2014风湿病年会张奉春干燥综合征课件

干燥综合征(Sjgrens Syndrome,SS) 的发展历史 北京协和医院 张奉春 2014年6月 追溯历史 年代研究者相关研究 1882Leber报道丝状角膜炎的病例，是对SS眼部表现的最初认识 1888Mikulicz对双侧泪腺、腮腺肿大的患者进行病理活检，发现其 内有大量的圆形细胞浸润 1933Henrik Sjgren提出SS的名称，即为干燥性角结膜炎、口干燥症和类 风湿关节炎的三联征 1953Morgan和 Castleman 由Mikulicz报道的腺体肿大和Sjgren报道的角膜炎有 共性，被认为是同一病程的不同表现，SS这一名称被 广泛采用 Dr. Henrik Sjogren（1899-1986） 追溯历史 年代研究者相关研究 1956Block等人将SS分为原发性干燥综合征（pSS）和继发性干燥综 合征（sSS）两种 1980Talal提出使用术语“自身免疫性外分泌腺疾病” 1994Skopouli和 Moutsopoulos 提出“自身免疫性上皮炎”的术语 1993张乃峥通过流行病学调查，提出pSS是一较常见的自身免疫 病，推翻了以往认为是少见病的见解 20世纪末期则提出了“干燥轮”临床表现的新概念。有关 pSS的基础与临床研究呈快递增加趋势。 Dr. Norman Talal 1934- 患病率的相关研究 不同人群pSS的患病率 研究者 研究时间 研究人群诊断标准结果 Stickland 1987 103名白种女性欧洲标准 pSS:2% 可疑pSS:12% Drosos198862名希腊疗养所居住者希腊标准 pSS:6% 可疑pSS:12% Jacobsson1989705名瑞典成年人哥本哈根标准 KCS:14.9% pSS:2.7% Zhang 1995 2166名中国成年人哥本哈根标准pSS:0.77% Bjerrum1997 504名丹麦成年人（30-60岁）原欧洲标准 KCS:8% pSS:0.6%-2.1% Dafni1997837名希腊农村妇女原欧洲标准 pSS:0.6% 可疑pSS:2.99% Thomas 1998 1000名英国成年人原欧洲标准pSS:3.3% Tomsic1999332名斯洛文尼亚成年人原欧洲标准pSS:0.6% Bowman2004864名白种人女性欧美共同标准pSS:0.1%-0.4% Alamanos 2006 422名希腊人欧美共同标准pSS:0.92% Kabasakal 2006 土耳其女性欧美共同标准pSS:1.56% KCS: 干燥性角膜结膜炎； pSS:原发性干燥综合征 张 乃 峥 1985年1993年 中 华医学会风湿学分会 第一二届 主任委员 病因和发病机制 pSS的病因主要有 1.pSS有较强的免疫遗传因素 2.病毒感染促发自身免疫发性 3.免疫异常，影响T、B细胞功能，并产生相对特 异性的自身抗体 免疫遗传因素 早期，人淋巴细胞抗原(HLA)研究发现血清HLA-B81和 HLA-DR32有关 后期，研究证实HLA-DR2和HLA-DR3的关联继发于HLA-DQ 等位基因的连锁不平衡3 通过遗传学等位基因标记研究发现大量HLA- DRB1/DQA1/DQB1单倍体的多态性，增加了pSS遗传背景的复杂 性，而这些基因多态性也因种族、临床表现以及自身抗体反 应不同而各异 1. Fye KH, Terasaki PI, Moutsopoulos H, et al. Association of Sjgrens syndrome with HLA-B8. Arthritis Rheum 1976,19 :883. 2. Chused TM, Kassan SS, Opelz G, et al. Sjgrens syndrome association with HLA- Dw3. N Engl J Med 1977,296 :895. 3. Arnett FC, Bias WB, Reveille JD. Genetic studies in Sjgrens syndrome and systemic lupus erythematosus. J Autoimmun 1989,2 :403. 免疫遗传因素 中国新发现的pSS易感基 因GTF2I，其 rs117026326(GTF2I)仍是汉族 人群pSS的最强相关位点4 美国发现pSS的关联基因 有HLA-6p21，IRF5-TAPO3， STAT4，IL12A，FAM167A- BLK,DDX6-CXCR5和TNIP1，同 时还有29个位点也提示有一定 的相关性 5 4. Li Y, Zhang K, Zhang F, et al. A genome-wide association study in Han Chinese identifies a susceptibility locus for primary Sjgrens syndrome at 7q11.23. Nat Genet. 2013 Nov;45(11):1361-5. 