疼痛治疗研究进展课件_1

疼痛治疗研究进展 首都医科大学麻醉学系 北京三博脑科医院王保国 控制疼痛 医生的职责，患者的权利！ 疼痛的定义 Pain is an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage , or described in terms of such damage. The international Association for the study of pain (IASP) 疼痛是一种与真正的或潜在的组织损 伤有关的令人不愉快的感觉和情绪方面的 经历。 国际疼痛研究协会(IASP) （APS , 1999） 这项调查包括了805名患有关节炎、背部疾病或其它疾病的慢性疼 痛患者， 疼痛持续时间超过6个月，VAS评分为：5-10分 56患者的慢性疼痛病程超过5年 22患者被建议接受疼痛专家的治疗 47患者因为以下原因中的一种或几种屡次更换医生： 患者感觉“特别疼”（42） 医生缺乏疼痛治疗知识（31） 医生不重视患者感受到的疼痛（29） 疼痛未被积极治疗（27） 14患者每年ER大于1次 29患者更换医生大于3次 （APS , 1999） 美国的慢性疼痛调查 29%的加拿大人患有慢性疼痛(n=2012) 病人患有慢性疼痛的平均年数是10.7 年 80%的病人报告曾经有中到重度疼痛的 经历 各种疼痛都没有得到充分的治疗 IPSOS REID MARCH 2001 CANADIAN NATIONAL PAIN IPSOS REID MARCH 2001 CANADIAN NATIONAL PAIN STUDYSTUDY 慢性疼痛：加拿大的流行病学数字 多种痛机制 伤害感受 外周致敏 中枢致敏 异位兴奋 抑制降低/结构重组 周围神经系统可塑性的生理学机制 痛感受器的分布 膝关节的神经分布 带游离神经末梢的小的有髓和无髓纤 维大部分都有疼痛的功能 带有感觉小体末梢的大的有髓纤维具 有对本体感受有用的机械敏感功能 急性疼痛的病理生理学 Brookoff D. Hosp Pract (Off Ed) 2000;35:45 伤害性神经末梢处感受神经调质，细胞因子和神经营养因子 的药理学感受器 Na+, Ca+ VR 1: Capsaicin Eicosanoids, H+ BK 1,2: Bradykinin 1,2: Adrenergic 5-HTx NK1: Signal cascade: Ca+, cAMP, Kinases, Phosphorylation, . Receptors mediate: - Excitation, Synergy - Potentiation - Sensitization, other Plasticity Ion-channels: Na+, Ca+, K+ Receptor proteins are transported intra-axonally Trk Neurotrophins e.g. NGF control transcription PgE: Prostaglandins Hist TNF- R1 Substance P Sensitization through biochemical modifications of receptor proteins 13 Apologies to Ji 2 J. Neurosci. 25: 3900 2005. 大鼠纤维诱导的脊髓场电位 Liu and Sandkhler 1995 Potentiated synaptic transmission Amplitude LTP C-fiber evoked spinal field potential LTP, a model for long term sensitization in the central nervous system Tetanic C-fiber stimulation 100 Hz, 5 sec . any prolonged nociceptive input may induce spinal LTP! 轴突信号将损伤信息传递到细胞核 痛导致神经塑性 导致神经元的基因转录 类鸦片系统的弱化 中枢神经系统运动控制系统的失调 皮层拓扑的重组 痛相关认知和行为可以持久化和放大痛 多种社会效应 伤害性刺激的跨膜基因诱导导致复杂的神经塑形响应 NMDA- receptors * IEGs = Immediate Early Genes Transcriptional regulation of: - Neurotransmitters - Synaptic receptor proteins - Trophic substances Adverse functional modifications in the pain system, e.g.: - Neuronal Sensitization - Attenuation of inhibitory cells - Neuronal cell death * Induction of such as 重复伤害性刺激后在大鼠脊髓 神经元出现 “Immediate Early Genes”如c-fos转录 标志着痛通路中长时程可塑性 Herdegen, Zimmermann et al. 1993 Dorsal horn Laminae 1 - 3 Laminae 4 - 7 Afferent C-fibers to brain Attenuation of c-Fos, LTP, sensitization, apoptosis by - Oligo-Desoxynucleotides against c-fos - Block of either NMDA, NK1, NOS, TNF . 