曾光流感与肺炎球菌疾病的免疫策略资料课件

流感与肺炎球菌疾病的流感与肺炎球菌疾病的 免疫策略免疫策略 曾曾光光 20152015年年7 7月月 内容提要 流感与肺炎球菌疾病 人口老龄化、慢性病上升的挑战 流感病毒与肺炎链球菌的合并感染 流感与肺炎链球菌疫苗的联合接种 流感与肺炎球菌疾病 流感：最活跃的传染病 流感病毒引起的急性呼吸道传染病 病原体：流感病毒 A、B、C 3个型别 流行病毒为A（H1N1）、A（H3N2） 和B型 传播途径 呼吸道飞沫近距离传播、接触病毒污染 的物体表面传播，也可能存在空气传播 2. Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-121 流感不是普通感冒，可造成严重后果1 流感后果更可怕 流感可造成大量发病、住院，甚至死亡！ 2004-2009 年我国年均流感相关呼吸系统疾 病、呼吸和循环系统疾病及全死因超额死亡率 分别达到5.0/10万、11.1/10万和13.8/10万 流感症状更严重 起病较急：流感一般表现为急性起病、发热 （可达39-40），伴全身症状，也可有呕 吐、腹泻等症状; 症状更重：轻症流感常与普通感冒表现相似 ，但其发热和全身症状更明显; 易出现并发症：重症病例可出现病毒性肺炎 等及肺外表现和多种并发症。 中国疾病预防控制中心，中国季节性流感疫苗应用技术指南（2014-2015） 流感对家庭和社会造成了沉重的经济负担 中国疾病预防控制中心，中国季节性流感疫苗应用技术指南（2014-2015） 直接医疗成本为1093412409元/人 患慢性基础疾病者的医疗成本（1507216654元/人） 无基础疾病者（76245997元/人） 直接医疗成本为3931元/人 收入重症监护室治疗患者的直接医疗成本（中位数8335元/人 ） 普通病房就诊病例（中位数3875元/人） 流感感染会增加抗生素滥用 抗 生 素 使 用 率 n=454 中国医院大多数流感患者均接受抗生素治疗 使用抗生素： 并不改善流感治疗效果 但却使治疗费用增加了1倍 曹彬, 等. 中华结核和呼吸杂志, 2008,31(7):483-489. 8 : 100 nm 肺炎链球菌：疾病负担最大的感染性疾病 肺炎球菌是一种革兰氏阳性有荚膜的 双球菌 肺炎球菌外面包裹着一层荚膜多糖， 荚膜多糖具有致病性 1 荚膜多糖决定肺炎球菌的血清，已有 90种血清型 1，7种主要血清型导 致80%以上侵袭性病例 2 荚膜多糖是抗原，针对荚膜多糖所产 生的抗体可对人体产生保护作用，疫 苗也以此为基础研制 1 1. CDC. Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. 10th ed.; 2007:257-270 2. Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-121 9 肺炎球菌疾病 鼻咽部定植鼻咽部定植 肺炎肺炎 鼻窦鼻窦炎炎 中耳炎中耳炎 菌血症菌血症 脑膜脑膜炎炎 骨髓骨髓炎炎 肺炎肺炎 肺炎球菌疾病：由肺炎球菌感染造成的一系列疾病的统称。在局部，可 引起非侵袭性疾病，如中耳炎、鼻窦炎、非菌血症性肺炎等；进入血流 ，可引起侵袭性疾病（IPD）：如脑膜炎、菌血症、菌血症性肺炎等 IPD=侵袭性肺炎球菌疾病 2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Active Bacterial Core Surveillance Report, Emerging Infections Program Network, Streptococcus pneumoniae, 2012. /abcs/reports- findings/survreports/spneu12.pdf. Accessed June 11, 2014. 3. European Centre for Disease Control and Prevention (ECDC). Surveillance of invasive bacterial diseases in Europe, 2011. Stockholm: ECDC; 2013. ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/invasive-bacterial-diseases-surveillance-2011.pdf. Accessed June 11, 2014. 8. Chiang CS et al. Vaccine. 2014;32:33453349 不同年龄龄和地区IPD发发病率 年龄组龄组 (年) 病例数/10万人 欧洲, 2011 台湾, 2012 美国, 2012 儿童和老年人是肺炎球菌的主要易感人群 . . 中国肺炎链球菌疾病负担的评估 一项综述显示:1 u2000-2004年香港医院管理局,65岁成人IPD发病率为:7.7/100,000 u国立台湾大学医院住院病例数据,IPD发病率: 2000-2005年 62/100,000 2006-2008年 38/100,000 u1995-2001年香港肺炎球菌性菌血症病死率为27.3%，65岁成人为 50.6%2 1. 