰岛素细胞系（INS-1 ） 和原代胰岛细胞基础和高糖状态的胰岛素分泌 Deeney, et al. unpublished 柠檬酸铁 (INS-1细胞) 硫酸亚铁 (INS-1细胞) ng insulin/106 cells/hr ng insulin/106 cells/hr 转铁蛋白 (INS-1细胞) ng insulin/106 cells/hr 铁 (M) 硫酸亚铁 (胰岛细胞) ng insulin/5000 cells/hr 铁 (M) 刺激细胞过度分泌胰岛素的物质 qFFA q MOG q人工甜味剂 q 铁 主要内容 促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制 刺激细胞过度分泌胰岛素的相关因素 MOG 刺激细胞过度分泌胰岛素的可能机制 防治高胰岛素血症的可能思路 胰岛素分泌机制 葡萄糖作用于 细胞 线粒体氧化还原反应 ATP ATP/ADP Ca 2+ 胰岛素分泌 FFA作用于 细胞 LC- CoA ROS (如H2O2) ATP:三磷酸腺苷 ADP:二磷酸腺苷 ROS:活性氧族 LC-CoA:长链酯酰辅酶A MOG 刺激胰岛素分泌的可能机制 通过增加Ca 2+浓度 通过增加ROS 的产生 通过增加LC-CoA 浓度 可能机制一： Ca 2+途径？ MOG 并不能增加细胞内Ca 2+ 的浓度 Deeney, unpublished Fura 2 Ratio 提示细胞内Ca2+ 浓度 可能机制二：ROS 途径 MOG 能增加细胞内氧化还原产物（ROS）的含量 Ferrante, et al, unpublished 注：Fluorescence，为高特异性超氧化物指示剂 * ROS 清除剂能够减少MOG 引起的 INS-1细胞基础胰岛素高分泌 Insulin (pmol/106 cells) MOG 100 M 注： 1. ROS 清除剂，通常也称为抗氧化剂，如NAC (N-乙酰-L半胱氨酸），RES（白藜芦醇）。 2. 2G：基础葡萄糖浓度培养状态；12G：高葡萄糖浓度培养状态。 MOG 100 M Deeney, unpublished 可能机制三：长链酯酰辅酶A（ LC-CoA ）途径 MOG 能够代谢为LC-CoA % LC-CoA (以0分钟时为100%) 时间(分) * * * * P0.05 vs. 0分钟 Deeney et al, unpublished LC-CoA 进一步增加大鼠细胞 (HIT-T15) 钙离子 刺激的胰岛素释放 Deeney, JBC. 2000; 9353 注：棕榈酰CoA (palmitoyl CoA) 为16碳的长链辅酶A（LC-CoA） 抑制LC-CoA 的形成， 能减少高糖刺激的细胞胰岛素分泌 胰岛素释放(ng/106 cells/well) Triacsin C (M) Deeney et al, unpublished 注： 1.Triacsin C 是FFA 代谢产生LC-CoA 的阻断剂 2.0G 为不含糖培养状态，10G 为高葡萄糖培养状态，A表示 triacsin C 浓度为0. MOG 刺激细胞过度分泌胰岛素的机制： 通过增加细胞内Ca 2+浓度 通过增加LC-CoA 浓度 通过增加ROS 的产生 主要内容 促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制 刺激细胞过度分泌胰岛素的相关因素 MOG 刺激细胞过度分泌胰岛素的可能机制 防治高胰岛素血症的可能思路 p二氮嗪治疗 减少胰岛素分泌 q胃旁路手术 可降低胰岛素浓度 治愈部分2型糖尿病和IGT 患者 q 降脂治疗 降低MOG、FFA、LC-CoA 浓度，减少胰岛素释放 防治高胰岛素血症可能的治疗思路 最后，Dr. Corkey 给年轻研究者的一些建议 进一步验证和完善模型系统 转化为临床研究 跳出固定思维 挑战现有观点 勇于追求自己的想法 Agenda 1 2 2011 ADA Banting 演讲 2011 EASD Highlight 新型超长效胰岛素类似物-德谷胰岛素 3 Arne Astrup (丹麦): GLP-1 与体重减轻，一门新兴科学 Darleen Sandoval (美国): 生理条件下GLP-1是否也会抑制食欲？ GLP-1与饱腹感 Slide no 34Date “饱腹感信号”的定义： 一种能够抑制进食和导致进食终止的肠道 介质，此信号随进食而加强 ，此信号能抑制进食 。 能减少食物摄入量 厌食作用并非由恶心及胃部不适引起的 抑制此信号能够导致摄食增加 CCK仍然是唯一已知的评价饱腹感的标准信号 GLP-1类似物在饱腹感方面作用如何? Presentation titleSlide no 35Date 饱腹感信号 能减少食物摄入量 厌食作用并非由恶心及胃部不适引起的 抑制此信号能够导致摄食增加 Presentation titleSlide no 36Date 第三脑室注射GLP-1可抑制摄食 Barrera et al. Diabetes. 