参与神经损伤后多处痛发生的细胞机制 Zimmermann et al., 1989 - 2004 Transynaptic gene induction Deficiency of neurotrophic factors from target Abnormal excitability, Stump pain Sensitization, Impaired inhibition, Apoptosis, Phantom pain c-Fos c-Jun LTP, Long term potentiation c-Jun Bcl-2 Regeneration, Apoptosis DR ganglion Nerve sproutsSpinal cord Axonal transport Brookoff D. Hosp Pract (Off Ed) 2000;35:45 慢性疼痛是一种疾病 慢性疼痛的病理生理学 外周冲动产生 . 参与: 残肢痛 感觉异常和多神经病痛 感觉异常和椎间盘突出引起的痛 Ectopic excitation at site of axonal injury IIIIIII I II IIII 外周神经损伤后中枢延迟痛产生 . 参与: 幻觉痛 疱疹痛 三叉神经痛 Transient injury-discharge following nerve trauma Spinal Sensitization IIIIIIIIII Hyperactivity II III IIIII Delayed apoptosis Inhibitory Neuron 损伤 疼痛和感染 损伤治愈但疼痛信号持续存在 CNS结构发生改变引起神经传递变化 慢性疼痛 触摸痛 疼痛过敏 疼痛播散 （摘自Marcus , 2000） 慢性疼痛是一种疾病 痛与大脑 Following arm amputation, face area expands into hand area on the cortical map“ 皮层上的躯体感觉分 布图- 截肢者 Following arm amputation the face area is expanding into the hand area, as assessed by brain imaging. This reorganization of sensory topography is correlated with the incidence and severity of phantom limb pain Flor et al. 1995 中枢神经运动控制系统异化痛觉 可能需要多种神经塑形 运动控制系统的正反馈导致痛觉的上调 M. Zimmermann, 1978-1999 Sensitization of reflex transmission From brain: Guarding behavior Behavioral therapy Positive cognitions Joint nociceptors Trigger point infiltration Positive feedback by increased muscle contraction Motor neuron Inhibitory neurons activated by: Analgesic drugs Antispastic drugs TENSNociceptors of muscle and tendon 运动控制系统的失调放大痛 . 过度的肌紧张 关节强直 收缩肌与拮抗肌的失平衡 防护行为 没有运动的学习行为 日常生活的千篇一律 发射控制 学习行为 . 均增加了痛敏 慢性持续痛的躯体动力学和心理放大反馈 Hasenbring et al., Der Schmerz 15, 2001, 442 Trigger by Initial Pain Episode Pain Intensity, Duration Somatic Consequences Guarding Behavior Decreased Mobilty Decreased Muscle Strength Psychosocial Consequences Loss of Self Efficacy Anxiety/Depression Secondary Social Gain Examples: Low Back Pain, Fibromyalgia 痛与抑郁, 通常并存的疾病-谁为先 慢性痛 抑郁的症状 Blumer and Heilbronn 1981, Pain a variant of depression 抑郁 慢性痛的转归 Wrz 1977, The algogenic psychosyndrome 痛与抑郁 