肺动脉高压诊治新进展

肺动脉高压诊治新进展 - ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension- 解放军总医院呼吸科 胡 红 定 义 l肺高压（PH）指存在异常增加的肺血管压力，引起肺循 环血压增高，包括肺动脉高压（PAH）、肺静脉高压等。 其定义为静息状态下肺动脉平均压（mPAP）25 mm Hg 或运动状态下30 mm Hg。 l肺动脉高压（PAH）是由于通过肺动脉循环的血流受限 ，导致肺血管阻力(PVR) 增加，表现肺动脉高压，而肺 静脉压力正常，最终形成右心衰。PAH的血液动力学定义 （右心导管）是静息状态下mPAP25 mm Hg；肺毛细血 管楔压（PCWP）15 mm Hg；PVR 3 个Wood单位。 - ACCF/AHA2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension- -美国心脏病学会基金会（ACCF）和美国心脏学会（AHA）2009年肺动脉高压专家共识- PH与PAH的异同 l肺高压（PH）病因广泛复杂，既可来源于肺血管自身 病变，也可继发于其他心、肺疾患： 左心病变等引起的PH，也称“静脉型”肺动脉高压 或肺静脉高压。 肺疾病或低氧血症相关性PH。 慢性血栓性PH。 l肺动脉高压（PAH）是PH的第一大类。由肺动脉分支 结构和功能改变所致。包括特发性肺动脉高压、家族 性肺动脉高压以及危险因素相关性肺动脉高压等。 PAH是近年研究热点。近年开发的新型治疗药物也针对 PAH。 1. 肺动脉高压（PAH）（动脉型） 特发性肺动脉高压（IPAH） 家族性肺动脉高压（FPAH） 相关因素所致 结缔组织病 先天性心脏病 门静脉高压 HIV 感染 药物/毒素 其它：甲状腺疾病、糖原蓄积症等 显著肺静脉或毛细血管病变相关性 肺静脉闭塞病、肺毛细血管瘤样增生症 新生儿持续性肺动脉高压 3. 与肺疾病或缺氧相关的肺高压 慢性阻塞性肺疾病 间质性肺疾病 睡眠呼吸障碍 肺泡低通气病变 慢性高原缺氧暴露 肺发育异常 2. 左心疾病伴肺高压（肺静脉高压） 左房或左室性心脏病 左心瓣膜病 4. 慢性血栓和/或栓塞性肺高压 肺动脉近端血栓栓塞阻塞 肺动脉远端血栓栓塞阻塞 非血栓性肺栓塞（肿瘤、寄生 虫、异物） 5. 其他原因所致肺高压 肺高压（PH）分类 (2003年, WHO, 威尼斯) JACC 2004; 43:S5-S12, Chest 2004; 126:14S-34S 结节病、结节病、组织细胞增生症组织细胞增生症X X 、 、 LAMLAM、 肺血管受压等肺血管受压等 The pathogenesis of PAH European Heart Journal, 2004，25，2243 血管收缩/血管舒张的失衡 细胞增殖凋亡的失衡 Deng, 2000: Human BMPR2 gene mutations is pathogenesis of FPAH and IPAH Am J Hum Genet. 2000;67:737744 肺动脉高压（PAH）流行病学 l法国注册患者：PAH患病率15/100万。 l特发性肺动脉高压（IPAH）是最常见的类型。女：男为 1.7：1 。确诊的平均年龄为37岁。1年生存率85%。 l家族性肺动脉高压（FPAH）50%90%是由于骨形成蛋白 型受体（BMPR2）基因突变引起。呈常染色体显性遗传 ，表现外显率不完全。占PAH6%10%。 l肺动脉高压还与先天性心脏病，结缔组织病，HIV，门脉 高压，药物和毒素，血红蛋白病，以及骨髓增殖性疾病等 有关。 l通过现代治疗PAH的1年死亡率约为15%。 -ACCF/AHA2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension 参照纽约心脏学会（NYHA）心功能分级标准及肺动脉收缩压： I 级（PASP40-50mmHg）：体力活动不受限，日常活动不引起过度的呼吸困难、乏力 胸痛或晕厥 II 级（PASP55mmHg） ：体力活动轻度受限，休息时无症状，日常活动即可引起呼吸困 难、乏力、胸痛或晕厥 III级（肺动脉压力升高伴中度右室功能障碍，SvO260%）：体力活动明显受限，休息 时无症状，轻度日常活动即可引起上述症状 IV 级（肺动脉压力升高伴重度右室功能障碍，SvO250%） ：不能从事任何体力活动， 休息时亦有呼吸困难、乏力等症状以及右心衰竭体征，任何 体力活动后加重 肺动脉高压运动耐力检测: 6分钟步行距离及心肺运动功能检查（CPET） 肺动脉高压功能分级（NYHA ） 6分钟步行试验分级 肺动脉高压（PAH）预后的决定因素 低危（预后较好）高危（预后差） 右心衰竭临床证据无有 症状进展缓慢迅速 WHO功能分级， 6分钟步行距离（6MWT）长（400 m）短（300 m 心肺运动功能检查 （CPET） 最大氧耗量（VO2） 10.4ml/kg/min 最大氧耗量（VO2） 10.4ml/kg/min 超声心动图右心室功能轻度受损心包积液、明显右心室扩大或 右心功能不全、右心房增大 血流动力学右房压10mmHg， CI2.5L/min/m2 右房压20mmHg， CI 2.0L/min/m2 脑钠肽 （BNP） 轻度增高明显增高 *大部分数据适用于IPAH，少量数据适用于其他类型PAH。