心血管抗血小板治疗课件

急性冠脉综合征急性冠脉综合征(ACS)(ACS) 的抗血小板治疗的抗血小板治疗 沈阳军区总医院 全军心血管病研究所心内科 韩 雅 玲 2007.6 沈阳 20072007 东北国际心血管病论坛东北国际心血管病论坛 血栓 不稳定斑块 破 裂 ACS UAP NSTEMI STEMI 炎 症 血流剪切力 大脂质核心 血管痉挛 纤维帽变薄 内皮功能不良 ACSACS的病理生理的病理生理 n ACS的病理基础是冠脉内血栓形成 n ACS病人常伴多个血栓高危因素 高血脂、糖尿病、高纤维蛋白、高血压等 n ACS常伴全身其他部位动脉粥样硬化性血栓 n PCI导致扩张局部血管损伤和斑块破裂，引发 血栓瀑布 n 循证证据表明抗血小板治疗改善ACS预后 ACS抗血小板治疗的重要性 一、一、ACSACS抗血小板治疗的热点问题抗血小板治疗的热点问题 出血风险 血栓风险 （一）（一） 联合抗血小板治疗的获益与风险联合抗血小板治疗的获益与风险 Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2001;345:494-502. 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14 Cumulative Hazard Rate 氯吡格雷+ ASA 369 安慰剂+ASA Months of Follow-up P .001 012 20% RRR MI/中风/心血管死亡 CURE Study 共入选12562例UA/NSTEMI患者，随机分组 两联抗血小板治疗改善ACS长期预后 Peters RJ, et al. Circulation. 2003;108:1682-1687. 100 mg101-199 mg200 mg Events P=0.12 0.0% 1.0% 2.0% 3.0% 4.0% 5.0% 6.0% 2.0 2.6 2.3 3.5 4.0 4.9 100 mg101-199 mg200 mg Bleedings 两联抗血小板治疗的疗效和安全性 CURE Study l l 长期（长期（9 9个月个月) )增加增加ASAASA剂量不能改善预后，却增加出血发生率剂量不能改善预后，却增加出血发生率 死死 亡亡 主要出血事件主要出血事件 01 2 Odds RatioOdds Ratio 1.04 (0.741.47) 1.6 (1.22.2) Betterworse 强化三联抗血小板治疗得出阴性结果 强化抗血小板治疗 预测因子 NSTE-AMI Diabetes prior CABG PCI / CABG 强化抗血小板治疗的获益与风险强化抗血小板治疗的获益与风险 急性冠脉事件全球注册急性冠脉事件全球注册 (GRACE) (GRACE) 研究结果研究结果 l l80818081名名ACSACS患者患者; 62.7%(5070); 62.7%(5070)接受常规接受常规ASA+ASA+氯吡格雷治疗氯吡格雷治疗; 37.3% (3011); 37.3% (3011)患患 者接受强化的者接受强化的三联三联抗血小板治疗抗血小板治疗(ASA+(ASA+氯吡格雷氯吡格雷+IIb/IIIa+IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂) ) Am J Cardiol 2005;96:917921. 对高危病人行强化抗血对高危病人行强化抗血 小板治疗提出质疑小板治疗提出质疑? ? 新的三联抗血小板治疗方案 ASA+氯吡格雷+西洛他唑 磷酸二酯酶3(PDE-3)抑制剂 n 抗血小板聚集 n 降低冠脉支架术后再狭窄 n 治疗外周血管疾病 n 预防脑卒中 西洛他唑西洛他唑 三联抗血小板治疗的疗效与安全性 沈阳军区总医院单中心资料回顾性分析 l l2001.102005.4; 2001.102005.4; 成功成功PCIPCI病例病例 l l三联组三联组( (ASA+ASA+氯吡格雷氯吡格雷+ +西洛他唑西洛他唑) ) 共共11031103例例 l l两联组两联组(ASA+(ASA+氯吡格雷氯吡格雷) ) 共共20322032例例 (%) * * * 病人基线资料病人基线资料 (* P0.05) 韩雅玲等，中华医学杂志，2006;86(16):1093-96 (%) * * 三联抗血小板治疗的疗效与安全性 * P0.05 主要结果 30d 韩雅玲等，中华医学杂志，2006;86(16):1093-96 三联抗血小板治疗对血小板功能的影响 ASA300mg, 1/d 氯吡格雷 600mg LD, 75mg, 1/d 2d PCI Day1 ASA+氯吡格雷 ASA+氯吡格雷+西洛他唑 N=60 Day5 N=60 成功 随机化随机化 lCD62p lPAC-1 l血小板聚集率(IPA) 5 M ADP 20 M ADP 韩雅玲等，中华内科杂志， 2006;8 CD62p PAC-1 IPA(5) IPA(20) CD62p PAC-1 IPA(5) IPA(20) 两联组(n=60) 三联组(n=60) 