5. Cobb, B.L., Lessard, C.J., Harley J.B., et al. Genes and Sjogrens syndrome. Rheum. Dis. Clin. North Am.2008, 34, 847868 . 病毒感染因素 1986年美国首先在pSS病人唇腺上皮细胞中找到了EB病毒相关抗原6 中国则发现pSS患者唇腺和肾脏EB病毒早期抗原阳性，这说明EB病毒抗原 刺激机体的抗原提呈细胞和/或淋巴细胞导致的细胞免疫和体液免疫反应7 口腔疱疹病毒与pSS发病亦相关8 抗-胞衬蛋白抗体也是pSS中的一个重要抗体.-胞衬蛋白是构成上皮细胞 骨架的成分，能被细胞毒性淋巴细胞内颗粒中的酶类分解成单一的155kD片段， 可以通过内在的上皮细胞凋亡和细胞毒性淋巴细胞颗粒的释放诱导与pSS有关 的自身抗原产生9-11 6. Fox RI, Pearson G, Vaughan JH, et al. Detection of Epstain-Bcerr-virus associated and DNA in salivary gland biopsies from patients with Sjgrens syndrome. J Immunol 1986: 137:3.62. 7. 杨嘉林，张乃峥，曾毅等. EB病毒与干燥综合征的病因关系。中华医学杂志，1991,71 :131-135. 8. Scofield RH, Harley JB. Autoantigenicity of Ro/SSA antigen is related to a nucleocapsid protein of vesiclar stomatitis virus. Proc Natl Acad Sci USA,1991,88:3343-3347. 9. Haneji N, Nakamura T, Takio K, et al. Identification of alpha-fodrin as a candidate autoantigen in primary Sjgrens syndrome. Science 1997,274 :604. 10.Inoue H, Tsubota K, Ono M, et al . Possible involvement of EBV mediated alpha fodrin cleavage for organ-specific autoantigen in Sjgrens syndrome. J Immunol 2001, 166:5801. 11.Nagaraju K, Cox A, Casciola-Rosen L, et al . Novel fragments of the Sjgrens syndrome autoantigens alpha-fodrin and type 3 muscarinic acctylcholine receptor generated during cytotoxic lymphocyte granule-induced cell death. Arthritis Rheum 2001,44 :2376. 干燥综合征的抗体 抗SSA/Ro抗体 抗SSB/La抗体 抗毒蕈碱M3受体抗体 抗-胞衬蛋白抗体 SSA/Ro抗原-抗体的结合 年代研究者研究进展 1988Deutscher等人60 000 SSARo蛋白的DNA序列及其氨基酸多肽序列并体外重 组成功 1994Huang等证明抗SSA/Ro抗体对60 000 SSARo蛋白有20个阳性结合位点，人 工合成了不同阳性结合位点的寡肽(MAPs)，保留了抗原的活性。抗 MAPs的自身抗体是自然发生的自身免疫反应所产生的抗原始SSA/Ro 抗原自身抗体的一部分，而MAPs则是位于SSARo抗原原始构型表 面的表位，是SSARo抗原形态表位的一部分 1996Dorner等应用重组52 000 SSA蛋白检测不同免疫性疾病患者的血清发现：该 蛋白中央区153245氮基酸序列是其主要的免疫原性区，尤其197 245氮基酸序列是其抗体最常识别的区域 1997Scofidd等证明在60 000 SSARo蛋白一级结构远端的一些氨基酸片段虽然在 一级结构中并不相邻，序列也不相同，却被相同的抗体结合。 1998张奉春等证明MAPs保留了SSARo抗原的活性，可与抗SSARo抗体发生免疫 反应，且不同的病人血清中抗SSARo抗体与SSARo抗原发生免疫 反应的位点不同，这提示抗不同位点的抗体可能与临床不同损伤相 关 SSARo抗原-抗体致病机制的探讨 Scofield等用snRNP做人与小鼠的对照试验证明该自身免疫反应可 能是由与自身物质相似的外源性致病因子引发12 用不同表位60 000 SSA抗原免疫研究小鼠相应的自身抗体，均产 生了抗多个表位的抗体13 人们还发现60 000 SSA蛋白的某些表位与疱疹性口炎病毒的核端 粒蛋白有相同的序列14、15 snRNP具有B细胞与Th细胞的结构内决定簇，B细胞与Th细胞通过结 构内相互作用产生针对多个位点的多克隆抗体16 抗SSARo抗体与SSARo抗原结合后，可能通过干扰snRNA的转 录而使细胞停止于周期的 G0期或G1a期，导致细胞凋亡17 12. Scofield RH, Zhang FC, Harley JB, et al. Development of the anti-Ro autoantibody response in a patient with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum,1996,39:1664-1668. 