不应依据单因素进行风险预测。 -McLaughlin VV et al. Circulation. 2006- 临床表现-症状 l进行性活动后气短或呼吸困难（66%） l乏力、疲劳和虚弱（20%） l头晕（20%） l晕厥或眩晕 （13%） l劳累性胸痛（10%） l雷诺现象（10%） l日常活动耐力下降 l下肢浮肿、腹胀和膨隆、厌食等 l相关疾病的某些症状如结缔组织病的各种皮疹、红斑、关节肿 痛等 l打鼾或呼吸暂停 临床表现-体征 l肺动脉瓣区第二心音增强（P2亢进） l肺动脉瓣区可闻及收缩期喷射性杂音 l三尖瓣区第四心音 l心前区心脏弥散性搏动 l肺动脉瓣区舒张逐渐减弱的杂音（Graham-Steel） l右心衰竭的体征：颈静脉充盈、肝脏肿大、外周水 肿、腹水等 常规检查 心电图： 肺型P波；电轴右偏；V1呈Rs，R/S1； V1 呈qR或rsR；右 心室肥厚高电压，右胸前导联可出现ST-T波低平或倒置。 胸片：主肺动脉及肺门动脉扩张，伴外周肺血管稀疏。 血气分析：早期评估PAH手段及诊断低氧性肺动脉高压。 超声心动图：PAH筛查和早期诊断重要手段。 定性判断PAH 右心室肥大和右心室扩张、动脉内径。 三尖瓣膜返流：肺动脉收缩压40mmHg约相当于三尖瓣血 流反流速率3.0m/s。伯努利方程计算： SPAP=4v2+RA 。 明确引起PAH原因 定量测定PAP:如无右心导管检查资料，超声心动图提示肺动 脉收缩压 40 mmHg也可初步诊断为肺动脉高压。 常规检查 右心漂浮导管：“金指标”，对有症状的II级IV级应检 查。 测压：肺动脉收缩压，舒张压及平均压等。 PAWP 心腔内含氧量 对PAH诊断、评估严重度、预后、和指导治疗极为重要。 6分钟步行距离试验：评估运动耐量，判定病情严重程度和疗效。 肺部CT：病因鉴别。肺间质病变及慢性栓塞性肺动脉高压（CTEPH） 肺通气/灌注扫描： 可帮助不明原因的PAH患者排除或确定（CTEPH） 弥漫性斑点样缺损，无肺段性灌注缺损PPH 一个或多个肺段性灌注缺损或大的灌注缺损PTE 肺动脉造影：除外慢性栓塞性肺动脉高压（CTEPH） 其他检查 肺功能测定：诊断各种通气及换气障碍合并PAH 多导睡眠监测：诊断阻塞性睡眠障碍合并PAH 血清学生化检查：血浆D二聚体等，除外慢性血栓和 或栓塞性肺动脉高压 风湿免疫学检查：结缔组织病合并PAH HIV检查： HIV 感染合并PAH 遗传学检查：BMPR2基因、ALK1基因 下肢深静脉B超检查：除外CTEPH相关性PAH 肺高压（PH）诊断策略 l判断存在肺血管病变的可能性； l确定是否存在肺动脉高压； l对肺动脉高压进行分类； l右心导管检查确诊肺动脉高压; l确定合适的治疗方案。 肺动脉高压诊断的推荐意见 l对PH的疑诊可能源于各个学科。检测顺序：关键性检测 进一步检测有助于诊断及评估。 l诊断特发性PAH需要排除所有其他已知病因的PH。 l某些存在易患因素的个体须定期接受肺动脉高压（PAH）筛 查：有PAH家族史的亲属应进行BMPR2基因突变的筛查； 对硬皮病等结缔组织疾病要评估有无肺动脉高压。 l最常用筛查方法：病史、体检、CXR、ECG。对疑诊PH者 ，最合适的初始检查为超声心动图。 -ACCF/AHA2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension 肺动脉高压诊断的推荐意见 l应评估PAH的其他潜在病因，例如慢性血栓性或 栓塞性肺高压（CTEPH）行肺血管造影或CT血 管造影。 l肺功能试验和ABGs检查有助于诊断慢性阻塞性 肺疾病（COPD）。多导睡眠检测有助于诊断睡 眠呼吸障碍。 l最后通过右心导管检查以明确PAH的诊断。 -ACCF/AHA2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension 肺高压（PH）的诊断策略 关键性检测进一步检测 有助于评估及诊断 -ACCF/AHA2009- 肺高压（PH）的诊断策略 -ACCF/AHA2009 肺高压专家共识何建国等- 治疗目的 l缓解患者症状； l增强心功能； l降低PAP并使心输出量恢复正常； l逆转疾病或至少预防疾病进展； l提高生活质量； l改善患者的生存情况。 