运动神经元病研究进展课件

钟士江60578683Z 运动神经元病研究进展 Motor Neuron Disease 武警后勤学院附属医院神经内科 钟士江 钟士江60578683Z 是一组病因未明的选择性侵犯 运动神经元病(MND) 脊髓前角细胞 脑干后组运动神经元 皮质锥体细胞 SCV: NCV-正常,波幅正常 。 运动诱发电位有助于确定上运动神经元损害。 钟士江60578683Z ALS诊断确定性临床表现 确诊(definite) 延髓&2个脊髓部位(颈胸腰骶), 或3个脊髓部位上下运动 神经元体征 拟诊(probable) 2个或更多部位上下运动神经元体征, 部位可不同, 但某些 上运动神经元体征必须在下运动神经元缺损的上部 可能(possible) 仅1个部位上&下运动神经元体征, 或在2个或更多部位仅 有上运动神经元体征, 或下运动神经元体征在上运动神经 元体征的上部 疑诊(suspected) 至少2个部位下运动神经元体征 世界神经病学联盟ALS临床诊断(E1 Escorial, 1994)标准 1. 诊断 六、诊断&鉴别诊断 钟士江60578683Z 六、诊断&鉴别诊断 延髓、胸髓、颈髓、腰骶髓4个部位中3个部位同 时出现上下运动神经元受累为确诊。 2个部位为拟诊。 仅1个部位为可能。 至少2个部位下运动神经元体征为疑诊。 中华医学会神经科分会诊断标准 钟士江60578683Z 2. 鉴别诊断 （1）平山病（Hirayama disease）,由日本学者 平山惠造于1956年报道。临床少见，好发青年 男性，慢性起病，单侧或双侧上肢远端肌无力 和肌萎缩，多有冷麻痹,暴露在寒冷环境，无力 明显加重。颈髓MRI有特征表现。 六、诊断&鉴别诊断 钟士江60578683Z 肌萎缩多以手掌鱼际肌及骨间 肌为主，部分伴有前臂尺侧肌 群萎缩，肱桡肌相对轻，呈“斜 坡状”。 钟士江60578683Z 屈颈时硬脊膜向前移位压迫脊髓，颈髓前移、变平、硬脊膜外 腔增宽且可见的异常流空信号，增强扫描硬膜外异常信号为强 化的静脉丛. 钟士江60578683Z T2 T2 T1 T1+C 钟士江60578683Z 肌萎缩局限于上肢，常伴感觉减退。 可有括约肌功能障碍。 肌束震颤少见。 无球麻痹，胸锁乳突肌EMG无异常。 (2) 脊髓型颈椎病 2. 鉴别诊断 六、诊断&鉴别诊断 钟士江60578683Z (3) 多灶性运动神经病(MMN) 慢性进展的局限性下运动神经元损害，肌无力分 布不对称, 上肢为主，不伴有锥体束征，无感觉 障碍。 EMG示多灶性运动传导阻滞和纤颤波。 血清神经节苷酯GM1-Ab滴度 IVIg治疗可有戏剧性疗效。 2. 鉴别诊断 六、诊断&鉴别诊断 钟士江60578683Z Kennedy于1968年首先报道,属雄激素受体基因表达 异常X-连锁的隐性遗传病, 下运动神经元病，见于男性，中年起病。 进行性肢体近端型和延髓肌无力和肌萎缩。 锥体束常不受累。 可伴男子女性型乳房和生育力下降。 (4) 脊髓延髓肌肉萎缩(Kennedy disease) 2. 鉴别诊断 六、诊断&鉴别诊断 钟士江60578683Z 双手小肌肉萎缩，束颤，锥体束征和延髓 麻痹，进展缓慢。 常见节段性分离性痛温觉缺失。 多合并Arnold-Chiari畸形。 MRI显示空洞。 (5) 脊髓空洞症(syringomyelia) 2. 