长效ccb心脏保护的临床证据

以始为终，正本清源 长效CCB心脏保护的临床证据 北京阜外医院 刘国仗 以始为终由药物特性预测结果 以现有的循证医学证据去预测治疗结果 不能等待事件的发生后再去调整治疗方案 药物的特性和循证医学结果相关 CCB治疗高血压的优势（1） v降压强，东方人更显，尤适于老年高血压 v对脂、糖、水钠代谢无不良反应 v对合并心绞痛与肾病者有更多益处 v长期应用无耐受性，不良反应低 CCB治疗高血压优势（2） 高钠摄入不影响降压疗效 非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用 对嗜酒者也有显著降压作用 适用于合并PVD者 明确抗AS作用 药物种类决定了其适应症 钙拮抗剂（二氢吡啶类） LVH 颈动脉/冠状动脉粥样硬化 卒中 心绞痛 外周血管疾病 单纯收缩期高血压（老年 人） 代谢综合征 妊娠高血压 黑人高血压 注：黄色字体为与2003年 ESC/ESH指南相比较，新指南 增加的推荐适应症 Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536. CCB的优先推荐适应证 合并疾病阻滞剂剂CCB利尿剂剂ACEIARB 颈颈AS+ 冠心病心绞绞痛+ 外周血管病+ Journal of Hypertension 2007, Vol 25 ：1106- 1187. 2007 ESC/ESH高血压防治指南 NS ACEI受体 阻滞剂 CCB利尿剂 Am J Hypentens 2001,14:241. 降低收缩压，CCB最有效 SBP mmHg 5 10 15 NS P0.005 只有阻断L型钙通道 才能有效地降低系统血压 钙拮抗剂 阻断L通道 有效降低 系统血压 降压获益 阻断T通道 阻断N通道 国际药理学联合会： 作用于不同亚型钙离子通道的CCB的 分类 作用于L型通道 硝苯地平；氨硝苯地平；氨氯氯氯氯地平；非洛地平；地平；非洛地平；尼群地平；尼莫 地平；拉西地平；地尔硫卓；维维拉帕米等 作用于N型通道Conotoxins等 作用于T型通道Flunarizine； tetrandine等 作用于P型通道funnel web spider toxins等 Pharmacol Rev. 1992;44:363-76. 目前临床常用的CCB均是L型钙通道阻滞剂 硝苯地平与氨氯地平对出入球小动脉的影响一致 Hypertens Res.1996;19:31-6. Mancia 62(4):236-253 2个及以上药物 HOT非洛地平 16%16% 84%84% ALLHAT氨氯地平INSIGHT拜新同 27%27% 73%73% MJ Brown, et al. Lancet 2000; 356:366 ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997 Hansson et al. Lancet 1998; 351:1756 相对于其他降压药物， 拜新同的单药降压达标率更高 单个药物 37%37% 63%63% ACE抑制剂 受体阻滞剂 利尿剂 钙通道阻滞剂 受体阻滞剂 ARB 2007年ESC/ESH欧洲高血压防治指南最新推荐： CCB最广泛与其他降压药物合理联用 Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536. 硝苯地平控释片联合治疗组血压达标率 优于氨氯地平联合治疗组 提高舒张压达标率 76.8 50.2 提高收缩压达标率 43.9 提高整体达标率 P值均0.001 硝苯地平控释片联合治疗组 氨氯地平联合治疗组 Ikuo SAITO, Takao SARUTA, Hypertension Research. 2006.29: 789-796. 69.8 48.5 75.1 50.0 61.2 34.6 中国高血压防治指南指出，为了有效地防止靶 器官损害，要求每天24小时内血压稳定于目标范围 内。因此，选择能够平稳降压的药物可使患者获益 更多，请问您认为最适合衡量降压药物平稳性的标 准是什么？ 谷峰比（T/P Ratio） 平滑指数（SI） 晨峰血压控制能力 24小时平稳的血药浓度 药物的剂型决定了其效果 降压持久平稳 作用时间长 作用延长 控释剂型 长半衰期 缓释剂型 作用迅速 普通剂型 控释剂型可保证血药浓度的平稳 不同制剂多次给药的药-时曲线示意图 长半衰期药物 最低有效浓度 时间（小时） 控释制剂 缓释制剂 中毒浓度 血 药 浓 度 024 48 72 给药给药给药 硝苯地平缓释剂 (20mg) 硝苯地平控释剂 (60mg) 硝苯地平胶囊 (20mg) 200200 150150 100100 5050 0 0 0 4 8 12 16 20 240 4 8 12 16 20 24 时间时间 (h)(h) 血浆浓度血浆浓度 ( (ngng/ml)/ml) 硝苯地平控释制剂的浓度 时间曲线最为平稳 Meredith 12(5):S23-7. 