疟疾培训课件_1

疟 疾 (malaria) 复旦大学附属华山医院感染科 蒋卫民 疟 疾 malaria v由疟原虫所致、主要经按蚊叮咬而传播 v在肝细胞内寄生、繁殖，成熟后侵入红 细胞，使红细胞成批破裂而致病 v临床特征为间歇性寒战、高热、大汗常 伴有肝、脾肿大及贫血 v间日疟和卵形疟常有复发 v恶性疟发热不规则，常侵犯内脏，可出 现脑型疟等凶险发作。 寄生于人体的疟原虫 l疟原虫有130余种，对宿主有较严格的选择性，通常一 种疟原虫只寄生于一种宿主。 l l 寄生人体的疟原虫有寄生人体的疟原虫有4 4种种 l人疟原虫感染人体所引起的疾病称为疟疾疟疾（malaria） l疟原虫 l间日疟原虫(Plasmodium vivax) l三日疟原虫(P. malariae) l恶性疟原虫(P. falciparum) l卵形疟原虫(P. ovale) 间日疟原虫生活史 人（中间宿主）蚊（终宿主） 肝细胞 内发育 红细胞 内发育 胃内配 子生殖 胃壁孢 子生殖 生 活 史人体内发育阶段 （一）肝细胞内的发育(红细胞外期) l子孢子侵入肝细胞进行裂体增殖 裂殖体（内含大量 裂殖子） 肝细胞破裂 大量裂殖子逸出，进入血液循 环 一部分被吞噬细胞吞噬杀灭，另一部分则侵入未受 染的红细胞继续发育繁殖。 l子孢子有速发型和迟发型两种，迟发型子孢子仅存在于 间日疟及卵形疟中，与其复发相关。 （二）红细胞内的发育(红细胞内期) l裂体增殖：裂殖子 小滋养体 大滋养体 裂殖体 裂殖子 。间日疟的周期为48小时 l配子体形成：裂体增殖34代后裂殖子发育成雌雄配子 体 进入雌性按蚊胃内进行有性增殖 生 活 史蚊体内发育阶段 l有性增殖 雌雄配子体交配 合子 动合子 穿过胃壁 囊合子 l孢子增殖 囊合子 孢子囊（内含数千个子孢子） 蚊唾液腺内 随唾液进入人体 大滋养体 红外期 红内期 裂殖子 裂殖体 小滋养体 （环状体） 大滋养体 配子母细胞 孢子生殖 动合子 囊合子 子孢子 速发型子孢子 1220天 迟发型子孢子 611月 孢子囊 流行病学 l传染源 l疟疾患者和无症状带虫者 l传播途径 l雌性按蚊 l带虫者血液，污染的注射器 l人群易感性 l普遍易感 l感染后产生一定免疫力，但不持久 l免疫性：种、株、甚至各发育期特异性 l流行特征 l主要流行于热带和亚热带地区，其次为 温带 l地区性流行、季节性消长 l发病人数： l全世界每年35亿，死亡110270万 l2006年，6.4万，中国 l2007年，3.55万，中国 l2008年，26358人，中国 l2009年，14098人，中国 发病机制 l引起临床典型症状的机理 l红细胞被裂殖子胀破后，大量裂殖子及其代谢产物释放至血液，引起体内大量 炎性介质释放及异性蛋白反应时，才出现急性发作症状。 l恶性脑型疟疾的发病机理 l恶性疟原虫在红细胞内繁殖时，受感染的红细胞彼此较易黏附成团，并易黏附 于微血管内皮细胞上，引起微血管局部管腔变窄或堵塞，如发生在脑部，即引 起脑部组织细胞缺血、缺氧而引起变性、坏死的病理改变。 l贫血的发生机理 l疟原虫寄生于红细胞内，并大量破坏红细胞，故病程中发生进行性贫血。恶性 疟原虫可侵犯各期的红细胞，故红细胞破坏广泛，贫血显著。 l间日和卵形疟原虫常侵犯幼稚红细胞； l三日疟原虫仅侵犯老的红细胞，血中原虫数量少，故贫血相对不明显。但可产生可溶性 循环抗原，不断地产生抗原抗体复合物，引起肾脏损害。 疟疾热型与红内期发育的关系疟疾热型与红内期发育的关系 疟疾的复发机理 复发（远期复发）：由于两型子孢子进入肝细胞后 发育速度呈现不同步引起。距初发病半年以上。 再燃（近期复发）：机体产生免疫力或治疗不彻底 引起。经13个月后，再度出现临床症状。 