临床医学《激素治疗肾脏疾病专家共识》解读课件

糖皮质激素治疗肾脏病的 专家共识 中华肾脏病学会 药理作用 糖皮质激素作用广泛而复杂 随剂量不同而有差异 生理情况下所分泌的糖皮质激素主要 影响物质代谢过程 超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、 免疫抑制等药理作用 药理作用 对代谢的影响 糖 抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖元异生 血糖升高，糖耐量下降 蛋白质 抑制合成，促进分解 皮肤变薄，伤口不易愈合 肌肉质量减少，肌萎缩 骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞 药理作用 脂肪 促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多 “满月脸”、“水牛背” 水电解质 水、钠排泄减少 钾、钙排泄增多 以上作用与剂量、疗程、药物种类和用药 方法等有关 药理作用 抗炎和免疫抑制作用 对炎症过程的各个阶段几乎均有作用 抑制IL2等的合成，从而阻止T细胞的活化 降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活 性物质释放减少 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连 ，抑制趋化因子的产生 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化。抑制磷 脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化。抑制中 性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用 免疫抑制作用T细胞 引起T 细胞减少 T细胞再分布至骨髓 凋亡未成熟、新活化细胞 抑制T 细胞的抗原递呈 抑制巨噬细胞合成IL-1 抑制MHC II类抗原的表达 抑制T 细胞的活化 抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干扰素等 免疫抑制作用B细胞 在 B 细胞受刺激前或刚受刺激时，能抑制 B 细 胞的增殖 大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解 对 B 细胞的作用相对较弱 糖皮质激素作用机制 受体介导的基因效应-经典途径 受体介导的非基因效应 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应 合成和分泌的负反馈调节 正常情况下，人体每天合成和分泌20mg皮质醇 通过下丘脑-垂体轴（HPA）调节内源性皮质醇 的合成和分泌，具有24小时的生物节律，凌晨 血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点 左右血浓度最高 内源性糖皮质激素的昼夜节律 不同糖皮质激素制剂的比较 抗炎 等效 半衰期 作用时间 保钠 作用 剂量 （min） （h） 作用 考的松 0.8 25 30 812 2.0 氢化考的松 1.0 20 90 812 2.0 泼尼松 3.5 5 60 1236 1.0 泼尼松龙 4.0 5 200 1236 1.0 甲泼尼龙 5.0 4 180 1236 0 曲安西龙 5.0 4 120300 1236 0 倍他米松 25 0.60 100300 3654 0 地塞米松 30 0.75 100300 3654 0 H O11 20 O 3 6 19 16 17 O H C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 CH3 F 糖皮质激素的基本结构及变异 C6甲基化 - 亲脂性,快速到达作用靶位 - 组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性 C1=C2双键结构 - 糖皮质激素作用 - 盐皮质激素作用 加强抗炎活性 C11位羟基化 - 具有抗炎作用 - 若为酮基则需在肝脏内转化 - 肝功能不全时则不能转化 无需经肝脏转化直接起效 C9位氟化 - 抗炎活性 - 对HPA轴的抑制 - 肌肉毒性 同时增加疗效和副作用 甲泼尼龙的分子结构特点及意义 C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱 糖皮质激素活性增加 C6甲基化 迅速起效 C9未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少 C11羟基化 无需肝脏转化， 减 轻肝脏负担 H O11 20 O 3 6 19 16 17 O H C=O CH2OH 21 9 CH3 CH3 CH3 甲泼尼龙的作用特点 C6甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能 快速到达作用部位 甲泼尼龙的作用特点 为活性药物，不需经肝脏转化，肝脏病时使用 不增加肝脏负担 不会因肝脏转化减少而影响其疗效 与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分 