2.European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1. 3.American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11). FDA对T/P比 的最低要求 在常用降压药物中，拜新同SI最高，降压最平稳 拜新同1 缬沙坦2 氨氯地平3 非洛地平4 3.74 3.77 1.22 1.151.12 0.92 0.8 0.7 0 1 2 3 4 收缩压 舒张压收缩压 舒张压收缩压 舒张压收缩压 舒张压 1.Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2). 2.Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13). 3.Chinese Journal of Meddicinal Guide. 2005 Volume 7. No.5(Serial No.40). 4.Drugs Aging. 2002;19(7):541-51. Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322. Marler et al. Stroke 1989;20:473476. 平稳控制血压晨峰 血压晨峰与卒中、心梗事件显著相关 血压晨峰 6:000:0012:0018:00 时间 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 脑血管事件/2小时 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 心梗发生例/小时 卒中事件 (n=1,167) 心梗事件 (n=2,999) i-TECHO试验：硝苯地平控释片控制 清晨血压疗效优于氨氯地平 硝苯地平控释片组氨氯地平组 *P0.05 Vs. 氨氯地平 * * 血压（mmHg） 60 80 100 120 140 160 133 81 131 80 收缩压 舒张压 Munekazu Ryuzaki, Hidetomo Nakamoto, Eiichi Nishida, et al. J Hypertens 25:23522358. 交叉试验n41 硝苯地平控释片控制夜间和晨峰血压更好 硝苯地平缓释片 20mg BID；n=20 硝苯地平控释片 60mgQD；n=20 氨氯地平 10mgQD; n=20 非洛地平缓 释片 10mgQD; n=20 CURRENT THERAPEUTIC. 2001;62(4):236-253 时间 时间 时间 时间 两个月治疗后拜 新同效果最佳， 而且不影响正常 血压节律。 拜新同是目前唯一对交感神经系统 不产生影响的CCB ASCOT研究：氨氯地平显著增加患者心率 VALUE:与ARB相比， 氨氯地平组显著增加心率 70.5 71.5 72.5 心率（次/分） 72.3 70.5 P0.05 氨氯地平 n=327 缬沙坦 n=332 Journal of Hypertension 2007, 25:707712 FEVER：非洛地平不良反应高于安慰剂 *P0.001 J Hypertens. 2005; 23:21572172 拜新同长期使用不影响心率 第1年 第2年 第3年 第4年 J Hypertens 2002, 20: 545 心率 基线心率 时间 INSIGHT 正本清源明确降压治疗的目的，正确 看待循证医学结果 降压治疗 保护靶器官 减少事件降低死亡率 保 护 保 器 官 两大领域的代表研究比较分析 高血压: INSIGHT vs ASCOT vs ALLHAT 冠心病: ACTION vs CAMELOT 高血压人群的循证研究 研究药物发表年份研究人数随访年限 INSIGHT硝苯地平控释 片 2000年63214年 ASCOT氨氯地平+培 多普利 2005年192575.5年 ALLHAT氨氯地平2002年333574.9年 INSIGHT的患者基线血压更高 50 100 150 患者基线血压mmHg 173 146 99 84 收缩压舒张压 Lancet 2000; 356: 36672 