共同的病理心理学机制,在病程和治 疗中的相互作用Keefe et al. 1986, Hautzinger 1999 抑郁对痛的治疗预后有负面影响 Fordyce 1976, Blanchard et al. 1982 预防疾病的进展:建议同时治疗痛与抑郁 慢性痛疾病 小结 痛通常不依赖于躯体症状, 因自身的特征成为 一种慢性病 发现神经系统出现可塑性改变而后导致了痛敏 感 存在躯体与心理的风险因素会促进痛慢性化 在所有的治疗中,主导原则是对进行性的痛慢 性化的早期预防 疼痛的分类(classification of pain) 神经生理学分类 感受伤害性疼痛(nociceptive pain) 躯体性(somatic pain) 内脏性(visceral pain) 非感受伤害性疼痛(nonnociceptive pain) 神经病理性(neruopathic pain) 无神经传入痛(deafferentation) 反射性交感营养不良(reflex sympathetic dystrophy) 精神性(psychogenic pain) 按时间分类(temporal classification) 急性痛(acute pain) 慢性痛(chronic pain)：持续3个月 ，或6个月为界 再发痛(recurrent pain) 病因学分类(etiologic classification) 癌痛 关节炎痛 术后痛等 按部位分类 头痛 肢痛、腰背痛等 疼痛的特征 疼痛的部位 促发和缓解疼痛的因素 疼痛的性质、强度特征 疼痛起病形成 疼痛的时限 疼痛发作的时间 疼痛诊疗的复杂性 疼痛是多种疾病的症状表现； 医生在诊治过程中存在着专业偏好； 有些疼痛找不到病因，但干扰正常的学习 、工作和生活，需要镇痛治疗； 临床上确实存在治疗困难的疼痛，如幻肢 痛、丘脑痛等； 中国人对鸦片类镇痛药用于疼痛治疗存在 本能的害怕； 治疗方法多样化，没有统一选择的规范。 消除疼痛是基本的人权！ Pain relief is a basic human right。 医疗目的不仅在于延长生命，更在于提高 生命质量 疼痛治疗的基本原则 明确病因的疼痛，对因对症治疗； 尚不能明确病因的疼痛，对症治疗并 尽可能查明原因； 药物和技术的合理组合。 慢性疼痛综合治疗的目标 增加病人对自身疼痛和影响因素的认 识 增强病人战胜慢性疼痛的信心和能力 终止慢性疼痛的恶性循环状态 减少慢性疼痛病人用药的种类和剂量 实施有效的疼痛康复工程,防止或减轻 疼痛的复发率 疼痛治疗的方法 药物镇痛治疗 全身用药 局部用药 联合用药 降低疼痛信号的传递 药物神经阻滞：短效、长效 物理神经毁损：射频、冷冻、压迫等 中枢传递信号干扰：电刺激 手术治疗 手术去除病因 手术毁损神经传导通路 Treating Persistent Pain Therapeutic Window Around-the-Clock (ATC) Medication Pain Relief Threshold Over Medication Persistent Pain Time Treating Break Through Pain Ideal Breakthrough MedicationAround-the -Clock Medication Over Medication Persistent Pain Time 疼痛的治疗方法组合原则 在明确诊断的基础上综合治疗； 休息和活动兼顾； 定时、个体化服用镇痛药； 神经阻滞、松解定位要准确； 手术治疗点而精；多原因性疼痛，慎 选； 预防胜于治疗：减负、韧动、丰肌、 强筋。 阿片类镇痛药的“成瘾性” 临床研究证明，以镇痛治疗为目的， 阿片类药物常规剂量下产生成瘾的现象是 非常罕见的。 美国的一项调查显示：1万余例用阿片 类药物治疗数周至数月的病人中，仅22例 产生成瘾，而这些产生成瘾的病人都曾经 有药物滥用史。 Porter JH, Jick J. Addiction rare in patients treated with narcotics. N Engl J Med 1980;302:123 阿片类镇痛药的“成瘾性” 世界卫生组织已经不再使用“成瘾性” 这一术语。 替代为“药物依赖性”：“在生理以及行 为上不同程度地将应用精神活性药物(麻醉 药物)作为日常首要的需求，其特点是渴求 获得并使用这类药物，并有长期寻求这类 药物的行为”。 关节的结构 关节组织由关节组织由韧带韧带、关节囊关节囊、关节软骨关节软骨、关节腔关节腔、关节、关节液液、 滑膜皱襞滑膜皱襞、半月、半月板板、软骨下骨软骨下骨等部分组成，其中滑膜与关等部分组成，其中滑膜与关 节软骨的病理性和生理性改变是引起关节炎的主要原因。节软骨的病理性和生理性改变是引起关节炎的主要原因。 软骨下骨 关节腔 疼痛抑制作用 关节挛缩 改善作用 关节组织 渗透性 対关节軟骨作用 对关节液作用 滑润剂的作用机 制 対滑膜作用 覆盖、保护关节组织 促进内源性高分子玻璃酸钠的 合成 改善病态关节液 抑制蛋白多糖从软骨基质游离 抑制关节软骨变性 对关节组织的作用 阿尔治 渗透 软骨 滑膜 改善软骨代谢抑制疼痛抑制滑膜，软骨变性 抑制蛋白多糖的游离 覆盖痛觉受体抑制炎性细胞介质 云克在疼痛治疗中的应用 锝99TC亚甲基二磷酸盐注射液 injection of Technetium Methyl- enediphosphonate 云克的药理作用（1） 云克是人工微量元素锝99TC与亚甲基二 磷酸(MDP) 赘合物的商品名。 