较多，而只有游离的糖皮质激素才有药 理学活性，因此有效药物浓度较高，有 利于快速发挥作用 与受体的亲和力最高，而糖皮质激素的 抗炎和免疫调节等作用是通过糖皮质激 素受体介导的 甲泼尼龙的作用特点 常用糖皮质激素药理学特性比较 1、糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能起到激活受体的 作用培训手册 * data from PNU file 2、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 1989 3、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev Resp Dis 1991 氢化可的松泼尼松泼尼松龙甲泼尼龙去炎松比塞米松 2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力 受 体 亲 和 力 100 5 220 1190 190 710 与蛋白的结合为一种恒定的线性关系，在1- 1000mg剂量时，游离部分始终与剂量成正比。 因此可以预测激素剂量的改变而带来的血浆游 离糖皮质激素的变化，并进一步预估对患者病 情所带来的影响 泼尼松龙在10mg以下时与蛋白的结合为非线性 关系，在低剂量时与蛋白的结合较多，游离活 性药物较少 甲泼尼龙的作用特点 与泼尼松比较，与泼尼松比较， 甲泼尼龙血浆蛋白结合率呈线性，稳定甲泼尼龙血浆蛋白结合率呈线性，稳定 1 1 1.1. Rohatagi S. et al. J. Clin. Pharmacol. 1997;37:916-925Rohatagi S. et al. J. Clin. Pharmacol. 1997;37:916-925 游离部分游离部分AUC / AUC / 总剂量总剂量AUCAUC 与泼尼松比较，甲泼尼龙具有线性药代动力学 特点，更稳定可靠 剂量剂量(mg)(mg) 甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延 长而增加 泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而 明显增加，因此长期用药时有效血药浓度下降 甲泼尼龙的作用特点 根据其半衰期和作用时间，比较适用于 每天用药一次 甲泼尼龙的作用特点 甲泼尼龙 对HPA周的抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常 盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小 甲泼尼龙的作用特点 有以下情况一般不使用 糖皮质激素 活动性消化性溃疡 肝硬化和门脉高压引 起的消化道大出血 新近接受胃肠吻合术 有以下情况时应严格掌 握指征 严重感染(病毒、细 菌、真菌和活动性结 核等) 严重的骨质疏松 严重糖尿病 严重高血压 精神病 青光眼 病毒性肝炎 口服用药 成人口服剂量一般不超过1mg/kg泼尼松（龙 ）（最大剂量不超过80mg/d）或甲泼尼龙 0.8mg/kg/d 建议清晨一次顿服，以最大限度地减少对 HPA的抑制作用 逐步减量，减量时也可采取隔日清晨顿服 清晨顿服的优点和理论依据 内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律，早晨 8点最高，凌晨4-5点最低，后者刺激下丘脑和 垂体分泌促肾上腺皮质释放激素（CRH）和促 肾上腺皮质激素（ACTH） 清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对CRH和 ACTH分泌的影响最小 糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关 静脉用药 严重水肿 因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收，可 采用静脉用药 病情严重 应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5- 1.0g/d3天，必要时重复1-2个疗程 糖皮质激素在肾脏病中的应用 大部分原发性肾小球疾病 部分继发性肾小球疾病 狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、血管炎和血管炎 相关性肾炎 间质性肾炎 药物导致的急性间质性肾炎 部分特发性间质性肾炎 肾移植排异反应 在常见肾脏疾病中的应用 一般建议在肾活检明确病理诊断的基础上结合 临床特点确定是否应用糖皮质激素 选择合适的剂量和使用方法 及时评估疗效，观察不良反应，调整治疗方案 微小病变肾病 糖皮质激素对微小病变性肾病治疗效果较好 随着患者年龄增加，糖皮质激素的疗效有下降 趋势 具体用法 起始剂量 每日泼尼松1mg/kg（ 16w61% Ponticelli， AJKD 1999 IgA肾病 原发性IgA肾病的临床和病理表现多样， 应根据肾脏病理和临床表现选择适当治 疗方法 强调激素联合其它药物（免疫及非免疫 药物）的综合治疗 单纯性镜下血尿 尿蛋白 1.0g /d 肾功能正常，可应用糖皮质激素 肾功能减退 肾活检病理为活动性的、增殖性病变 为主，可以考虑糖皮质激素治疗或联 合应用免疫抑制剂 若病理提示严重的肾小球硬化及间质纤维 化，则激素疗效常较差，如用药后尿蛋白无 明显减少，则根据病情及时减量并停药 起始剂量 泼尼松(龙) 0.5-1.0mg/kg/d或 甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d 减量 持续给药68周后逐渐减量 维持用量 每日或隔日510mg 总疗程 6个月或更长时间 尿蛋白3.5g/24h，临床为肾病综合征、 病理表现轻微者 治疗同MCD 临床表现为急进性肾炎，肾病理提示为 IgAN-新月体肾炎类型 治疗同急进性肾炎 甲泼尼龙冲击治疗。