肺动脉高压治疗原则 l根据PAH危险评估（低危或高危）决定治 疗策略 l最佳治疗方案的制订应高度个体化 l治疗应考虑多方面因素,如PAH的严重度 、用药途径、副作用、治疗费用及并发疾 病等 l治疗目标明确 肺动脉高压的基础治疗 l一般治疗措施包括饮食，锻炼，适当的预防接种 及采取避孕措施。 l充分治疗原发病。 l如无禁忌证，对所有的特发性肺动脉高压患者均 推荐使用华法林抗凝治疗。 l利尿剂适用于右心衰竭患者。 l推荐氧疗以保持氧饱和度在90%。 l地高辛：用于心房纤颤，休息时心室率90/分或 轻度活动100/分。 Vasodilators for PAH Calcium Channel Blockers : Nifedipine, Diltiazem (oral) Prostanoids: Flolan (Epoprostenol) (IV) Treprostinil (Remodulin) (subcutaneous) iloprost (inhaled) Beraprost (oral) Endothelin receptor antagonist: Bosentan (oral) Sitaxsentan (oral) Ambrisentan (oral) Sildenafil phosphodiesterase inhibitor Revatio (oral) 肺动脉高压药物治疗 l钙离子拮抗剂（calcium channel blockers，CCB） 硝苯地平、地尔硫卓, 新一代CCB：氨氯地平、非洛地平 l前列环素类似物： 依前列醇（epoprostenol，Flolan）：静脉泵入。美国欧洲获准。 伊洛前列素(Iloprost, Ventavis万他维。吸入用药。欧洲，美国及中 国获批准。 曲前列环素（treprostinil）：皮下注射。2002年美国获批准。 贝前列环素钠（sodium beraprost）：口服。日本获准使用。 l内皮素受体拮抗剂： 波生坦（Bosentan）：口服。在中国已被批准。 Sitaxsentan:选择性ETA受体拮抗剂：口服。 安博森坦（ambrisentan）选择性ETA受体拮抗剂：口服。 l磷酸二酯酶抑制剂： 西地那非(Sildenafil，Revatio)：口服。2005年美国FDA批准。 Humbert, et al . N Engl J Med 2004; 351:1425-36 PAH的靶向治疗进展 钙通道阻滞剂（CCB）与急性血管扩张试验 l可能接受口服钙通道阻滞剂（CCB）长期治疗的 IPAH患者，均应用药前接受急性血管扩张试验 。 l有明显右心衰竭或血流动力学不稳定者、左心充 盈压显著升高者不适于接受急性血管扩张试验。 l由IPAH以外原因所致的PAH患者，口服CCB治 疗的长期有效率很低。此类患者是否须做急性血 管扩张试验，应视个体情况而定。 l急性血管扩张试验应在有经验医院或中心进行。 -ACCF/AHA2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension 急性血管扩张试验评价 l急性血管扩张试验阳性标准： 静注前列环素或腺苷或吸入NO，用药过程中使用右心导管 每1015min监测一次血流动力学指标，为mPAP至少降 低10 mmHg，绝对值降至40 mmHg以下，不伴有心输出 量降低，判断为阳性。 Sitbon O, Sitbon O, HumbertHumbert M, M, JaisJais X, et al. Circ 2005;111:3105-11 X, et al. Circ 2005;111:3105-11. . l使用CCB前应做急性药物试验。 l大约1030血管扩张试验阳性。 l血管扩张试验阳性结果预示患者对 CCB治疗的效果较好。 l所有患者中，长期能从CCB治疗中 获益的比例：6.8%。 急性肺血管扩张试验常用药物 依前列醇腺苷一氧化氮 给药方式静脉静脉吸入 起始剂量2ng/kg/min，50mcg/kg/min10ppm 剂量调整 时间 每1015min 每2min无需 剂量范围 210ng/kg/min50250mcg/kg/min1080ppm 副作用头痛、头晕、恶 心 呼吸困难、胸痛、房 室传导阻滞 左心充盈 压增高 -ACCF/AHA2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension 肺动脉高压治疗-伊洛前列素(万他维) l在美国、欧洲、澳洲已注册的适应症： 1、原发性肺动脉高压 2、食欲抑制剂等药物引起的肺动脉高压 3、结缔组织疾病相关性肺动脉高压 4、不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH) l中国已经获得许可吸入万他维 l半衰期2030分钟 l批准用于心功能分级：III级和IV级 l吸入6次/日，用喷嘴吸入2.5 或5 g，吸入5-10分钟 l吸入剂量小，体循环副作用轻 l价格昂贵 肺动脉高压治疗-内皮素受体拮抗剂 l波生坦（全可利） lETA受体和ETB受体拮抗剂 l波生坦在中国已经被批准用于IPAH和硬皮病相 关性PAH l口服剂型 l常用初始剂量为62.5 mg Bid,4周后125 mg Bid 或 250 mg Bid，至少服药16周 l副反应：肝脏毒性，需定期检查肝功能。 