病毒性脑炎课件_3

病毒性脑炎 重庆医科大学附属第一医院神经内科 邹德智 单纯疱疹病毒性脑炎 单纯疱疹病毒性脑炎(herpes simplex encephalitis，HSE)是由单纯疱疹病毒（ herpes simplex virus，HSV）所引起的中枢神 经系统最常见的病毒感染性疾病。 本病见于世界各地，一年四季均可发病， 无明显性别差异，任何年龄均可发病，1/3发 生于20岁前，50%发生于50岁之后。 HSV最常累及大脑颞叶、额叶及边缘系统，引起脑 组织出血坏死和/或变态反应性脑损害，故又称急性坏 死性脑炎或出血性脑炎。 国外HSE的发病率为4810万，患病率为1010万 。国内尚缺乏确切的HSE流行病学资料。 未经治疗的HSE病死率高达70%以上。 一、病因及发病机制 HSV是一种嗜神经的DNA病毒，有两种血清型 ，即HSV1和HSV2。人群中HSV感染非常普遍， 病人和健康带毒者是主要传染源，主要通过密切接 触与性接触传播，亦可通过飞沫传播。HSV首先在 口腔和呼吸道或生殖器引起原发感染，机体迅速产 生特异性免疫力而康复，但不能彻底消除病毒，病 毒以潜伏状态长期存在宿主体内，而不引起临床症 状。神经节中的神经细胞是病毒潜伏的场所，HSV 1主要潜伏在三叉神经节，HSV2潜伏在骶神经节 。 当人体受到各种非特异性刺激使机体免疫力下降，潜 伏的病毒再度活化，经三叉神经轴突进入脑内，引起颅 内感染。超过2/3的HSV1脑炎是由再活化感染而引起， 其余可由原发感染引起。而HSV2则大多数由原发感染引 起。在人类大约90HSE由HSV1引起。仅10由HSV2 所致，且HSV2所引起的HSE主要发生在新生儿，是新生 儿通过产道时被HSV2感染所致。 二、病理 HSE病理改变主要是脑组织水肿、软化、出血、坏 死。这种改变呈不对称性分布，以颞叶内侧、边缘系 统和额叶眶面最明显，亦可累及枕叶。镜下血管周围 有大量淋巴细胞浸润形成袖套状，小胶质细胞增生， 神经细胞弥漫性变性坏死。神经细胞和胶质细胞核内 可见嗜酸性包涵体，包涵体内含有疱疹病毒的颗粒和 抗原。 三、临床表现 起病前常有一个上呼吸道的前驱感染史，表现为发 热、头痛、呕吐、全身不适等症状。单纯疱疹病毒性 脑炎通常急性起病，临床症状通常在数天内迅速进展 。可出现发热、头痛、呕吐、精神行为或性格改变， 持续1至数天后可出现神经症状。20%的患者出现急性 命名障碍和近记忆尚失。癫痫发作常见。如未经治疗 ，可发生局灶性神经功能缺陷如偏瘫和失语，甚至可 进展为昏迷。 在一个对46例单纯疱疹病毒性脑炎的回顾性分析中， 入院时症状包括前驱的流感样症状（48%），突然发作 的头痛、混乱和意识水平改变（52%），失语或缄默（ 46%），深昏迷（35%），颅内压增高（33%），局灶 性神经体征（89%）和在疾病过程中约61%的病人发生 癫痫。 四、辅助检查 1、血常规检查：可见白细胞轻度增高 。 2、脑脊液检查：脑脊液压力增高，细胞数轻度或中度 增高，一般不超过500个/mm3 ，少数可高达1000个/ mm3 ， 以淋巴细胞为主。如有红细胞或脑脊液黄变，提示有脑组 织出血坏死的可能。