甲泼尼龙0.51g/d冲击 3天，根据病情可重复l2个疗程 然后予泼尼松（龙）0.6-1.0mg/kg或甲泼尼 龙0.5-0.8mg/kg口服治疗，疗程同上 重度肾功能减退、病理以慢性化病变为 主 激素治疗可能并无明显疗效，不主张应用 膜增生性肾小球肾炎 糖皮质激素和免疫抑制剂的疗效不肯定，目 前没有较为统一的治疗方案 糖皮质激素治疗可能对改善I型MPGN患者的 肾功能有效，尤其对儿童 新月体肾炎 必须根据肾活检分型和病因诊断治疗 I型：抗GBM型 足量激素泼尼松（龙）1mg/kg/d或甲泼尼龙 0.8mg/kg/d，或先给予甲泼尼龙1.0g/d(或 30mg/kg/d)3天，可根据病情重复冲击治疗 继之足量激素联合其它免疫抑制剂治疗 根据病情决定维持治疗时间 同时可进行血浆置换或免疫吸附治疗 II型：免疫复合物型 可见于原发性肾炎，如IgA肾病、链球菌感染 后肾炎等，或继发性性肾炎，如狼疮性肾炎、 过敏性紫癜性肾炎、冷球蛋白血症性肾炎等。 少部分原因不明，即特发性 建议糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，具体用 法参见I型新月体肾炎 III型 参照系统性血管炎 狼疮性肾炎 提倡个体化的治疗方案 以病理活检为治疗的主要依据 需要定期评价治疗效果，单一激素治疗可能效 果并不完全满意，必要时应冲击治疗或加用其 他免疫抑制剂 I型、II型 对于尿液检查正常或改变极轻微者，不需激素 治疗 对于II型有血尿和蛋白尿者，可给予小剂量激 素治疗。予泼尼松或甲泼尼龙每日10-15mg口 服，治疗以控制SLE的肾外症状为主 若有严重肾外症状可根据肾外症状程度决定激 素应用剂量及是否需联合应用其它免疫抑制剂 III型和IV型 糖皮质激素为基本治疗药物，可根据病情联合 使用其它免疫抑制剂 诱导治疗 主要处理狼疮活动引起的严重情况，应用较大 剂量的激素和免疫抑制剂 维持治疗 为一种长期治疗，主要是维持缓解、预防复 发、保护肾功能，单用小剂量糖皮质激素或加 用免疫抑制剂，需避免治疗的不良反应 诱导治疗-轻度III型 轻至中度的局灶节段性系膜增生，没有明显的 袢坏死、新月体形成等活动性病变 泼尼松或甲泼尼龙每日1mg/kg口服，共8周 如反应良好，可于6月内缓慢减量至5- 10mg/d维持 如对激素抵抗，可加用免疫抑制剂 诱导治疗-重度III型 有严重的节段性病变，有袢坏死及新月 体形成 治疗同IV型 IV型 泼尼松1mg/kg或甲泼尼龙每日0.8mg/kg，需要 联合使用免疫抑制剂 甲泼尼龙静脉冲击治疗指征 （a）表现为快速进展性肾炎综合征； （b）病理显示肾小球有大量细胞浸润及免疫 复合物沉积、伴细胞性新月体、袢坏死 （c）严重血细胞减少（系统性红斑狼疮所 致）、心肌炎、心包炎、狼疮性肺炎、肺 出血（需排除感染）、狼疮性脑病、狼疮 危象及严重皮损 维持治疗 诱导治疗获得完全缓解后，可转入维持治疗 完全缓解的标准为：尿红细胞和管型等阴性、 尿蛋白0.3g/d、血补体和抗ds-DNA抗体正常 、肾外表现很轻。如仅有少量蛋白尿或抗ds- DNA抗体轻度升高，而无其它狼疮活动的证据 ，也可认为病情已缓解 可单用泼尼松并逐渐减量至5-15mg隔日服用， 也可联合免疫抑制剂 维持治疗 如经6个月的治疗未获得完全缓解，则维持治 疗需联合应用免疫抑制剂 当根据临床表现难以判断病情控制情况时，可 考虑重复肾穿刺 病情缓解3年以上，可酌情停用激素和免疫抑 制剂 V型 泼尼松1mg/kg或甲泼尼龙每日0.8mg/kg，共8周 有反应者3-4月内缓慢减量至5-15mg隔日服用 疗效不佳时应加用其它免疫抑制剂 系统性血管炎 绝大多数成人寡免疫复合物性系统性小血管炎 与ANCA相关，累及肾脏，表现为III型即寡免 疫复合物的新月体肾炎 系统性血管炎 足量糖皮质激素（如泼尼松（龙）每日1mg/kg ，或甲泼尼龙每日0.8mg/kg）治疗4-8周后逐渐 减量 一般于6月后减量至每日或隔日泼尼松（龙）5- 15mg或甲泼尼龙4-12mg维持治疗 同时合用免疫抑制剂 总疗程一般不短于12个月，必要时可延长维持 治疗时间 系统性血管炎 对重症患者可给予甲泼尼龙冲击(500mg /d，连 续应用3-5天)治疗，并血浆置换或免疫吸附 肾小管-间质疾病 特发性急性间质性肾炎 药物所致急性小管间质肾炎 慢性间质性肾炎 特发性急性间质性肾炎 泼尼松(龙)1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d，2 -4周病情好转后逐渐减量和维持治疗 部分患者治疗4-6周可以停药 一些继发于系统疾病者需根据病情决定维持 治疗时间 如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