1. I.F.N. Hung et al. / International Journal of Infectious Diseases 17 (2013) e364e373 肺炎球菌耐药严重已成为全球性难题 耐 药 率 中国 Kim S H, Song J H, Chung D R, et al. Changing trends in antimicrobial resistance and serotypes of Streptococcus pneumoniae isolates in Asian countries: an Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens (ANSORP) studyJ. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2012, 56(3): 1418-1426. 韩国发现“超级耐药肺炎球菌” 2011-2012年就诊的510患者中，发现5例超级耐药肺炎 球菌感染 平均71.8岁，为养老院或疗养医院患者，患有中风等疾病 对四环素等6中常用抗生素完全耐药，对万古霉素等两种 药只微弱敏感 韩国中央日报，2014年7月10日 人口老龄化、慢性病上升的挑战 我国面临人口老龄化的严峻挑战 中国人口与发展研究中心 劳动人口比例 老年人口比例 中国老年人口疾病负担增长迅速 疾病就诊经济负担的增长速度明显大于老年人口的增长速度 年均增长 4.4% 年均增长 14.9% 年均增长 19.1% 钱军程, 等. 中国卫生政策研究. 2012;5(2):12-16. 16 中国城市居民主要死因 中国心血管病报告编写组. 中国心血管病报告2013 概要. 中国循环杂志. 2014;29(7):487-491. 我国慢性疾病患病率 1. Zhong N, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007, 176: 753-760. 2. 中国心血管病报告编写组. 中国心血管病报告2013 概要. 中国循环杂志. 2014;29(7):487-491. 3. 中国心血管病报告编写组. 中国心血管病报告2012 概要. 中国循环杂志. 2013;28(6):408-412. 约2.7亿 450万 心血管病约2.9亿 18 流感/肺炎球菌感染会恶化病人的病情 1. Papadopoulos NG, et al. Thorax, 1998;53(11):913-4. 2. Message SD , et al. Eur Respir J, 2001;18(6):1013-25. 3. Naghavi M, et al. Circulation 2000;102(25):3039-45. 4. 沙庆焰. 中国误诊学杂志. 2009;10月 9(30):7451-2. 5. Butler SO, et al. Pharmacotherapy, 2005;25(7):963-76. 6. Aymard M. Rev Pract, 1994;44(20): 2771-9. 流感/肺炎球菌感染 呼吸道 局部炎症1,2 支气管 过度敏感1 哮喘恶化1 发热、脱水 炎症 血粘度/凝固 心率过快 血管斑块破裂 心血管疾病 发作风险增加3 全身性反应2： 慢性肾功能不全的 急剧加重4 代谢异常5 血糖过高3,5 糖尿病 症状恶化6 心血管疾病3： 老年人及慢病患者感染流感/肺炎球菌疾病 死亡风险成倍升高 * * 流感住院患者死亡风险增加的倍数1 （与无潜在疾病者比较） *与10-19岁人群比较 1.Campbell A, et al. CMAJ 2010. 182(4): 349-355. 2.Feikin DR, et al. Am J Public Health 2000; 90:223-229. * * 侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)住院患者死亡风险增加的倍数2 （与无潜在疾病者比较） *与17岁人群比较 老年人流感和肺炎住院率高 香港流感和肺炎超额住院率为 0-14岁： 70.4/10万 15-39岁：2.9/10万 40-64岁：6.8/10万 65-74岁老年人：58.7/10万 75岁：176.3/10万 流感病毒与肺炎链球菌的合并感染 合并感染：流感大流行的幕后杀手 Klugman KP. et al., Emerg Infect Dis 2009;15(2):346-347 流感相关肺炎死亡高峰：10天 肺炎链球菌性肺炎死亡高峰：10天 0 10 30 20 40 50 60 1-56-1011-1516-2021 流感相关性肺炎死亡, 1918 肺炎链球菌性肺炎死亡, 1920s-1930s 从发病到死亡的时间 (天） 死亡比例 (%） 肺炎链球菌性肺炎与流感大流行时患者因流感相关 肺炎的死亡曲线和高峰时间惊人相似 1918年流感相关性肺炎与1920-1930年未经治疗的肺炎链球菌性肺炎 从发病到死亡的时间比较 甲流合并细菌感染死亡病例的“主要元凶” 肺炎链球菌 CDC. MMWR. 2009;58(38):1071-1074. 