糖正常，蛋白质正常或轻度增高。大 约有510%的患者脑脊液常规、生化检查正常。运用PCR方 法检查脑脊液中的HSVDNA，其敏感性达95%，特异性达 100%。但传统的PCR检查对PCR产物的检测需1224小时 ，采用微芯片电泳技术，可使对PCR产物的检查缩短至110 秒，而其敏感性和特异性与传统PCR法相似。 3、脑电图检查：脑电图常呈弥漫性高波幅慢波，以单 侧或双侧颞、额区更明显，亦可出现癫痫波。 4、影像学检查：大约50%的HSE患者CT平扫发现局灶 性异常（一侧或两侧颞叶和额叶低密度灶）。若在低密度灶 中有点状高密度灶，提示有出血。在CT发现异常的患者中 大约有50%有中线移位。在HSE症状出现后的最初45天内 ，头颅CT检查可能是正常的。头颅MRI对早期诊断和显示 病变区域帮助较大，典型表现为在颞叶内侧、额叶眶面、岛 叶皮质和扣带回出现局灶性水肿，表现为T2相上的高信号。 5、脑活检：脑活检是诊断单纯疱疹病毒性脑炎的金标 准。可发现非特异性的炎性改变，细胞核内出现嗜酸性包涵 体，电镜下可发现细胞内病毒颗粒。 6、血清学检查：血清学检查典型表现需要一个在发病后2 4周血清HSV抗体滴度比急性期有4倍以上的增高，因而只适用 于回顾性诊断。获得成对的血清及脑脊液抗体滴度可以增加诊 断的特异性，如脑脊液/血清抗体滴度比不断增高，而无相应 的脑脊液/血清白蛋白比例的增高，表示鞘内抗体合成，提示 HSV感染。 五、诊断 1、临床诊断依据有：口唇或生殖道疱疹史，或本次发病有 皮肤、粘膜疱疹；发热、明显精神行为异常、抽搐、意识 障碍及早期出现的局灶性神经系统损害体征；脑脊液有核 细胞增多，以淋巴细胞为主，部分患者出现红细胞，糖和氯 化物正常，蛋白正常或增高；脑电图以颞额区损害为主的 脑弥漫性慢波；头颅CT发现颞叶低密度灶，或MRI在颞叶、 额叶眶面等区域发现T2高信号影。 确诊需做如下检查：脑脊液PCR检查发现HSV-DNA； 脑活检发现细胞核内嗜酸性包涵体，或原位杂交发现HSV- DNA。 2、鉴别诊断： 急性播散性脑脊髓炎（ADEM）：ADEM通常发生 在先前4周内有疫苗接种或有麻疹、风疹或水痘等感染 病史。ADEM是一种免疫介导的疾病。典型临床特征为 年轻患者、有疫苗接种史或有突然出现的感染史，在症 状出现时无发热，有影响神经系统的多灶性神经体征。 ADEM与HSE鉴别见表1： 表1：ADEM与HSE鉴别 ADEM HSE 一、临床表现 好发年龄 儿童 任何年龄 近期接种史 常见 不常见 前驱症状 常见 部分出现 发热 可能发生 常见 视觉损害（ 单眼或双眼） 可能发生 不常见 脊髓症状 可能发生 罕见 二、辅助检查 血偶见白细胞增多白细胞增多常见 脑脊液淋巴细胞增多，蛋白 增高，糖正常，培养 阴性 淋巴细胞增多，蛋白 增高，糖正常，培养 阳性，伴出血的患者 脑脊液中可见红细胞 MRI（T2加权相） 多个区域相同的局灶 性高信号影，包括双 侧大脑半球的白质区 、基底节、脑干、小 脑、脊髓 一个或多个区域的弥 散性高信号影，主要 位于颞叶内侧、额叶 眶面、岛叶皮质和扣 带回 中毒性脑病：许多因素如缺血、缺氧、中毒、营养 