医学ppt课件糖尿病的胰岛素治疗

糖尿病的胰岛素治疗 浙江省医院内分泌科 高祖华 1 内 容 v中国糖尿病流行病学和治疗现状 v传统阶梯治疗模式的缺陷 vA1C尽早达标：重中之重 v如何使OAD控制不佳患者A1C尽快达标 2 内 容 v中国糖尿病流行病学和治疗现状 v胰岛素的发展史 v胰岛素分泌与血糖的关系 v人胰岛素制剂的不足 v人胰岛素的氨基酸位点 v胰岛素类似物 3 2500万年50 年 人类的进化，生活方式的改变 糖尿病已经成为重要的影响人类健康的问题 4 糖尿病已成为全球主要死亡因素之一 糖尿病成为传染病、心血管疾病、肿瘤和外伤后第五大致死因素 Roglic G et al. Diabetes Care 2005;28:21302135 糖尿病对全因致死因素 的贡献率 (%) 5 糖尿病死亡率逐年增加 Sobel BE, et al. Circ. 2003;107:636-642. (CDC, PMD). -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 糖尿病死亡率 癌症死亡率 全因死亡率 主要心血管疾病死亡率 年 自1979年年龄校正的死亡率改变(%) 6 中国糖尿病患病率再创新高 5次全国糖尿病患病率调查显示：中国糖尿病患病率呈显著增长趋势 调查年份 糖尿病发病率% *仅行空腹血糖筛查 Wenying Yang et al. N Engl J Med 2010: 362:1090-1101 中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌与代谢杂志. 2008; 24(2) 中国14省市糖尿病和代谢综合征得患病率调查 中华医学会糖尿病学分会网站 /page.jsp?id=15 7 Chan JCN, et al. Diabetes Care 2009;32:227-233. 患者比例% 3.6% 49.0% 64.4% 33.2% 19.2% 36.4% TG 40 mg/dL LDL-C 7.5% 亚洲糖尿病管理中国协作组在2001至2002年调查了中国华北、华南、华东、 华西和东北5大地区的49 家市级中心医院的2248例糖尿病患者 潘长玉等，中华内分泌代谢杂志2004;20:420-424 患者比例% HbA1c水平(根据APDPC治疗指南分层)9 全球糖尿病成本：主要来自并发症 经济成本和社会成本主要来 自糖尿病并发症 经济后果主要来自: 治疗成本 因残疾和过早死亡而引起的 生产力降低 2007年，全球用于治疗和预 防糖尿病的健康成本至少达 2320亿美元 无并发症 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 微血管 病变 大血管 病变 微血管和 大血管病变 1542 2665 3122 5403 欧洲2型糖尿病慢性并发症治疗费用 (CODE-2) （来自德国、比利时、法国、意大利、 挪威、西班牙、瑞典、英国的超过7000例2型糖尿病患者的数据） 3.5倍 Williams R, et al. Diabetologia 2002, 45:S13S17 Diabetes Atlas, 3rd edition, International Diabetes Federation, 2006 10 唐玲等。中国卫生经济 2003年第12期第22卷：21-23。 中国大城市2型糖尿病治疗的医疗成本巨大 2型糖尿病的年总成本（百万元/年） 调查2002年中国城市2型糖尿病及其并发症的经济负担 11 并发症带来沉重的经济负担 有并发症患者的直接医疗成本 无并发症患者的直接医疗成本 2.8倍 医疗成本占人年均收入的比例% 唐玲等 中国卫生经济 2003年第12期第22卷：21-23 调查2002年中国城市2型糖尿病及其并发症的经济负担 12 胰岛素的发展史 19201930194019501960 1970 198019902000 1923 动物胰岛素 1973 单组分胰岛素 1987 人胰岛素 1996 胰岛素类似物 1938 NPH insulin 1953 长效胰岛素 13 内 容 v中国糖尿病流行病学和治疗现状 v胰岛素的发展史 v胰岛素分泌与血糖的关系 v人胰岛素制剂的不足 v人胰岛素的氨基酸位点 v胰岛素类似物 14 胰岛素的结构 SSA链 B链 GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn 1510 15 21 PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyr Cys LeuVal Cys Gly Glu Arg Gly PhePheTyrThrProLysThr 15 1015 20 25 30 S S S S 15 胰岛素结构胰岛素结构 l l 胰岛素是由胰岛素是由5151个氨基酸组成的双链多肽激素个氨基酸组成的双链多肽激素 