2009.5.1-8.20期间77例美国甲型H1N1死亡病例的肺组织活检 22例(29%) 合并细菌感染 肺炎链球菌（肺炎链球菌（1010例，例，45%45%） 化脓性链球菌（6例） 金黄色葡萄球菌（7例） 草绿色链球菌（2例） 流感嗜血杆菌（1例） 合并细菌感染病例中： Grabowska et al. Occurrence of invasive pneumococcal disease and number of excess cases due to influenza.BMC Infect Dis, 2006,6:58 400 300 200 100 0 实验室确诊的流感病例数 IPD 病例数 瑞典的IPD 和流感监控数据 （1994-2004） 80 60 40 20 10 0 （年）94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 每年因流感增加肺炎球菌疾病610%， 平均每个流感季节因流感使肺炎球菌性疾病增加达1220% 流感导致肺炎球菌感染风险升高 Peltola VT, et al. Pediatr Infect Dis J. 2004; 23: S87-S97. 100 80 60 40 20 0 生存率（%） 012345678910 病原第2次攻击(感染)后天数 流感 肺炎链球菌 先流感病毒感染后肺炎链球菌感染 先使小鼠受非致死剂量流感病毒感染 ，7天后再使其受非致死剂量肺炎链球 菌感染，结果其生存率急剧降低。 基础研究：流感继发肺炎球菌感染使生存率骤降 流感继发肺炎球菌肺炎小鼠模型 流感与肺炎球菌相互感染加重病情恶化 无流感感染 肺炎球菌侵入时机（流感感染后天数） 肺炎球菌侵入量 红色区域： 侵袭 橙色区域： 最终清除 粉色区域： 即刻清除 侵袭 最终清除 即刻清除 Shrestha S, et al. J R Soc Interface. 2013 Jul 3;10(86):20130233. 流感-肺炎球菌感染互动模型：有/无近期流感感染时，机体对肺炎球菌侵入的免疫应答情况 近期无流感感染时，机体在肺炎球菌侵入量足够大时才导致严重后果 ；而在流感感染后4-6天机体对肺炎球菌易感性大大增加 近期流感感染 流感后抗病毒治疗对继发性肺炎球菌感染预防有局限性 Shrestha S, et al. J R Soc Interface. 2013 Jul 3;10(86):20130233. 流感感染4天后抗病毒治疗流感感染2天后抗病毒治疗 肺炎球菌侵入时机（流感感染后天数）肺炎球菌侵入时机（流感感染后天数） 肺炎球菌侵入量 肺炎球菌侵入量 肺炎球菌侵入量 流感-肺炎球菌感染互动模型 流感感染5天后肺炎球菌侵入 抗病毒治疗时机（流感感染后天数） 红色区域： 侵袭 橙色区域： 最终清除 粉色区域： 即刻清除 流感病毒与其他病原体共感染的机制研究 研究者：王北难课题组 研究目的：宿主感染流感后 ，继发肺炎球菌感染的分子 机制。 研究发现：甲流病毒感染后 ，转化因子（TGF-）被 活化，进一步激活了家族蛋 白Smad的信号传导通路，从 而上调了细胞粘附分子-整合 素和纤连蛋白-的表达，大大 增加了细菌病的感染机会。 Ning Li, et al. PANS. 2015;112(1) 甲流病毒 流感病毒感染后，宿主更容易感染其它病原体 Ning Li, et al. PANS. 2015;112(1) 甲流病毒 激活Smad信号传导通路 基因表达上调 (5和Fn) 整合素和纤连蛋 白增多，细菌性 病原体粘附增加 激活 TNG- 活化的TNG- 整合素 纤连蛋 白 细菌性病原体 TNG- Smad信号传导通路 整合素、纤连蛋白表达 增加 细胞表现对细菌病原体 粘附力增加 激活 激活 流感与肺炎链球菌疫苗的联合接种 接种疫苗显著减少流感和肺炎球菌感染 流感减少48%（n=330） IPD减少65%-84%（n=2,837） 流感疫苗肺炎球菌疫苗 研究人群 50-64岁有潜在疾病者：慢性 肺病（包含哮喘）、心血管疾病、慢性 代谢性疾病（包含糖尿病）、肾功能障 碍、血红蛋白病、及免疫抑制（包含因 药物或HIV引起的免疫抑制）1 研究人群 5岁有潜在疾病者：糖尿 病、冠心病、充血性心衰、慢性肺病 及脾切除2 1. Herrera GA, et al. Vaccine 2007; 25: 154160 . 2. Butler JC, et al JAMA. 1993 Oct 20;270(15):1826-1831. 同时接种肺炎球菌疫苗和流感疫苗 安全可靠且无相互干扰 可以同时接种 在不同的部位 同时接种很安全 不会增加不良反应 不引起免疫学干扰 不会降低两种疫苗各自的抗体应答 ACIP. MMWR Recomm Rep. 1997;46(RR-8):1-31. 