13. Fatenejad S, Mamula MJ, Craft J. Role of intermolecular/intrastructural B and T cell determinants in the diversification of autoantibodies to ribonucleoprotein particles. Proc Natl Acad Sci USA,1993,90:12010-12014. 14. 徐东，刘莉，佟胜全等.不同表位60 000 SSA抗原免疫小鼠的反应.中华风湿病学杂志，2007,11(2) :70-73. 15. Scofield RH, Harley JB. Autoantigenicity of Ro/SSA antigen is related to a nucleocapsid protein of vesiclar stomatitis virus. Proc Natl Acad Sci USA,1991,88:3343-3347. 16. Simitsek PD, Campbell DG, Watts C, et al. Modulation of antigen processong by bound antibodies can boost or suppress class II major histocompatibility complex presentation of different T cell determinants. J Exp Med,1995,181:1957-1963. 17. Cai Y, Kitajima S, Hamasaki F, et al. Autoantibody reactive with the human general transcription factor TFIIF in sera from patients with autoimmune disorders. Clin Exp Immunol,1997,109:488-494. 在上个世纪八十年代初完成了对SSA/Ro、SSB/La抗原的提取及抗 体检测18-20 SS患者以抗52 000 SSA抗体为主，单独出现抗60 000 SSA抗体的 几率极小11 单独携带抗60 000 SSA抗体则以SLE为主21 不同病人具有抗不同表位的抗体，从而导致出现不同的临床症状22 抗SSA scFv噬菌体抗体库中存在抗SSA抗体，进行亲和力筛选， 得到了单克隆抗SSA scFv抗体23 噬菌体抗体库具有良好的多样性和良好的抗SSA/Ro特异性24 SSA抗原表位在唾液腺组织异位表达于上皮细胞的细胞膜，从而可 能打破免疫耐受，诱导机体产生致病性抗体25 抗60 000 SSA抗原第230-241表位（E230-241）抗体与SLE患者粒 细胞减少有关26 中国抗SSA/Ro抗SSB/Ro的研究 18. 董怡，陈培珍. 牛胸腺提取液中的SSA抗原及其临床应用. 中国免疫学杂志.1989.05 :282-284. 19. 吴东海, 董怡, 张乃峥等.抗SSA、抗SSB抗体的测定及其临床意义.中华医学杂志,1984,64 :194-196. 20. 唐福林，甘晓丹，董怡. SSB抗原的纯化及抗SSB抗体的测定.中华内科杂志，1993,2 :107-110. 21. 张奉春,刘莉,徐东. 抗60 00O SSA和52 000 SSA抗体与系统性红斑狼疮和干燥综合征相关性的研究. 中华医学杂志.2007,87(1) :7-10. 22. 李娅杰，刘莉，张奉春. SSA抗原及其不同阳性表位的临床意义. 中华内科杂志.2003,42(3) :165-168. 23. 周炜,张奉春,唐福林等. 抗SSA噬菌体抗体库的构建及鉴定. 中华风湿病学杂志.2003.7(7) :394-398. 24. 李娅杰,彭劲民,张奉春. 特异性抗SSA/Ro噬菌体抗体的制备及其基因序列分析. 中华医学杂志.2004.84(22) :1904-1908. 25. 李鸿斌,张奉春,张烜等. SSA表位在原发性干燥综合征患者唾液腺中的表达. 中华医学杂志. 2010, 90(17):1-5. 26. 帅宗文,张奉春. 60 000 SSA抗原第230241表位在系统性红斑狼疮中性粒细胞上的表达及意义. 中华风湿病学杂志. 2007, 11(10):587-591. 旧金山标准 哥本哈根标准 圣地亚