缺乏、肿瘤等可以引起临床表现与病毒性脑炎相似的临 床表现，其鉴别要点见表2： 表2：中毒性脑病与HSE鉴别 中毒性脑病单纯疱疹性病毒性脑炎 一、临床表现 发热 不常见 常见 头痛 不常见 常见 精神抑制状态 稳步恶化 可有波动 局灶性神经病学体征 不常见 常见 癫痫类型 全身性发作 全身或部分性发作 二、辅助检查 血白细胞增多不常见白细胞增多常见 脑脊液淋巴细胞增多不常见淋巴细胞增多常见 脑电图弥漫性慢波弥漫性慢波或局灶性 异常 MRI通常正常T2加权相一个或多个 区域的弥散性高信号 影，主要位于颞叶内 侧、额叶眶面、岛叶 皮质和扣带回 其他疱疹病毒脑炎：主要依靠脑脊液PCR检查 发现相应的病毒核酸来鉴别。 3、诊断程序：对于疑是脑炎的病例，如果影像学检查 排除了腰穿的禁忌症（占位性损害或严重的脑水肿和脑移 位），应作腰穿检查。如果已存在严重的脑水肿，建议先 用类固醇或/和甘露醇降低颅内压，然后再作腰穿。尽管有 大约5%的HSE患者脑脊液检查正常，HSE典型的脑脊液改 变为淋巴细胞增多，约10200/mm3，蛋白增高。病毒性脑 炎罕见脑脊液糖降低，如果出现脑脊液中糖降低，则提示 由其他感染引起。 尽管HSE可见脑脊液黄变，但这对诊断并无特异性。 CSF PCR检查对病毒性脑炎的诊断很有帮助。在有经验的 实验室，在HSE病程第一周大约95%的患者HSEDNA检测 为阳性，假阴性结果最可能发生于起病的2448小时和病后 1014天。HSE PCR检测的特异性超过95%。PCR检查可用 于帮助诊断其他病毒性脑炎，如CMV、VZV、流感病毒和 肠道病毒感染引起的脑炎。 尽管经常检测脑脊液和血清中急性期和恢复期病毒抗 体滴度，但由于获得结果较迟，这对急性期病人的治疗 重要性甚微。由于阿昔洛韦治疗和CSF PCR诊断的出现 ，脑活检已很少进行，但对高度怀疑诊断的患者仍应考 虑进行。 六、治疗 （一）抗病毒治疗： 1、阿昔洛韦（acyclovir）：即无环鸟苷，是2脱氧鸟 苷的类似物，可选择性的阻止病毒复制。阿昔洛韦首先在病 毒感染的细胞内，经病毒的胸苷激酶的作用转化为单磷酸阿 昔洛韦，再经宿主细胞酶的作用转变为三磷酸阿昔洛韦。三 磷酸阿昔洛韦可竞争病毒DNA聚合酶底物2脱氧鸟苷，而 三磷酸阿昔洛韦一旦进入DNA链，DNA的合成即被中断。 阿昔洛韦插入病毒DNA链的过程是不可逆的，插入后同时 可灭活DNA聚合酶。三磷酸阿昔洛韦阻断HSV1聚合酶的能 力是阻断人类细胞DNA聚合酶的3050倍。 由于阿昔洛韦相对特异的在感染细胞内发挥作用（主要 由病毒的胸苷激酶磷酸化），因此，其副作用很小，暂时 性的升高肌苷浓度（525%）和在骨髓移植的患者中神经 毒性（4%的患者出现精神恍惚、震颤或癫痫）可以出现 。阿昔洛韦主要经过肾脏排泄，在肾功能正常的患者中， 半衰期为23小时。CSF中的阿昔洛韦药物浓度大约是血浆 浓度的50%。口服给药的生物利用度低（20%）。口服给 药可达到与静脉给药相似的血药浓度，但口服阿昔洛韦对 于HSE的治疗效果是未知的，不应作为HSE的一线治疗。 阿昔洛韦的作用已经在单纯疱疹病毒性脑炎中显示，在一个 大样本的、前瞻性的、双盲、随机研究中发现，应用阿昔洛韦 使死亡率降低至19%。