Lancet 2005; 366: 895906 JAMA. 2002;288(23):2981-2997 164.1 94.8 INSIGHT 拜新同组 ALLHAT 氨氯地平组 ASCOT 氨氯地平组 心梗发生率的比较 5 10 心梗发生率 2.4% 11.3% 5% Lancet 2000; 356: 36672 Lancet 2005; 366: 895906 JAMA. 2002;288(23):2981-2997 INSIGHT 拜新同组 ALLHAT 氨氯地平组 ASCOT 氨氯地平组 卒中发生率的比较 2.5 5.0 卒中发生率 2.0% 5.4% INSIGHT 拜新同组 ALLHAT 氨氯地平组 3% ASCOT 氨氯地平组 Lancet 2000; 356: 36672 Lancet 2005; 366: 895906 JAMA. 2002;288(23):2981-2997 心衰发生率的比较 5 10 心衰发生率 0.9% 10.2% 1% Lancet 2000; 356: 36672 Lancet 2005; 366: 895906 JAMA. 2002;288(23):2981-2997 INSIGHT 拜新同组 ALLHAT 氨氯地平组 ASCOT 氨氯地平组 全因死亡发生率的比较 5 10 全因死亡发生率 4.8% 16.5% 8% Lancet 2000; 356: 36672 Lancet 2005; 366: 895906 JAMA. 2002;288(23):2981-2997 INSIGHT 拜新同组 ALLHAT 氨氯地平组 ASCOT 氨氯地平组 ALLHAT：氨氯地平组死亡发生率 4 8 死亡发生率 8.4% JAMA. 2002;288(23):2981-2997 3.5% 1.4% 1.3% 1.7% 因心梗因CHD因卒中因心衰其他CVD INSIGHT：硝苯地平控释片组 心血管死亡发生率仅为1.9 4 8 死亡发生率 1.9% Lancet 2000; 356: 36672 心血管死亡包括：MI、卒中、心衰、其他心血管死亡 分析 INSIGHT研究的人群血压要高于其他两个 试验，但硝苯地平控释片组的心梗、心衰 、卒中以及全因死亡的发生率却低于 ALLHAT和ASCOT两个研究中的氨氯地平 组。提示，终点事件的发生可能和药物特 性相关 冠心病人群的循证研究 研究药物发表年份研究人数随访年限 ACTION硝苯地平控释 片 2004年76654.9年 CAMELOT氨氯地平2004年19972年 ACTION的患者基线血压更高 50 100 150 患者基线血压mmHg 137.3 79.9 收缩压舒张压 JAMA. 2004;292:2217-2226 Poole-Wilson et al 2004 129.5 77.7 ACTION 拜新同组 CAMELOT 氨氯地平组 心梗发生率的比较 1 2 心梗发生率 1.46% 2.1% ACTION 拜新同组 CAMELOT 氨氯地平组 JAMA. 2004;292:2217-2226 Poole-Wilson et al 2004 全因死亡发生率的比较 1 2 全因死亡发生率 1.64% 1.9% ACTION 拜新同组 CAMELOT 氨氯地平组 JAMA. 2004;292:2217-2226 Poole-Wilson et al 2004 分析 ACTION研究的人群危险度要高于 CAMELOT试验，但硝苯地平控释片组的 心梗、全因死亡的发生率却低于 CAMELOT试验。 ACTION研究的其他终点事件的降低说明 ，硝苯地平控释片有一些独有的作用，可 能是其他CCB所不具备的 ACTION是目前第一个证实长效CCB具有 降低高危人群新发心力衰竭危险作用研究 Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005Mar;23(3):641-8. ACTION 研究是目前第一个也是唯一 一个证实CCB在长期治疗稳定型心绞 痛患者时能显著降低卒中发生率的大 规模临床研究 硝苯地平控释片是目前唯一被证实减少 冠心病新发心衰或卒中的长效CCB Int J Clin Pract .2006，60(10):1281-6 硝苯地平控释片进一步降低冠心病心衰和冠脉重建 致残性 卒中 心衰顽固性 心绞痛 冠脉造影 CABGPTCA 变化百分比(%) *差异有统计学显著性 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 -14 -21% -8 22 * - 29 -18 - 8 -14 * * Pool