时 间 红 内 期 虫 数 发热阈值 时 间 红内期虫数 发热阈值 再再 燃燃 复复 发发 病 理 l基本病理改变：单核-吞噬细胞系统增生 l脾肿大 脾髓内网状组织呈弥漫性增生和纤维化 ，在脾髓内可见大量寄生红细胞内疟原虫与疟色 素 l肝肿大 肝细胞可有混浊肿胀与变性，巨噬细胞 大量增生，内含疟原虫与疟色素 l脑部变化 多见于恶性疟疾的脑型患者。毛细血 管明显充血，血管内充满疟色素和疟原虫，凝集 的栓子阻塞毛细血管引起局灶性坏死，环状出血 和疟疾肉芽肿等病变。 临床表现 l潜伏期 l间日疟和卵形疟 1320天 l三日疟 2028天 l恶性疟 712天 l输血疟 710天 l胎传疟疾，经受损胎盘而直接感染滋养体所致，潜伏期更短 l临床类型 l典型疟疾 l凶险型疟疾（脑型、肺型、胃肠型） l疟疾的再燃与复发 l输血疟疾 l婴幼儿疟疾 临床表现 l典型发作 l临床特点: 周期性和间歇性发作 l症状：寒战期、高热期、大汗期 l寒战期：10分钟2h l高热期：常达40 以上，持续26h l大汗期：大汗后体温骤降至正常，持续12h l发作定时，有一定规律性 l发作间歇期，一般状态良好 l发热始于中午前后和晚上9点以前，偶见于深夜 l经若干次发作后，症状渐次减轻，有自愈趋势 体征 l发作时脾脏轻度肿大，质软 l肝脏轻度肿大有压痛，血清ALT可增高 l发作后唇鼻部有单纯疱疹出现 l反复数次后常有贫血，恶性疟尤为明显 l多次反复发作后脾脏明显肿大，质变硬 l有溶血性贫血表现，其程度与发作次数呈正比 l脾肿大程度与病程相关 恶性疟病人（巨脾） 恶性疟病人脾脏 急性发作后的口唇疱疹 各型疟疾特点 l间日疟：间日发作，但初发数日内周期性 不明显 l三日疟：三日发作一次，周期常较规则。 l卵形疟：与间日疟相似，多较轻。 l恶性疟：起病急缓不一，热型及发热周期 多不规则，常无明显的缓解间歇，严重者 可致凶险发作。 恶性疟的凶险发作 l脑型： l最常见（80%），也最严重。 l厚膜片，300500/视野，相当于0.150.25x1012/L l高热，超高热（42C)或常温以下 l剧烈头痛、呕吐、烦躁不安或行为异常等先兆 l谵妄、抽搐（多见于儿童）、定向力障碍、嗜睡或昏迷 lCNS 体征：脑膜刺激征（+）、失语、抽搐、病理反射 阳性。 lCsf: 压力增高，余多正常或轻度增高 疟疾性肾炎 l疟疾性肾炎是有疟原虫抗原-抗体复合物在肾 小球毛细血管基底膜上沉积而引起的一种变 态反应性疾病，临床上主要表现为寒战、发 热、腰部胀痛、高血压、水肿、蛋白尿、血 尿或管型尿等，在周围血片中常可发现疟原 虫，对病人进行抗疟治疗对症处理，上述症 状多可逐渐消失，预后良好。此外，有少数 疟疾病人可出现急性肾功能衰竭，表现为少 尿，血尿素氮和肌酐升高等。 疟疾性肺炎 l在临床上多表现为发热（热型为规则的间歇热 或不规则的发热和持续低热），咳嗽、咳痰， 不时痰中带血丝，胸痛、气急、呼吸困难等。 肝脾常肿大，肺部可闻及湿性罗音，胸部X线 检查时可在肺门区域两下肺发现大小不等的片 状阴影，常误诊为结节性或病毒性肺炎。疟疾 性肺炎其诊断在周围血片或血痰涂片中可发现 疟原虫，抗生素治疗无效，而应用抗疟治疗后 肺部阴影可迅速消失为本病的特征 疟疾性肝炎 l疟疾性肝炎起病缓慢，多有不规则的低热或 中等热，可持续数天，起病很少有恶心、呕 吐及腹泻，无厌油现象或很轻。多数病人有 肝区疼痛和肝脾肿大，部分病人有皮肤和巩 膜黄染，常在发病后几天内出现，一般持续 时间较短，多数病人有肝功能异常。在做肝 胆超声波检查时多数病人有异常波型，呈现 肝脾肿大，在临床上常被误诊为乙型肝炎及 重症肝炎，本病经抗疟治疗后肝功能在短期 内可恢复正常。 