l l 分子量为分子量为57345734道尔顿道尔顿 l l A A链：链：2121氨基酸；氨基酸；B B链：链：3030氨基酸氨基酸 l l 酸性，等电点为酸性，等电点为5.35.3 l l 不同物种的胰岛素不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同氨基酸序列组成不同 16 胰岛素的生物合成 胰岛素 结构基因 mRNA前 胰岛素原 翻译 核糖体 胰岛素原 (86个氨基酸 ) 内质网 折叠 锌-胰岛素 原六聚体 锌-胰岛素六聚体 C肽(31个氨基酸) 酶 高尔基体 储存在同一个分泌颗粒中， 总储存量为300U 酶 17 胰岛素的分泌时相胰岛素的分泌时相 l l 第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相 l l 细胞接受葡萄糖刺激细胞接受葡萄糖刺激, , 在在0.5-1.00.5-1.0分钟的潜伏分钟的潜伏 期期 后后, ,出现快速分泌峰出现快速分泌峰, ,持持 续续5-105-10分钟后下降分钟后下降 l l 第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相 l l 快速分泌相后出现的缓快速分泌相后出现的缓 慢但持久的分泌峰慢但持久的分泌峰, ,位位 于刺激后于刺激后3030分钟左右分钟左右 时间 (分钟) 血浆胰岛素U/L 0 20 40 60 80 100 0306090 第一时相 第二时相 静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 18 胰岛素的代谢与分解胰岛素的代谢与分解 l l 结合结合 胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合， 这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长 l l 半衰期半衰期 4-54-5分钟分钟 l l 清除清除 主要在肝脏和肾脏清除主要在肝脏和肾脏清除 流经肝脏的胰岛素约流经肝脏的胰岛素约40%40%被提取并被代谢分解被提取并被代谢分解 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约 为为6:3:26:3:2 19 内 容 v胰岛素的发展史 v胰岛素分泌与血糖的关系 v人胰岛素制剂的不足 v人胰岛素的氨基酸位点 v胰岛素类似物 20 胰岛素分泌与血糖的关系 早餐午餐晚餐 30 20 10 0 789 10 11 12 123456789 a.m . p.m. 75 50 25 0 基础胰岛素 基础血糖 胰岛素 (U/mL) 血糖 (mg/dL) 时间 21 胰岛素分泌和代谢 基础分泌：24 单位/天 餐后分泌：2426 单位/天 低血糖时 (血糖30mg/dl ):停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半衰期:内源胰岛素5分钟, 静脉注射外源胰岛素20分钟 C肽 :5%在肝脏代谢; C肽半寿期:11.1 分钟; C肽外周血浓度是胰岛素的5倍 22 2型糖尿病早期基础及餐后血糖升高 Riddle. Diabetes Care. 1990;13:676-686. 血糖 (mg/dL) 200 100 0 1200 时间 18002400 2型糖尿病 正常人 0600 150 250 50 基础血糖水平升高餐后高血糖 23 4:00 25 50 75 16:0020:00 24:004:00 BreakfastLunchDinner Plasma Insulin U/ml) 基础餐前强化胰岛素给药吸收模式 8:00 12:008:00 Time 24 内 容 v胰岛素的发展史 v胰岛素分泌与血糖的关系 v人胰岛素制剂的不足 v人胰岛素的氨基酸位点 v胰岛素类似物 25 生理胰岛素模式: 基础胰岛素 餐时相关的胰岛素峰值 生理胰岛素作用模式 可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能 匹配 可溶人胰岛素 可以模拟基础和餐时胰岛素分泌但 这些加起来仍不能重新构建出生理的 胰岛素作用模式 双相人胰岛素 30R 中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是 存在变异性大，有峰值的缺点 NPH 生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂 26 人胰岛素制剂的不足 短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不 匹配500 400 300 0 100 200 血浆胰岛素浓度（pmol/L） 10234 时间（小时） 27 短效胰岛素的局限性 吸收缓慢 