肺炎球菌疫苗 流 感 疫 苗 联合接种显著降低老年人流感/肺炎 住院率和死亡率 Christenson B, et al. Eur Respir J. 2004;23(3):363-368. 瑞典1998-2000前瞻性队列研究，65岁(n=258,754) P0.01 P0.001 P0.001 联合接种显著降低老年人多种疾病住院风险 Chang YC, et al. J Infect. 2012 Sep;65(3):231-8. 台湾2008年回顾性队列研究，75岁，N=43,399 p 0.01 p 0.001 住院相对风险降低 p 0.05 p 0.01 联合接种减少老年人及慢病患者住院费用 台湾2008年回顾性队列研究，75岁（N=43,399） Chang YC, et al. J Infect. 2012 Sep;65(3):231-8. 住院费用降低比例 p 0.01 p 0.01 p 0.001 p 0.001 联合接种显著减少老年慢病患者重症监护率 冠心病监护 (CCU)% 接种情况 未接种 PPV+TIV 仅PPV 仅TIV 接种后时间（天） 特护病房监护(ICU)% 接种后时间（天） 接种情况 未接种 PPV+TIV 仅PPV 仅TIV Hung IF, et al. Clin Infect Dis. 2010 Nov 1;51(9):1007-16. PPV23+TIV组与其它各组间差异显著P0.001 香港2007-08年前瞻性队列研究，65岁并患有 1项以下慢性疾病：哮喘、慢性阻塞性肺病、冠心 病、高血压、糖尿病、卒中、慢性肾病、慢性肝病、恶性肿瘤。n=36,636，随访45,834人年 PPV23+TIV组与其它各组间差异显著P0.001 联合接种显著降低老年慢病患者住院率 Hung IF, et al. Clin Infect Dis. 2010 Nov 1;51(9):1007-16. 急性心梗住院率% 接种后时间（天） 心衰住院率% 接种后时间（天） 缺血性卒中住院率% 接种后时间（天） 香港2007-08年前瞻性队列研究，65岁并患有 1项以下慢性疾病：哮喘、慢性阻塞性肺病、冠心 病、高血压、糖尿病、卒中、慢性肾病、慢性肝病、恶性肿瘤。n=36,636，随访45,834人年 接种情况 未接种 PPV+TIV 仅PPV 仅TIV 肺炎住院率% 接种后时间（天） 联合接种有效延长老年慢病患者生存期 Hung IF, et al. Clin Infect Dis. 2010 Nov 1;51(9):1007-16. 累积生存率% 接种情况 未接种 PPV+TIV 仅PPV 仅TIV 接种后时间（天） 香港2007-08年前瞻性队列研究，65岁并患有 1项以下慢性疾病：哮喘、慢性阻塞性肺病、冠心 病、高血压、糖尿病、卒中、慢性肾病、慢性肝病、恶性肿瘤。n=36,636，随访45,834人年 PPV23+TIV组与其它各组间差异显著P0.001 Weaver M, et al. Arch Intern Med. 2001;161(1):111-20. 成本效益比(美元/质量调整生命年*) *质量调整生命年：将不同生活质量的生存年数换算成相当于完全健康的生存年数 联合接种流感疫苗和PPV23成本效益更佳 65岁老年人联合接种肺炎球菌和流感疫苗的药物经济学研究（n=1,083） 预防流感或流感相关严重结果的 最有效方法是接种疫苗1 1. WHO流感（季节性）实况报道 第211号 2014年3月 2. WHO 关于流感疫苗的立场文件（2012.11） 20122012 老年人(65 岁) 流感死亡危险性最高，老年人是接种流感 疫苗的传统重点。虽然越来越多的证据表明老年人接种疫 苗后的有效性比年轻人低，但是用流感疫苗接种来保护老 年人仍是当前最有效最有效的公共卫生措施。2 特异性慢性疾病患者是严重流感的高危人群，需要成为流 感疫苗接种的目标人群。2 接种疫苗是预防肺炎球菌疾病的有效方法 20122012 WHO对多价肺炎球菌多糖疫苗推荐人群为2岁以上的肺炎球菌性疾病高危 人群，包括： 65岁以上健康老年人，尤其是在公共机构中生活的老年人 慢性呼吸系统疾病、糖尿病、肾病综合征和某种免疫功能缺陷的患者， 尤其是功能性或解剖学上无脾者 “由于肺炎球菌疾病在儿童和成人中的高负担， WHO优先考虑在发达和发展中国家进行肺炎球菌疾病的预防” WHO Position Paper on 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine. Wkly Epidemiol Rec 2008;83(Oct 7):373-84. /wer/2008/wer8342.pdf 1. WHO. 23价肺炎球菌多糖疫苗 WHO立场文件. Weekly Epidemiological Record. No.14, 2012, pp. 129-144. 2. WHO. 流感疫苗立场文件（2012.11）. Weekly Epidemiological Record. No.47, 2012, 87, pp. 461-476. 3. CDC; ACIP. MMWR Morb Mortal Wkly Rep