参加研究的50%的患者可以在6个月内 回到他们的日常工作中去。 HSE的治疗成功取决于快速诊断和早期足够的治疗。因为 毒性低，阿昔洛韦在根据下列临床表现和实验室检查，HSE 诊断为疑是时，根据经验马上给予。 (1)、感冒样的前驱疾病后出现典型的脑炎表现； (2)、Wernickes失语和/或局灶性癫痫继发全面性发作； (3)、显示颞叶功能紊乱的EEG改变伴有慢波背景活动； (4)、脑脊液淋巴细胞增多（细胞计数通常不超过300/mm3） 和轻度的脑脊液蛋白增高，脑脊液糖正常； (5)、经症状出现后的前3天CT扫描正常，随后在额颞区出 现低密度损害； (6)、在发病后早至2天左右，MRI T2加权相在颞叶显示高 信号改变； (7)、脑脊液PCR检查对于HSE可以获得早期、快速、非侵袭 性诊断。脑脊液PCR扩增HSV特异性的DNA可以提供一个对HSE 特异和敏感的诊断实验。在疾病早期就可出现PCR阳性检查结 果，这种阳性PCR结果可持续到发病后的2周或以上。检查结 果通常在几天内即可获得。 对于临床表现不典型、对治疗反应不完全或者说可信耐的 PCR检测结果未能获得的患者，可以考虑进行颞叶活检。在 MRI不能广泛获得的年代，对疑是HSE的患者进行脑活检，提 示大概有10%的非HSV感染的可治性疾病。而在广泛使用MRI 和CSFPCR检查后，这个结果无疑会变得更低。 如果HSE的诊断已基本明确，应尽可能快的给予阿昔洛 韦10mg/kg，每天3次治疗。当脑脊液PCR已证明为HSE或 者有特征性的MRI改变，阿昔洛韦应继续应用共14天，溶于 100ml盐水中静脉滴注（时间至少1小时）。对于免疫缺陷或 免疫反应不完全的患者，给予更大剂量或更长疗程是需要的 。 有些中心，在阿昔洛韦疗程结束之后，再进行腰穿检查， 如CSFPCR仍为阳性，则再给予一个疗程的阿昔洛韦治疗， 以免复发。抗病毒研究合作组正在从事这方面的研究，研究 结果将决定是否有必要在阿昔洛韦治疗14天后继续给予口服 阿昔洛韦90天治疗。 用药期间要注意监测肾功能，因阿昔洛韦少数情况下可 引起肾损害。只有在明确改变诊断时，才可停用阿昔洛韦 ，否则停药后症状恶化很难控制（肾功能不全的患者阿昔 洛韦给药间隔的调整见表3）。对于PCR检查阴性和不易进 行MRI检查的疑是HSE患者，可给予阿昔洛韦治疗10天。 表3：肾功能不全的患者阿昔洛韦给药间隔的调整 肌苷清除率（ml/min） 剂量间隔 50 每8小时 5025 每12小时 2510 每24小时 10 半剂量每24小时 2、阿糖腺苷（vidarabine）：对HSV1、HSV2均有效 。在临床工作中，其应用大部分被阿昔洛韦所取代。对于应 用阿昔洛韦后复发的HSE患者，阿糖腺苷仍有应用价值。在 活体内，阿糖腺苷快速被代谢为几乎无活性的中间物。由于 阿糖腺苷的溶解度不是很高，它需要一个较高的稀释体积以 便静脉内给药（药液浓度不超过700mg/L，给药时间大于12 小时）。CSF中阿糖腺苷的浓度是血清浓度的3050%。 阿糖腺苷的副作用相对较小，包括恶心、腹泻和呕吐。