云克中的亚甲基二磷酸通过赘合金属离子 ，可降低胶原酶对关节滑膜组织的破坏作用。 药代动力学试验表明，云克对骨关节部位 有明显的靶向性。故用药量少，安全高效。 云克的药理作用（2） 云克中的人工微量元素锝可以清除人体 内的自由基，保护SOD的活力，调节人体自 身免疫。 云克能抑制前列腺素的合成，具有明显 镇痛作用。 云克明显抑制巨噬细胞产生白介素1(IL- 1)，具有抗炎、抗风湿作用。 云克的吸收、分布、排泄 在注射后，锝99TC亚甲基二磷酸盐 络合物对于变化的骨生成区域有亲合性， 在人体血中的浓度2小时降低到约5%，3小 时后进一步降低到3%，在具有正常肾功能 的病人体内。在第一个24小时期间，70% 的药物在尿中排泄，血液中的浓度低于 0.5%。 云克的适应证 类风湿性关节炎（总有效率 86.796.2%) 甲亢伴浸润性突眼（有效率70100%) 癌骨转移性疼痛（有效率71.793.5% ），并能抑制癌症骨转移，防止和治疗骨 质疏松，防止骨折。 其它：肩周炎、痛风、风湿性关节炎 、强直性脊柱炎等骨关节病，银屑病，银 屑病等。 云克对类风湿性关节炎的作用 改善晨僵 减少肿胀的关节数 减轻关节疼痛的程度 增加握力 改善血沉和类风湿因子 未见毒副作用 A型肉毒毒素对疼痛的治疗作用 1）局部肌肉松弛作用 2）周围性的抗伤害性作用 3）反射性的肌肉紧张性减低 带状疱疹的发生率 0 2 4 6 8 10 12 -9 10- 19 20- 29 30- 39 40- 49 50- 59 60- 69 70- 7980- （Hope-Simpson RE: J Roy Coll Gen Pract 25: 571, 1975） Age (years) Cases/1000 persons/year 0286 0.5 5 Johnson RW: Rev Med Virol 6: 17, 1996 带状疱疹相关痛 Intensity of Pain Prodromal Pain Acute Herpetic Pain Early Post-herpetic Pain Rash daysmonthsyears Late Post-herpetic Pain 灼烧感, 麻刺感, 针刺感58.3% 跳痛37.8% 挤压感, 感觉迟钝37.3% 剧痛28.5% Yamamura et al: Igakunoayumi 147:651-664, 1988 疱疹后神经痛的特征(n=228) BRAIN 神经病理痛的治疗 Descending Modulation Central Sensitization PNS Local Anesthetics Topical Analgesics Anticonvulsants Tricyclic Antidepressants Opioids Anticonvulsants Opioids NMDA-Receptor Antagonists Tricyclic/SNRI Antidepressants Anticonvulsants Opioids Tricyclic/SNRI Antidepressants CNS Spinal Cord Peripheral Sensitization Dorsal Horn Paracetamol NSAIDs 神经病理痛的FDA批准疗法 Carbamazepine 三叉神经痛 Duloxetine 外周糖尿病性神经病变 Gabapentin 带状疱疹后神经痛 Lidocaine Patch 5% 带状疱疹后神经痛 Pregabalin* 外周糖尿病性神经病变 带状疱疹后神经痛 有效 副作用少 有疑问的 GabapentinAspirin creamAcupuncture Lidocaine patch Capsaicin Oxycodone Intrathecal methy- prednisolone Dextromethorphan Morphine Indomethacin Lorazepam Tricyclic antidepressant amitriptyline nortriptyline Epidural methyl- prednisolone Zimelidine 疱疹后神经痛的治疗 Dubinsky et al: Neurology 63: 959, 2004 效果低 有潜在副作用 Pregabalin 三叉神经痛 Carbamazepine 1200 mg max Pregabaline 150-600 mg max Oxcarbazepine 1600 mg max 多种搭配; 如 carbamazepine/pregabaline 或 pregabaline/oxcarbazepine 1st line 2nd line 3rd line Baclofen 30-80 mg max Lamotrigine 25-500 mg max 糖尿病性周围神经病变 TCAs; eg, amitriptyline 10-75 mg Pregabaline 150-600 mg Tramadol 150-300 mg Dul