Revatio (sildenafil citrate) package insert. Pfizer Inc. New York, NY.Brown, D. G. et al. 肺动脉高压治疗-磷酸二酯酶抑制剂 l西地那非-口服磷酸二酯酶5型抑制剂 l随机临床试验证实疗效 l批准剂量：20mg 口服 tid lFDA批准用于治疗PAH(2005年) l可用于肺动脉高压II-IV级 l价格相对便宜 肺动脉高压的治疗规范 l急性血管扩张试验阳性的患者可使用钙离子拮抗剂 治疗，应密切观察其安全性和有效性。 l若患者对急性血管扩张试验反应阴性且临床评估为 低危，则推荐的一线治疗为内皮素受体拮抗剂或5 型磷酸二酯酶抑制剂。如果口服药治疗不适用，则 根据患者特点和药物副作用及治疗风险来考虑其他 治疗。 l对于临床评估结果为高危的患者，推荐的一线治 疗为持续静注（IV）依前列醇或曲前列环素。若患 者不能接受持续IV，则根据其状态和药物副作用及 治疗风险考虑其他治疗。 -ACCF/AHA2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension 肺动脉高压的治疗规范 l依前列醇可改善IPAH患者的运动能力、血流动 力学及生存期，是大多数危重患者的首选治疗。 经证实依前列醇是能够延长生存期的唯一PAH治 疗药物。 l曲前列环素可通过持续静脉输注给药或皮下注射 给药。 l伊洛前列素是前列环素的衍生物，适于通过雾化 吸入给药（每天6次）。 -ACCF/AHA2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension 肺动脉高压的治疗规范 l口服血管内皮受体拮抗剂（ETAs）可以提高 PAH的运动耐力。可用于功能分级II级或早期 III级患者。应每月监测肝功能。 l磷酸二酯酶抑制剂5（PDE-5I）也能提高PAH患 者的运动耐力。可用于功能分级II级或早期III 级患者。 l若初始单药治疗效果不好，可考虑联合药物治疗 。 l经最佳药物治疗后病情仍进展的患者可考虑选择 肺移植和（或）房间隔造口术。 -ACCF/AHA2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension 肺动脉高压（PAH）治疗规范 -ACCF/AHA2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension 肺动脉高压（PAH）治疗规范 -ACCF/AHA2009 肺高压专家共识何建国等- 肺动脉高压的随访 l对存在PAH晚期症状、右心衰竭、血流动力学指 标明显异常的患者和静脉给药治疗或联合治疗的 患者应及时就诊及定期随访。 l通常对PAH患者应每3个月随访1次（或更频繁） 。口服药物治疗且病情较轻的患者，通常应每3 6个月随访1次。每次随访时，都应对患者的功 能分类和运动能力进行评估，如6分钟步行距离 试验等。 -ACCF/AHA2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension 非PAH相关肺动脉高压（PH） l由肺静脉高压、COPD等导致的肺高压（PH）更常见。 l治疗应针对基础性心肺等疾病。PAH特异性治疗对除第1 类以外的肺高压（PH）的有效性的临床资料很少。 l专家提醒，不要对非PAH的PH患者进行广泛PAH特异 性治疗（内皮素受体拮抗剂等），患者能否从治疗中获 益应等待临床试验结果。 l在肺高压（PH）患者中，PAH特异性治疗可能造成的不 良反应包括液体潴留加重、肺水肿以及通气灌注障碍。 -ACCF/AHA2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension 肺静脉高压/肺栓塞相关肺动脉高压（PH） l肺静脉高压相关PH可考虑进行PAH特异性治疗（同时满足以下4条 ）： 首先诱发肺静脉高压伴PH的病因已得到最佳治疗； PCWP正常或轻微升高； 跨肺压差（TPG）和PVR显著升高； 患者症状提示PAH特异性治疗可产生临床获益。 l