疟疾性荨麻疹 l疟疾性荨麻疹其特征是皮疹随疟疾的发作而呈 周期性出现，皮疹呈风团样改变、形态多样， 大小不一，部分融合成体，皮疹分布以胸、腹 、颈部为多，单亦可散布全身。多数病人可在 周围血片中查见疟原虫，治疗时以抗疟为主辅 以一般性抗过敏药物，如伴有过敏性休克，应 先进行抗休克治疗，待病情好转后再给予抗疟 药。 胃肠型疟疾 l疟疾性痢疾，临床上部分病人表现有明显的腹泻 、脓血便、里急后重，发热一般为弛张热，常被 误诊为菌痢。抗生素治疗无效。有时可因有大量 的水样便而被误诊为霍乱，进行血检和血便涂片 可发现大量疟原虫。有些病人以腹痛为主要症状 ，伴有腹肌紧张及压痛，易被误诊为急性阑尾炎 、胆囊炎和胃穿孔等。但疟原虫阳性，白细胞减 少或正常，腹痛呈弥漫性且与疟疾发作周期有关 等可资鉴别。 先天性疟疾 l是指婴儿在母体内感染疟疾，常见于无免疫 力感染的母亲分娩的婴儿。临床症状不典型 ，具有多样性，表现为哭闹、烦躁不安、腹 泻、呕吐、流涕、咳嗽、手足发冷、拒乳等 。母体在妊娠期间多有疟疾史或曾在疟疾流 行区旅居史。周围血液中同时看见疟原虫。 先天性疟疾无红细胞外期，治疗时不必给予 伯喹，单用杀红细胞内期的药物即可。 l输血后疟疾 有输入疟疾患者或带虫者的全血或血制品造成受血 者罹患疟疾者为输血后疟疾。由于输入的疟原虫红 细胞内期直接进行裂体增殖，故无传统上的潜伏期 。 l孕妇疟疾 孕妇疟疾的症状一般较明显，特别是感染恶性疟时 ，易于发展为重症疟疾伴低血糖、肺水肿，且往往 造成早产或死胎，产出婴儿的体重亦偏低。 l婴幼儿疟疾 婴幼儿疟疾起病常呈渐进型，主要表现为行为 迟钝、厌食、呕吐；绝大部分发热，但热型不 规则；畏寒多余寒战，约有半数出现高热后出 汗，病程较长，易于发展成重症疟疾，特别是 脑型疟。 再燃与复发 l再燃 l见于初次发作后抗疟药用量或疗程不足者，亦见于未接受抗疟治 疗但病情已趋缓解的有不完全免疫者 l抗氯喹株恶性疟易复燃 l通常在初次发作后13月后 l病情比初次发作轻 l复发 l迟发型子孢子发育成熟后，再次侵入红细胞内引起的发作 l距初发病半年以上 l发作与初发相似，但较轻 l恶性疟、三日疟、输血疟一般无复发，但可有再燃。间日疟、卵 形疟既可有复发，又可有再燃 实验室检查 l一般检查 l血象：RBC和Hb在多次发作后可下降, WBC 总数 正常或偏低，单核细胞相对增多 l尿常规：部分患者可见蛋白尿、红细胞、白细胞和 管型，恶性疟多见 l肝肾功能检查 l血清胆红素可略增高，一般37天内恢复 l血ALT增高，多5x1012/L72.7%(16/22) 疟疾的治疗 常用抗疟药的种类和药理 杀灭红细胞内疟原虫的药物 这类药物可有效地杀灭红细胞内疟 原虫的滋养体和裂殖体，达到控制发 作和消除临床症状的目的。 目前在市场上销售的各种抗疟药除 伯氨喹外外均属此类。 1、 氯喹 (chloroquine)： 4 -氨基喹啉类药物，对各种疟原虫的红内期无性期 均有较强杀灭作用。 （1）杀虫机理: 抑制疟原虫DNA复制和破坏血红蛋白 酶。 （2）主要的副反应：有头痛、食欲减退、恶心、呕 吐、腹泻、精神异常，可抑制心肌兴奋性和房室传 导，故心脏病患者慎用。 （3）药理特点: l胃肠道吸收迅速而完全，顿服0.6g后23h在血 浆内可达到或超过有效浓度； l其在红细胞内浓度比血浆内高1020倍。有疟 原虫寄生的红细胞比无疟原虫寄生的红细胞又 高2025倍，血浆浓度15ug/L时对间日疟原虫 有杀灭作用，20ug/L对恶性疟原虫有杀灭作 用。 l氯喹代谢缓慢，血浆半衰期较长（约1020天 ），主要经肝脏代谢后从胆汁排泄。 2、喹哌（piperaquine） 与氯喹相似，也为4-氨基喹啉类药物，对各 种疟原虫的红内期无性期均有较强杀灭作用 。 （1）杀虫机理:与氯喹相似，但无交叉耐药 性。 （2）主要的副反应：为头昏、头痛、乏力、 恶心、呕吐等，可使血清谷丙转氨酶（ALT ）升高，肝病患者及孕妇慎用。 3.青蒿素类衍生物 l倍半萜内酯类新型抗疟药，较易通过血脑 屏障，常用于治疗抗性恶性疟。其作用迅 速，但代谢也快，治疗后复燃率较高。主 要有蒿甲醚，青蒿琥酯和双氢青蒿素。 l（1）蒿甲醚（artemether） l 具有速效、低毒等优点，有口服型和注射 型，因脂溶性，需肌肉注射。 （2）青蒿琥酯（artesunate） l 有口服型和注射型，因脂溶性，需静脉注 射； l 静脉注射时，先用于5%碳酸氢钠溶液溶解 ，再用适量葡萄糖稀释后作用静脉注射。 （3）双氢青蒿素（cotecxin） l 口服型，口服后吸收良好，1-1.5小时即达 血高峰浓度，血浆半衰期仅为2小时，具有吸 收快。分布广，代谢和排泄迅速的特点。 乙胺嘧啶（息疟定） l作用机理：二氢叶酸还原酶抑制剂，使二氢叶酸不能还原成 四氢叶酸，最后使核酸合成减少，通过抑制细胞核的分裂而使 疟原虫的繁殖受到抑制。 l能杀灭各种疟原虫的裂殖体，对红细胞内期未成熟的裂殖体 有抑制作用，但对已成熟的裂殖体无效，故控制发作效果较慢 。可抑制配子体在蚊体内的生长发育，因而有防止传播的作用 l本品对某些恶性疟及间日疟的原发性红外期有抑制作用，是 较好的预防药。 乙胺嘧啶（息疟定） l本品口服后胃肠道吸收完全，但较缓慢，服后约4小时 达到峰浓度。主要分布于肺、肝、肾等组织，代谢产 物由肾脏缓慢排出，t1/2为90小时。 l排泄缓慢，作用持久，1次服药，其预防作用可维持1 周以上。每2周给药1次的效果较差，且可能产生耐药 性。 l注意事项 l长期应用本品应经常检查血象。 l由于本品有高度蓄积性，肾功能不良者慎用。本品可通过乳汁 排出，故授乳妇女亦应慎用 l易中毒（成人一次服用150-200mg，即有中毒危险） 杀肝内期疟原虫的药物 （目前只有伯氨喹）-控制复发和传播 伯氨喹(primaquine) 8氨基喹啉类药物，是目前临床用于间日疟根 治的唯一药物。 （1）杀虫机理：抑制线粒体氧化和消耗还原性辅酶 而破坏红外期的糖代谢和氧化作用。 能杀灭肝细胞内的速发型和迟发型疟原虫，有病因预防 和防止复发的作用，对红细胞内裂殖体的作用差，不能单 独用于控制发作。能杀灭各种配子体以防止传播。 （2）主要副反应：6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺陷 者，可致严重急性血管内溶血。 （3）药理特点: l 肠道内吸收迅速，但排泄也快，血浆半 衰期仅68h； l 肝脏浓度高于血液浓度； l 需连续多次服药才能有效； l 根治效果与剂量、疗程、虫株和人体免 疫水平有关，但治疗天数不能少于8天， 总剂量不能少于180mg。 （三）疟疾治疗方案 1、间日疟的临床治疗 2、间日疟的休根治疗（休止期根治） 3、输入性恶性疟的治疗 4、假定性治疗 5、预防性治疗 1、间日疟临床治疗方案 （1）氯喹/伯氨喹八日疗法（成人剂量）： 总剂量 1.2g氯喹加180mg伯氨喹 氯喹第1天：0.6g（4片）；第2-3天：每天0.3g（2片 ） 伯氨喹每天：22.5mg（3片），连服8天 氯/伯八日疗法（儿童剂量）： l中国不同年龄组儿童氯喹、伯喹推荐剂量 年龄Y 氯喹剂量（150mg/片） 伯喹剂量（7.5mg/片） 总剂量 D1 D2 D3 总剂量 每天剂量均等 1 慎 用 14 210.50.54 连服8天 57 42118 813 631.51.516 14 842224（成人剂量 ） 1青蒿琥酯片加阿莫地喹片 2双氢青蒿素哌喹片 3复方磷酸萘酚喹片 4复方青蒿素片（青蒿素+哌喹） 3、输入性恶性疟的治疗 青蒿素药物为基础的联合用药或复方 （1）目的： l 减缓恶性疟原虫对青蒿素药物的抗性 l 缩短治疗疗程 l 降低治疗费用 （2）青蒿素类药物加长半衰期抗疟药 青蒿素类药物加哌喹或奈酚喹 （3）青蒿素类药物加短半衰期抗疟药 青蒿素类药物加咯奈啶 4、重症疟疾的治疗 1蒿甲醚注射剂：肌注每日1次，每次80mg，连续7日，首剂加 倍。