2009;58:2820-7. Data are mean SEM; * P 0.05 vs. saline 腹腔注射GLP-1 可抑制摄食 饱腹感信号 能减少食物摄入量 厌食作用并非由恶心及胃部不适引起的 抑制此信号能够导致摄食增加 GLP-1 AREAARC 弓状核 PVN 室旁核 4th V 第四脑 室 CeA 杏仁核 EFFECTGlucose -FI FI -Glucose FI-FI GLP-1抑制摄食的作用不是由 胃部不适引起的 饱腹感信号 能减少食物摄入量 厌食作用并非由恶心及胃部不适引起的 抑制此信号能够导致摄食增加 GLP-1拮抗剂能导致摄食增加 Belza, Holst 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR) Jonassen et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl 1): S388 (Poster 972) 毛细细血管壁 皮下组织组织 德谷胰岛岛素在血液中白蛋白结结合 单单体 德谷胰岛素: 延迟作用机制 细细胞膜 毛细细血管血液 胰岛岛素受体 多六聚体 德谷胰岛素药代动力学特征（PK） 单次剂量和稳定状态 1型糖尿病患者 (n=12) 0.4 U/kg 每日一次，连续6天 第1天 第6天 (稳定状态) Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR) Jonassen et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl 1): S388 (Poster 972) 自上次注射的时间(h) （pmol/l）德谷胰岛素 半衰期：25.4小时 德谷胰岛素表现为作用时间更长 且个体间变异性更低 给药给药给药给药 德谷胰岛素 0.6 U/kg 甘精胰岛素 0.6 U/kg Source: NN1250-1876, PK/PD MD study in T1D 甘精胰岛岛素更早的葡萄糖逃逸 血糖水平 (mg/dl) 90 100 110 120 130 140 150 160 试验药物应用后的时间 (h) -4-20246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 90 100 110 120 130 140 150 160 -4-20246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 试验药物应用后的时间 (h) 试验设计 随机，双盲，平行组研究: 54 例1型糖尿病患者 (男性48例，女性6例) 年龄 38 10 岁, HbA1c 7.7 0.9%, BMI 24.6 2.2 kg/m2 接受 0.4 U/kg 的 德谷胰岛素或甘精胰岛素治疗 每日一次，共12天 大腿皮下注射 在第6,9和12天进行24h钳夹试验 Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387 (Poster 971) 德谷胰岛素的药效学变异性 德谷胰岛素 个体内变异性低于甘精胰岛素 终点 德谷胰岛岛素 (CV%) 甘精胰岛岛素 (CV%) P 值值 总总的代谢谢作用 AUCGIR,0-24h 2082p0.0001 钳夹钳夹 最后22小时时的 代谢谢作用 AUCGIR,2-24h 2292p0.0001 最大代谢谢作用 GIRmax 1860p0.0001 CV: 个体内变变异系数 (%);AUC: 曲线线下面积积 Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387 (Poster 971) 患者是按照个体内变变异系数升高的次序排列 14710131619222527 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 1200 1100 个体变变异系数 (%) 德谷胰岛素 甘精胰岛素 德谷胰岛素 与甘精胰岛素相比个体内变异性更低 Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387 (Poster 971) 上图列出的胰岛素作用曲线是在他们各自的治疗组中个体内变异性最接近于总体平均值的患者 德谷胰岛素 与甘精胰岛素相比的个体内变异性更低 Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387 (Poster 971) 德谷胰岛素甘精胰岛素 德