两联组(n=46) 三联组(n=51) 全部患者ACS亚组 三联抗血小板治疗对血小板功能的影响 % % * * * * * * * P0.05 韩雅玲等，中华内科杂志， 2006：8 % * * 两联组发生1例亚急性支架内血栓, 1例缺血性卒中 三联抗血小板治疗对血小板功能的影响 3个月临床随访结果 韩雅玲等，中华内科杂志，2006；8 溶栓, ASA, 肝素 氯吡格雷 300 mg + 75 mg qd 冠脉造影冠脉造影 (2-8 days)(2-8 days) 随机分组 安慰剂 试验用药 30天临床随访 两组均开放 服用维持量 CLARITY TIMI-28试验 随机、双盲、安慰剂对照试验 3491 pts, 年龄18-75岁， STEMI 12 hrs 试验设计试验设计 NEJM 2005;352:11791189 主要终点:SCA证实血 流TIMI 0/1级或SCA前 死亡/再梗死 （二）氯吡格雷在（二）氯吡格雷在STEMISTEMI治疗中的作用治疗中的作用 安慰剂安慰剂氯吡格雷氯吡格雷 P=0.00000036P=0.00000036 Odds Ratio 0.64Odds Ratio 0.64 (95% CI 0.53-0.76)(95% CI 0.53-0.76) 1.01.21.6 氯吡格雷更佳氯吡格雷更佳安慰剂更佳安慰剂更佳 n=1752n=1739 36% Odds Reduction CLARITY TIMI-28试验 标准溶栓和ASA治疗+氯吡格雷可增加梗死相关动脉开通率 NEJM 2005;352:11791189 *MI, 中风或心血管死亡 *MI或中风 Patients with endpoint (%) 0 5 10 15 7.5 12.0 氯吡格雷预治疗 (n=933) 无氯吡格雷预治疗 (n=930) 41% p=0.001 全部事件*PCI前事件* 4.0 6.2 38% p=0.03 3.6 6.2 46% p=0.008 PCI后事件* PCI-CLARITY结果 JAMA. 2005;294(10):1224-32 氯吡格雷每预治疗23人可预防一起严重血管事件！ COMMIT/CCS-2 试验 Days since randomisation (up to 28 days) Event (%) 9% RRR (P=0.002) Placebo + ASA: 2310 events (10.1%) Clopidogrel + ASA: 2122 events (9.2%) 随机化后天数 (d) 死亡、MI、中风 氯吡格雷减少AMI患者缺血复发事件 (28d) 中国1250家医院参加 的多中心、随机、双盲 临床试验 N=45852 Lancet 2005; 366: 160721 ( (三三) ) 如何看待如何看待ACSACS患者长期抗血小板治疗？患者长期抗血小板治疗？ 一过性缺血发作一过性缺血发作 缺血性中风缺血性中风 心绞痛（稳定性、不稳定性）心绞痛（稳定性、不稳定性） 心肌梗死心肌梗死 间歇性跛行间歇性跛行 急性肢体缺血急性肢体缺血, , 静息痛静息痛, , 坏疽坏疽, , 坏死坏死 缺血性猝死缺血性猝死 从全身的角度看待抗长期血小板治疗 CURE study 持续服用氯吡格雷平均9个月 心脑血管事件风险下降20% CREDO study 持续服用氯吡格雷12个月 心脑血管事件风险下降27% 长期两联抗血小板治疗的循证医学证据 nACC/AHA NSTE ACS指南（2002） 无论是否PCI，氯吡格雷均应持续使用9个月 nACC/AHA STEMI指南（2004） 在非出血高危患者，氯吡格雷可持续使用12个月 是否需要更长时间的氯吡格雷治疗？ 多长期的治疗可达到最好的效价比？ nACCP PCI抗栓指南（2001） 金属支架植入术后，氯吡格雷持续使用1430d 氯吡格雷的长期应用 指南的变迁 长期氯吡格雷治疗的效价比 氯吡格雷1个月1年 1 （CREDO） 氯吡格雷1年 2 （PCI-CURE） 氯吡格雷1年 2 （PCI-CURE早期介入治疗者） $ 15696 / LYG $ 28564775 / LYG $ 935 / LYG 1 J Am Coll Cardiol 2005;45:369 76. 2 Am Heart J 2006;151:219-27. 适合中国国情的效价比分析？适合中国国情的效价比分析？ ACS长期抗血小板治疗：Charisma研究的启示 Placebo + ASA* 7.3% Clopidogrel + ASA* 6.8% RRR: 7.1% 95% CI: -4.5%, 17.5% P=0.22 Months since randomization 0 2 4 6 8 0612182430 Cumulative event rate (%) 所 有 病 人 MI/卒中/心血管死亡 NEJM 2006; 354:1706-17 RRR: 17.1 % 95% CI: 4.4%, 28.1% p=0.01 Primary outcome event rate (%) 0 2 4 6 8 10 Months since randomization 0 612182430 Clopidogrel + ASA 7.3 % Placebo + ASA 8.8 % N=9,478 ACS长期抗血小板治疗：Charisma研究的启示 既往有MI、卒中及外周血管病的高危病人 MI/卒中/心血管死亡 NEJM 2006; 354:1706-17 ( (四四) ACS) ACS抗血小板治疗展望抗血小板治疗展望 n n新型抗血小板治疗药物新型抗血小板治疗药物 Prasugrel, Prasugrel, CangrelorCangrelor n n个体化的抗血小板方案个体化的抗血小板方案 针对临床危险因素、药物治疗反应等用药针对临床危险因素、药物治疗反应等用药 第3代ADP受体拮抗剂 Prasugrel（CS747，LY640315） n需经CYP3A4代谢 n起效较氯吡格雷快 n抗血小板作用是氯 吡格雷的10倍 ACC2005 JUMBO-TIMI 26试验 Prasugrel与氯吡格雷的安全性和疗效相似 3030天非天非CABGCABG显著出血事件显著出血事件 3030天天MACCEMACCE Circulation 2005;111:3366-73 静脉用短效抗血小板药物 Cangrelor（AR-C69931MX） n ATP类似物, ADP受体(P2Y12)拮抗剂 n 血浆半衰期短，仅为59 min n 20min后血小板功能恢复正常 ACC2005 老年 糖尿病 吸烟 急性冠脉综合征 既往心血管事件 肝肾功能异常 血液系统疾病 抗血小板治疗 反应性 炎症介质 细胞因子 血管反应性 血小板数量 血小板功能 抗血小板治疗个体化 机制或途径 高危亚组病人高维持量氯吡格雷治疗高危亚组病人高维持量氯吡格雷治疗 ACC/AHA 2005 PCI指南推荐 但还需更多临床证据但还需更多临床证据! ! 2型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究 （OPTIMUS研究） 75mg组 (n=20)150mg组 (n=20) 75mg 30d 75mg 30d 150mg 30d 75mg 30d Circulation. 2007;115:708-716 BASKET-LATE: DES术后应延长两联抗血小板治疗 2.6 1.3 0 1 2 3 DESBMS 血栓相关事件 (%) P=0.23 4.9 1.3 0 1 2 3 4 5 6 DESBMS 复合终点:心性死亡或非致死性 MI(%) P=0.01 % Patients 4.1 1.2 1.3 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 MI心性死亡 DESBMS P=.04 P=.09 % Patients % Patients nBASKET研究入选病例于PCI术后6个月停用 氯吡格雷, 单一服用ASA, 继续观察12个月 nDES组499例, BMS组244例 n主要终点:心性死亡/非致死性MI的复合终点 n次要终点:血栓相关事件 (造影证实的支架内 血栓,心性死亡/靶血管MI,TVR) Pfisterer ME, et al. ACC 2006 Circulation. 2007;115:813-818 DES术后两联抗血小板治疗至少持续12 个月 来自学界权威的建议 n对因任何原因不能依从12个月两联抗血小板治疗或预计12个月内进行外科手术者 ，强烈建议不要植入DES n加强病人教育及院后管理，停抗血小板药前务必与心血管医生联系 n任何侵入性或外科手术需提前停用两联抗血小板治疗时均应考虑血栓的危害性， 择期外科手术最好在充分抗血小板治疗后进行（DES 12个月后，BMS 1个月后） Circulation. 2007;115:813-818 uESC PCI指南 (2005.3) uACCP PCI抗栓治疗指南 (2004.9) uACC/AHA ST抬高心肌梗死治疗指南 (2004.7) uESC 抗血小板药物应用专家共识(2004.1) uESC ST抬高心肌梗死治疗指南(2003) uACC/AHA/ESC 不稳定心绞痛/非ST段抬高心肌 梗死治疗指南 (2002) 二、ACS抗血小板治疗的指南与现状 ACS抗血小板治疗相关指南 IIIa IIb III 所有ACS: 尽早、无限期应用ASA NSTE-ACS: 非出血高危者氯吡格雷持续9个月 所有ACS行PCI者: 氯吡格雷至少1个月, DES术后最好延 长至12个月 NSTE-ACS行PCI术前在ASA、肝素及氯吡格雷基础上予GPI STEMI直接支架术前予eptibatide或tirofiban A B A B C ACS抗血小板治疗美国指南汇总 NSTE-ACS不计划行PCI者用阿昔单抗 A NSTE-ACS: 无论是否行PCI均用氯吡格雷至少1个月 A NSTE-ACS行PCI: 未服用氯吡格雷者予GPI STEMI直接支架术前予阿昔单抗 CRUSADE 研究 早期介入治疗 非早期介入治疗 NSTE