在 应用高剂量时（20 mg/kg），可出现神经系统并发症，包括 震颤、共济失调、精神症状和癫痫。对阿昔洛韦过敏或者是 阿昔洛韦耐药HSV感染的患者，可给予阿糖腺苷15 mg/kg/天 ，静脉给药持续14天。由于该药必须被稀释，大剂量液体可 能对于有显著脑水肿或者有大块脑组织损害的患者是不利的 。 （二）、一般治疗和对症治疗 1、一般治疗包括全身支持治疗，保持呼吸道通畅， 加强护理，预防褥疮和深静脉血栓形成等。 2、颅内压增高的治疗：颅内压增高的治疗包括将患者放 于合适的体位（床头抬高30-45度，避免因头和颈侧方旋转 和前屈而导致颈静脉受压），液体应该被限制，应避免使用 低渗液。应给予高渗制剂（即甘露醇1.0-1.5g/kg，静脉给 药，15-30分钟输完，每4-6小时1次）降低颅内压。严重脑 水肿的患者，可短程大量应用肾上腺糖皮质激素地塞米松治 疗。对于对药物治疗无效伴随临床症状恶化的快速颅内压增 高患者，应考虑给予外科手术减压，如果手术及时，可能会 挽救患者的生命。 3、癫痫发作的治疗：病毒性脑炎的癫痫发作可能是难 治性的。可给予抗惊厥药物苯妥英。必要时可静脉给予氯硝 安定或安定。在局灶性脑炎患者或是在脑电图上出现频繁的 或发作性尖波活动者，推荐预防性的使用抗惊厥药物。 4、高热者可给予物理降温。 水痘-带状疱疹病毒性脑炎 水痘带状疱疹病毒性脑炎是有水痘带状疱疹病毒（ varicellazoster virus，VZV）引起的一种病毒性脑炎。 一、病因及发病机制： 本病病原体水痘带状疱疹病毒是疱疹病毒属中的一种DNA 病毒。VZV经呼吸道侵入人体，无免疫力的儿童初次感染后， 约经2周的潜伏期全身皮肤出现斑丘疹、水疱疹。愈合后病毒 长期潜伏在脊髓背根神经节或颅神经的感觉神经节中。中年以 后，当机体的免疫力下降以及患恶性肿瘤、接受放射治疗、 器官移植、骨髓移植、长期接受肾上腺皮质激素或免疫抑制剂 治疗，潜伏的病毒可被再激活，沿感觉神经向外传到皮肤引起 带状疱疹，或沿神经上行，进入中枢神经系统引起脑炎。 二、病理： 脑内存在广泛的非特异性病理改变，大多有弥漫性脑水肿 ，有些患者血管周围有单核细胞浸润和脱髓鞘改变，神经元可 发生变性。 三、临床表现： 水痘带状疱疹病毒性脑炎的症状一般出现在出疹后35 周，此时疱疹已消退，留有色素斑。少数患者的症状出现 于发疹前或发疹时。主要表现为头痛、呕吐、发热，偏瘫 、失语、精神行为异常和意识障碍，大约有2952%的患者 可有癫痫发作。 四、辅助检查： 脑脊液检查显示淋巴细胞和蛋白质含量增高，糖正常 。但应注意在无中枢神经系统受累的带状疱疹患者中，大 约有4050%脑脊液有轻度的淋巴细胞和蛋白质增高。亦可 用PCR检查脑脊液中的VZVDNA，但阴性结果不能排除 VZV脑炎的诊断。脑电图检查表现为弥漫性异常。影像学 检查可见不同大小的梗塞或出血性梗塞灶和脱髓鞘改变。 五、诊断： 诊断主要依据临床表现，特别是出现神经系统症状前数周有 带状疱疹病史。脑脊液检查淋巴细胞和蛋白质增高，影像学的异 常，脑脊液检测到VZVDNA。部分患者脑脊液中还可测出VZV 抗体。 六、治疗： 尽管目前还缺乏抗病毒药物治疗VZV脑炎疗效的临床研究 证据，VZV脑炎的治疗首选阿昔洛韦。