鉴别诊断 六、诊断&鉴别诊断 钟士江60578683Z 1. 力鲁唑(riluzole) 通过减少CNS内谷氨酸释放, 减低兴奋毒性作用 ，延缓ALS患者发生呼吸功能障碍，延长存活期，适 用于轻度患者。 七、治疗 2. 免疫抑制剂 3. 对症治疗 4. 支持治疗 钟士江60578683Z 神经营养因子缺乏 免疫因素 病毒感染 遗传因素 中毒因素 病因病理特点 运动神经元选择丢失 大脑皮质运动神经元 脑干运动神经核 脊髓前角运动神经元 减少 治疗探索 理论基础 钟士江60578683Z 基于上述理论，补充外源性神经营养因子 和干细胞移植治疗MND成为当前研究热点 神经生长因子（NGF）作 为神经营养因子，可促 进NSC存活和增殖，抑制 细胞凋亡，营养神经元 ，保护和修复受损神经 效应. 神经干细胞（NSC）具有 自我更新和多分化潜能特 性. NSC可分化为神经元 、星形胶质细胞和少突胶 质细胞，是细胞替代治疗 策略的基础. 治疗探索 钟士江60578683Z 由于血脑屏障（BBB）存在，外周给 药如口服、肌注或静注时仅有部分脂溶 性或分子量小于600Da的药物可以扩散透 过BBB，而NGF为一分子量高达130kDa的 蛋白质，显然经外周给药时是很难透过 BBB到达中枢神经系统，这可能是在临床 上使用NGF治疗MND失败的重要原因. 治疗探索 钟士江60578683Z 根据鼻腔的生理结构，经鼻给药途径 可有效避开血脑屏障，经嗅球、嗅黏膜 吸收后可延细胞外间隙逆向运输进入中 枢神经系统，再通过组织间隙在脑内和 脊髓扩散，以使药物有效进入中枢神经 系统,修复脑组织损伤区. 治疗探索 钟士江60578683Z 图3 嗅细胞是全身唯一暴露于外界的双极神经元，嗅细胞轴突组成神经束后穿过颅骨的筛 孔，与嗅球内神经元树突构成突触。 图4 大分子蛋白从嗅黏膜转运到CNS存在细胞内和细胞外通路。WGA-HRP通过细胞胞饮 的形式转运蛋白质。HRP通过细胞外通路转运蛋白质到脑脊液和CNS。NGF的摄入主要是 通过细胞外通路。 治疗探索 钟士江60578683Z 综上所述，神经营养因子缺乏是MND的发 病机制，进行性运动神经元减少是MND的病理 基础，经鼻给药是大分子药物进入中枢神经系 统的有效途径，因此我们设想：经鼻给予NGF ，提高脑和脊髓损伤区神经营养因子水平；移 植外源性NSC，增加脑和脊髓损伤区NSC的绝对 数量，通过高水平神经营养因子对内外源性 NSC的增殖和分化的促进作用,达到治疗MND之 目的。 治疗探索 钟士江60578683Z 125I-NGF不同给予方法后在CNS各区域的定性分布 图1a,1bIN组。 图1a：125I-NGF广泛均匀分布于嗅球、尾/豆状核、额叶皮质、下 丘脑、中脑、桥脑、延髓、小脑和脑室系统，红色至灰色表示放射辐射梯度从高到 低（下同）；图1b：鼠脑正中偏左2mm矢状切面，厚2mm。 1a 1b 治疗探索 钟士江60578683Z 图2a,2b为静脉组。图4a：各个脑区的放射性自显图像不能清 楚显示；图4b：鼠脑正中偏左2mm矢状切面，厚2mm。 2b 2a 治疗探索 钟士江60578683Z 图12a-c，假针刺IN组：trkA阳性染色. 12a.嗅球；12b.海马；12c.皮质 图13a-c，IN组：trkA阳性染色. 13a.嗅球；13b.海马；13c.皮质 钟士江60578683Z 给予NGF最佳剂量，25