较长的作用时间 注射时间依从性差 餐后血糖控制不佳 增加低血糖的危险 28 中效人胰岛素的缺陷 v中效胰岛素 为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定 有峰值，易发生低血糖 29 NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定 葡萄糖输注率mg/(kg.min) 中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验 30 预混人胰岛素 v结合了短效和中效胰岛素的优点： 同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素 减少每天注射次数 对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了 一个方便的胰岛素注射途径 v也具备两者的缺点： 作用时间与进餐的配合 低血糖 31 临床面临的问题 v医生的顾虑： 疗效：餐后血糖不容易控制 方便性：剂量及注射时间不易掌握 安全性：低血糖 v患者的顾虑： 方便性：注射时间严格易遗漏 安全性：低血糖 疗效：餐后血糖控制不好 32 内 容 v胰岛素的发展史 v胰岛素分泌与血糖的关系 v人胰岛素制剂的不足 v人胰岛素的氨基酸位点 v胰岛素类似物 33 s 人胰岛素的氨基酸位点 A-chain B-chain A1 B1 A21 B30 Kaarsholm 5:1-8. ss s s s :自身分泌胰岛素的保留氨基酸 :受体结合位点氨基酸 34 我们需要什么样的胰岛素？ v快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌 v长时间起效，模拟基础胰岛素分泌 v双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分 泌 35 内 容 v胰岛素的发展史 v胰岛素分泌与血糖的关系 v人胰岛素制剂的不足 v人胰岛素的氨基酸位点 v胰岛素类似物 36 胰岛素及胰岛素类似物 动物胰岛素 抗原性下降 人胰岛素 药物动力学改善 人胰岛素类似物 （速效、长效、超长效） 抗原性强；药 物动力学特性 差等 甘精胰岛素，来得时 2000年全球上市 地特胰岛素 2004年上市 中性精蛋白胰岛素（ 1946年） 37 Pro Thr gly Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys Leu HisGlnAsnValPhe B1 A21 B28B30 A1 Asn Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Lie SerThr Cys Gln Glu Val Lie Cys Cys Cys Cys Thr Lys Pro-Asp 门冬胰岛素 38 速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密 单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离 氨基酸B28B29T50% 人胰岛岛素ProLys2 hour 门门冬胰岛岛素 AspLys1 hour 赖赖脯胰岛岛素 LysPro1 hour 120 29 129 20 39 Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954. 皮下组织皮下组织 峰时 = 40-50 min 峰时 = 80-120 min 常规人胰岛 素 门冬胰岛素 (诺和锐) 毛细血管膜 门冬胰岛素的解聚和吸收 40 Mudaliar SR et al. Diabetes Care 1999;22:1501-6 500 400 300 0 100 200 500 400 300 0 100 200 小时 小时 血浆胰岛素（pmol/L） 葡萄糖输注率（mg/min） 门冬胰岛素 人胰岛素 102341 0234 胰岛素类似物比人胰岛素更具优势-短效 门冬胰岛素(诺和锐)比人胰岛素达峰更早，峰值更高 41 速效部分回落更快 ，与中效部分叠加 少，低血糖发生率 更低 Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403 Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614 *p 150 mg/dl) Diabetes Care 30:24472452, 2007 59 甘精胰岛素平稳、持久发挥作用 前12个小时，甘精胰岛素、地特 胰岛素的葡萄糖输注率(GIR)相似 12-24小时，地特胰岛素的GIR降 低速率显著快于甘精胰岛素 (P0.001) Diabetes Care 30:24472452, 200