若病情严重时，首剂给药后46小时可再肌注80mg。 2青蒿琥酯注射剂：静脉注射每日1次，每次60mg，连续7日， 首剂加倍。若病情严重时，首剂给药后46小时，可再静脉注射 60mg。 采用上述两种注射疗法治疗，患者病情缓解并且能够进食后，改 用ACT口服剂型，再进行一个疗程治疗。 3咯萘啶注射剂：肌注或静脉滴注，总剂量均为480mg。每日1 次，每次160mg，连续3日。需加大剂量时，总剂量不得超过640mg 。 5、假定性治疗 对疑似疟疾病人，可用氯喹总量0.6克（基质）顿 服或两次分服，每次0.3克作假定性治疗，确诊后 全程治疗。 6、预防服药 氯喹0.3克，间隔7-10天，或氯喹0.6克，间隔半个 月。 治疗的一般原则 1、早期治疗：凡疟疾病人一定要及时治疗，对无免疫力的恶性疟 尤需及时，以免转为脑型疟。 2、全程足量：所有病例均需全程足量以防复发或复燃。 3、给药途径：一般患者均适用口服给药，凶险型疟疾患者应酌情 以注射途径给药。 4、联合治疗：根治间日疟需用组织期裂殖体杀灭剂与血内裂殖体 杀灭剂联合治疗。对抗药性恶性疟也要用联合疗法。 5、对症治疗和护理：除及时使用抗疟药外，对症治疗和护理也相 当重要。 现症病人的治疗原则 1、间日疟病例的治疗： （1）对已确诊间日疟病例，按照卫生部制订 的抗疟药使用原则和用药方案，采用氯/ 伯八日疗法予以规范治疗。 （2）对流动人口中的疟疾病例未能明确诊断 感染虫种时，可直接采用青蒿素类药物加伯 氨喹进行治疗。 现症病人的治疗原则 2、恶性疟病例的治疗： （1）对已确诊的恶性疟病例，按照卫生部制订的 抗疟药使用原则和用药方案，采用青蒿素类药物联 合用药方案进行规范治疗。 （2）对重症（凶险型）恶性疟病例应立即收治入院 ，采用注射型青蒿素类药物或咯萘啶进行治疗，待病 情稳定后采用口服青蒿素类药物联合用药方案进行规 范治疗。 治疗 l对症治疗 l高热：物理降温、输液、氢化考的松 l抽搐：镇静剂 l脑水肿与呼吸衰竭：脱水剂 l黑尿热 l立即停用可疑抗疟药如奎宁或伯氨喹等 l如需抗疟药治疗，改用氯喹、乙胺嘧啶或青蒿素 l输液中加入糖皮质激素 l5%碳酸氢钠250500ml静滴，以碱化尿液，防止肾小管阻塞 l无尿或少尿，按急性肾功能衰竭处理 l严重贫血者少量多次输血 恶性疟一例 l男性，45岁，渔民 l“发热2周，酱油尿、意识不清12天”入院 l非洲几内亚居住16个月，2010年8月6日归国 ，回国前有蚊虫叮咬史 l l8月16日出现乏力、高热，无畏寒、寒战，最 高体温39，持续数小时不退，退热治疗后， 数小时后大汗，汗出后体温降至正常，几小时 后体温再次升高，如此反复 l8月17日最高体温升至40.7，并伴谵妄、血 尿 l8月18日出现意识不清，间歇性抽搐，每次发 作持续约5-30分钟不等，伴口唇疱疹，并出现 酱油尿1次， l入院时查体：T40，P90次/分，R20次/分， BP100/70mmHg,浅昏迷状态，呼之不应，压 眶有反应，双侧瞳孔等大等圆，对光反射迟钝 ，巩膜重度黄染，颈软，无抵抗，双肺呼吸音 粗，双下肺可闻及少许湿罗音，心率90次/分 ，心律齐，腹平软，无压痛、反跳痛，肝脏肋 下未触及，脾脏肋下2指，质软、表面光滑、 无触痛，肝肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠 鸣音正常，四肢肌力、肌张力正常，巴氏征阴