用法为10mg/kg，每8h 一次。其他抗病毒药物如阿糖腺苷，刚昔洛韦等对VZV亦有效 。 巨细胞病毒性脑炎 巨细胞病毒性脑炎是一种由巨细胞病毒感染引起的主要 发生在免疫缺陷个体的一种中枢神经系统感染性疾病。 一、病因： 巨细胞病毒是属于疱疹病毒科的一种基因结构与HSV极 为相似的病毒。成人巨细胞病毒抗体的血清阳性率高达40 100%，大多为隐性感染。在成人，巨细胞病毒引起脑炎主要 发生在免疫缺陷的患者，特别是CD4+细胞数低于50个/mm3的 AIDS患者。有研究显示，HIV患CD4+细胞数低于100个/mm3 ，就有可能发生CMV病毒血症。 二、病理： 病理上，脑内可见弥漫分布的小神经胶质结节，亦可有灶 性脑实质坏死或表现为以室管膜和室管膜下神经胶质细胞的炎 症和坏死为特征的室管膜炎。 三、临床表现： 临床主要表现为发热、定向障碍、行为异常、淡漠、昏 睡，并可出现神经系统局灶性症状和体征，如癫痫发作、头 痛、颅神经麻痹和眼震等。大约30%的患者出现脑干和小脑 受累的症状。在脑室脑炎的患者，多表现为亚急性起病。有 弥漫性小结节形成者，可出现痴呆。 四、辅助检查： 脑脊液检查表现为淋巴细胞增多，蛋白增高，部分患者出 现糖降低。脑脊液病毒培养尽管非常特异，但阳性率低（10 25%）。脑脊液PCR检查病毒核酸是一种敏感和特异的方法。 CT或MRI在脑室室管膜表面可见信号增高影，CT可见脑实质 中有弥散分布的小结节状低密度影，MRI表现为T2高信号。 五、治疗： （一）、急性期治疗： 阿昔洛韦因对CMV的作用弱，不适宜用 做CNS CMV感染的治疗。 1、更昔洛韦（ganciclovir）是一种脱氧鸟苷核苷类似物， 其化学结构较阿昔洛韦侧链上多一个羟基，对CMV抑制作用 较强。无论是免疫功能健全的患者或是免疫功能不全的患者 （既接受骨髓移植或器官移植的患者或AIDS患者），更昔洛 韦都可作为严重CMV感染的选择。剂量为5mg/kg q12h IV。 剂量限制的毒性反应包括骨髓抑制，导致中性粒细胞减少（ 40%小于1000/mm3）和血小板减少（20%小于50000/ mm3 ） 。有报导的中枢神经系统毒性包括头痛、精神状态的改变和 癫痫。免疫功能健全的患者对急性治疗有反应，不需维持治 疗。而免疫抑制的患者，急性期治疗后需维持治疗，否则易 反复发作。 2、膦甲酸（Foscarnet）是一种焦磷酸类似物，可阻断 HSV1、HSV2、CMV、EBV和VZV的DNA聚合酶。剂量为 60mg/kg q8h IV，主要的剂量限制的副作用是肾毒性，并可 能会发展为急性肾功能衰竭。足够的水化对于膦甲酸治疗和 减少肾毒性的危险是很重要的。代谢改变常见，包括低钙或 高钙血症、低或高磷酸盐血症和低钾血症。中枢神经系统毒 性发生于10%的患者，包括头痛、震颤、癫痫发作和精神状 态的改变。 3、对于刚昔洛韦或膦甲酸单独治疗失败的患者，可用两者 联合治疗或用西多福韦治疗。西多福韦（Cidofovir）是三磷酸脱 氧胞嘧啶的单磷酸核苷类似物，可阻断脱氧CTP加入病毒DNA 。该药主要用于治疗HIV相关的CMV感染。目前，还不能获得 有关西多福韦治疗中枢